Problém rozacey. Terapia rozacey spočíva v: A. opatreniach na elimináciu provokačných faktorov; B. systémovej terapii; C. lokálnej

Transcription

1 Problém rozacey MUDr. P. Kozub, PhD., primár Dermatovenerologického oddelenia FNsP Nové Zámky, vo svojich prednáškach predstavil ivermektín 10 mg/g krém (Soolantra), ktorý je novinkou na našom trhu v liečbe papulopustulóznej rozacey. Ako uviedol v úvode prvej prednášky, minulý rok sa uskutočnila kampaň Červená červenej, ktorá viac spropagovala rozaceu. Zúčastnilo sa jej viacero známych osobností. V ďalšej časti svojej prednášky sa MUDr. Kozub venoval etiopatogenéze rozacey. Ako uviedol, rozacea je chronické zápalové kožné ochorenie, ktoré sa vyskytuje najčastejšie okolo 40. až 50. roku života. Prejavuje sa zvýšenou cievnou reaktivitou (aktívna vazodilatácia, prítomnosť teleangiektázií), degeneratívnymi zmenami spojivových zložiek kože (UV žiarenie) a určitá účasť sa pripisuje aj roztočovi Demodex folliculorum. Pri rozacei podobne ako pri atopickej dermatitíde je porušená epidermálna bariéra. Transepidermálne straty vody sú aj pri tomto ochorení zvýšené, to znamená, že je prítomné skutočné poškodenie kože. Dôkazom toho je skutočnosť, že nie každý krém je pacientom s rozaceou znášaný. V podstate aj externá určené na bežné použitie, napríklad emolienciá, pacienti s rozaceou netolerujú. Z hľadiska klinického obrazu je rozacea lokalizovaná centrofaciálne (nad konvexitami tváre). Rozoznávajú sa štyri klinické typy: 1. erytemoangiektatický; 2. papulopustulózny; 3. phymatózny - glandulárny - hypertrofický; 4. okulárny (zápal spojiviek, iridocyklitída, ulcerujúca keratitída). Okulárny typ (opthalmorosacea) sa veľmi ťažko diagnostikuje, hlavne ak nie sú súčasne prítomné kožné zmeny. Prejavuje sa fotofóbiou, svrbením, pálením, štípaním a pocitom cudzieho telesa v oku. Niekedy môže diagnóze napomôcť erytém, ktorý sa vyskytuje okolo viečok, prípadne drobné teleangiektázie. Najhoršie je, keď opthalmorosacea predchádza kožnej forme rozacey. Diagnostika je veľmi náročná, pretože tieto symptómy navádzajú skôr na systémové ochorenie ako na rozaceu. Dva najrozšírenejšie subtypy rozacey sú teleangiektatická forma (rosacea erythematosa) a papulopustulózna forma (rosacea papulopustulosa). Pacientov s rôznymi formami rozacey je v ambulanciách dermatovenerológov veľmi veľa. Okrem klasických spúšťacích faktorov (slnko, UV žiarenie, alkohol, horúce a pikantné jedlá, námaha, stres) môže byť príčinou zhoršenia rozacey aj pôsobenie silného studeného vetra. Terapia rozacey spočíva v: A. opatreniach na elimináciu provokačných faktorov; B. systémovej terapii; C. lokálnej

2 2 najrozšírenejšie subtypy rozacey Rosacea erythematosa Rosacea papulopustulosa terapii. Opatrenia na elimináciu provokačných faktorov rozacey zahŕňajú vyhýbanie sa teplu, vazodilatačne pôsobiacim látkam, emocionálnemu stresu a karcinoid syndrómu. Systémová terapia rozacey zahŕňa tetracyklín (doxycyklín) v dávke mg/deň počas 3 až 6 mesiacov, makrolidy (azitromycín), metronidazol, betablokátory (erytém) a izotretinoín v dávke 0,3 mg/ kg. Doxycyklín vo vyšších dávkach (00 mg a viac) má antimikrobiálne účinky a v nižších dávkach (menej ako 100 mg, najlepšie 50 mg a menej) protizápalové účinky. Vo svete existuje aj doxycyklín so silou 40 mg (Oracea). Metronidazol nie je vo svete veľmi využívaný. Je využívaný u nás pri závažnejších prípadoch rozacey. Skôr sa využíva kombinácia doxycyklínu s metronidazolom pri rosaceiformnej dermatitíde. Systémové betablokátory sa v liečbe rozacey využívajú málokedy. Isotretinoín je u nás pomerne často využívaný v liečbe tohto ochorenia. Bolo dokázané, že najúčinnejšia dávka je 0,3 mg/ kg/deň, aj keď údaje sa pohybujú od 0,5 mg/kg/deň do 1 mg/kg/deň. Dokonca existujú údaje, že postačujú aj nízke dávky (napr. 10 mg/deň). Lokálna terapia rozacey zahŕňa: * topický metronidazol (Rozex 0,75 % krém); * lokálne antibiotiká; * kyselinu azelaovú (Finacea 15 % gél); * brimonidín; * ivermektín. Kyselina azelaová existuje vo forme 15 % gélu (Finacea), ktorý je indikovaný na liečbu rozacey a vo forme 20 % krému (Skinoren), ktorý je indikovaný na liečbu akné. Pacienti užívajúci kyselinu azelaovú vo forme 15 % gélu sa často sťažujú na to, že ich vysúša a irituje. Na kontrolu prichádzajú po 6 až 8 týždňoch často s tým, že liečbu kyselinou azelaovou vo forme 15 % gélu vysadili a ďalej užívajú iba topický metronidazol. Brimonidín gél 3 mg/g (Mirvaso) je k dispozícii od roku Pôsobí symptomaticky na hladkú svalovinu ciev. Sťahuje cievy, čím spôsobuje vyblednutie kože, ktoré nastáva v priebehu 30 minút až hodiny a pretrváva 6 až 12 hodín. Nepôsobí na teleangiektázie. Odporúča titráciu dávky samotným pacientom počas 2 dní pracovného pokoja. Od roku 2015 je k dispozícii ivermektín. Účasť na patogenéze rozacey má aj Demodex folliculorum. Je to roztoč, ktorý sa nachádza v malých vlasových folikuloch. V dospelom štádiu sa živí kožnými bunkami. Má dĺžku 0,3 až 0,4 mm, 8 nôh a pohybuje sa rýchlosťou 8-16 mm/hodinu (najmä v noci). Je preukázané, že v koži pacientov s rozaceou je vysoká hustota roztočov Demodex. Roztoče rodu Demodex sa vyskytujú v koži u 100 % dospelej populácie. Hustota roztočov rodu Demodex u pacientov s rozaceou je približne 6-krát vyššia. Predpokladá sa, že roztoče Demodex alebo pridružené Gram-negatívne baktérie (Bacillus oleronius), ktoré sa nachádzajú v roztočoch a uvoľnia sa po ich smrti, spúšťajú zápalovú alebo špecifickú imunitnú odpoveď u pacientov s rozaceou cestou toll-like receptorov 2 (TLR-2) a zvyšujú množstvo kalikreínu, ktorý je dôležitý v patogenéze tohto ochorenia. Aký je ideálny liek na rozaceu? V celonárodnom prieskume B. E. Elewskiho a spol., publikovanom v roku 2009 v časopise Journal of Drugs in Dermatology, medzi pacientmi, ktorí sa aktuálne liečia, až 46 % užívateľov priznalo, že zmenili lieky z dôvodu nedostatočného zlepšenia. Ideálna liečba rozacey má rýchlu a zlepšujúcu sa účinnosť a dobrý bezpečnostný profil s minimom nežiaducich účinkov. Ivermektín je polosyntetický makrocyklický laktón. Je produktom Streptomyces ivermitilis. Viac ako 20 rokov je používaný u zvierat a následne u ľudí ako antiparazitikum so širokým spektrom účinku, vysokou účinnosťou a širokým profilom bezpečnosti. Má rozsiahle použitie proti infekciám spôsobeným červami (nematódami) ako primárna liečba alebo profylaxia onchocerkózy (riečna slepota), masová liečba infekcií vyvolaných filáriami a liečba strongyloidózy. Používa sa aj proti článkonožcom, ako sú svrab a vši. Off-label používanie zahŕňa liečbu infekcií, ako sú blefaritídy spôsobené roztočom Demodex folliculorum. PREČO IVERMEKTÍN? antiparazitický pokles denzity demodexa Možný duálny mechanizmus účinku + protizápalový redukcia zápalu Prečo ivermektín? Jeho výhodou je možný duálny mechanizmus účinku: antiparazitický a protizápalový. Antiparazitický účinok ivermektínu spočíva v poklese denzity Demodexa. Ivermektín sa selektívne naviaže na receptory kanálov, ktoré sú prítomné v nervových a svalových bunkách bezstavovcov, čím umožní excesívny

3 vstup chloridov do svalových buniek a spôsobí paralýzu svalov. Následkom je neschopnosť roztočov hýbať sa, rozmnožovať sa a jesť. Protizápalový účinok ivermektínu spočíva v redukcii zápalu (znížená tvorba prozápalových cytokínov, akými sú TNF-α alebo IL-1β). Protizápalový účinok spočíva v znižovaní bunkovej a humorálnej imunitnej odpovede, redukcii fagocytózy neutrofilov a chemotaxie, tiež produkcie oxidantov fagocytmi (je rovnaká ako pri makrolidových antibiotikách). Príbuzná zlúčenina avermektín vykazovala signifikantnú reguláciu TNF-α, IL-1β a IL-10 v in vitro štúdiách na lipopolysacharidmi indukovanom zápale. Antimikrobiálny účinok zahŕňa antivermicídny a antiparazitický účinok. O antiparazitickom účinku proti Demodexu nie sú priame údaje (Demodex nemožno kultivovať). Má malú podporu v literatúre. Boli publikované len kazuistiky s demodicidózou, blepharitídou a dermatózami. Využíva sa vo veterinárnej praxi u psov. Základom (vehikulom) ivermektínu v topickej forme je Cetaphil krém. Aktívna fáza (účinné látky) zahŕňa ivermektín (1 %), oleylalkohol a propylénglykol. Lipidovú fázu tvoria izopropylpalmitát, cetylalkohol, stearylalkohol a dimetikón 20. Humektantom je glycerol. Prezervatívami sú metylparabén, propylparabén a fenoxyetanol. Hydrofilný krém je pacientom preferovaná lieková forma. Je jemná a neiritujúca, jej ph je vyvážené. Humektantom je glycerol. Propylénglykol je v nízkej koncentrácii (2 %). Jedná sa o inovatívnu technológiu, ktorá zvyšuje penetráciu. Ako uviedol na záver MUDr. Kozub, existujú štúdie, ktoré jednoznačne dokázali, že tým, že je pri rozacei porušená epidermálna bariéra, je treba pleť nielen liečiť, ale aj hydratovať, a na to je ideálnou formou práve krém. MUDr. Dávid Martinický, PhD. Soolantra v liečbe rozacey V druhej časti svojej prednášky MUDr. Kozub uviedol prehľad klinických štúdií s ivermektínom 10 mg/g krém (Soolantra) v liečbe rozacey. Ako uviedol v jej úvode, dvojfázové multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené štúdie L. Stein Goldovej a spol. prebiehali v USA a v Kanade od decembra 2011 do augusta Štúdie trvali 12 týždňov a boli prvou časťou z trojštúdie. Cieľom pivotných štúdií (časť A) bolo posúdiť účinnosť Štúdia 1A, N=683 Štúdia 2A, N=688 Dokončenie Štúdia 1A, N=624 Štúdia 2A, N=637 a bezpečnosť krému s 1 % ivermektínom raz denne versus vehikula u pacientov s papulopustulóznou formou rozacey. Z hľadiska dizajnu sa jednalo o randomizované, dvojito zaslepené, vehikulom kontrolované štúdie s paralelnými skupinami, ktoré trvali 12 týždňov a hodnotili účinnosť a bezpečnosť krému s 1 % ivermektínom (IVM) versus krému s obsahom vehikula u pacientov s papulopustulóznou rozaceou. Cieľom dlhodobého zberu bezpečnostných údajov (časť B) bolo posúdiť dlhodobú bezpečnosť krému s 1 % ivermektínom raz denne (počas 52 týždňov). Z hľadiska dizajnu sa jednalo o pre skúšajúceho zaslepené predĺženie štúdií porovnávajúce dlhodobú bezpečnosť krému s 1 % ivermektínom versus gélu s 15 % kyselinou azelaovou (AzA). V dvojito zaslepenej časti A boli pacienti randomizovaní v pomere 2:1 na ivermektín 1 % krém (1-krát denne) versus vehikulum krém (1-krát denne) od 0. do 12. týždňa. Do štúdie 1A bolo zaradených 683 pacientov, do štúdie 2A 688 pacientov. Štúdiu 1A dokončilo 624 pacientov, štúdiu 2A 637 pacientov. V pre skúšajúceho zaslepenej časti B boli pacienti randomizovaní na ivermektín 1 % krém (1-krát denne) versus gél s kyselinou azelaovou 15 % (2-krát denne) od 12. do 52. týždňa. Počas obdobia sledovania boli pacienti bez liečby od 52. do 56. týždňa. Pacienti v štúdii boli vo veku 18 rokov a starší, so stredne závažnou alebo závažnou papulopustulóznou formou rozacey (na podklade celkového hodnotenia skúšajúcim [investigator s global assessment, IGA]) a s zápalovými léziami na tvári (papuly a pustuly). Aplikovali si 1 %

4 ivermektín krém alebo krém s vehikulom (1-krát denne na noc) na celú tvár po dobu 12 týždňov. Boli poučení o vyhýbaní sa provokačným faktorom rozacey. Posúdenie účinnosti spočívalo v hodnotení IGA závažnosti ochorenia a počítaní zápalových prejavov na 5 miestach tváre (pravé líce, ľavé líce, čelo, brada, nos) pri každej návšteve. Posúdenie bezpečnosti zahŕňalo vedľajšie účinky v priebehu štúdie, lokálne parametre tolerancie (bodanie alebo pálenie, suchosť, svrbenie) a laboratórne parametre (hematológia a biochémia) pred liečbou a po liečbe. INVESTIGATOR S GLOBAL ASSESSMENT (IGA) ZÁVAŽNOSTI ROZACEY závažnosť rozacey bola hodnotená na základe 5-bodovej škály skúšajúceho IGA sa vykonávalo pred stanovením počtu zápalových lézií DEMOGRAFICKÉ A ZÁKLADNÉ KLINICKÉ CHARAKTERISTIKY deviation, SD]) bol v prvej štúdii 30,9 ± 14,33, v druhej štúdii 32,9 ± 13,70. SOOLANTRA POSKYTUJE RÝCHLU REDUKCIU POČTU ZAPÁLOVÝCH LÉZIÍ S POKRAČUJÚCIM ZLEPŠOVANÍM Závažnosť rozacey bola hodnotená na základe 5-bodovej škály skúšajúceho. Celkové hodnotenie skúšajúcim (investigator s global assessment, IGA) sa vykonávalo pred stanovením počtu zápalových lézií. Skóre 0 zodpovedalo stupňu bez lézií. Jeho klinický popis znel: bez prítomnosti zápalových lézií, bez erytému. Skóre 1 zodpovedalo stupňu takmer bez lézií. Jeho klinický popis znel: veľmi malý počet malých papúl alebo pustúl, prítomný veľmi mierny erytém. Skóre 2 zodpovedalo miernemu stupňu. Jeho klinický popis znel: niekoľko malých papúl alebo pustúl, mierny erytém. Skóre 3 zodpovedalo stredne ťažkému stupňu. Jeho klinický popis znel: niekoľko malých alebo veľkých papúl alebo pustúl, stredne ťažký erytém. Skóre 4 zodpovedalo ťažkému stupňu. Jeho klinický popis znel: početné malé a/alebo veľké papuly alebo pustuly, ťažký erytém. Do štúdie vstupovali pacienti so skóre 3 alebo 4. Cieľom každej štúdie bolo dosiahnuť skóre 0 alebo 1. Do prvej štúdie (1A) bolo zahrnutých 683 pacientov a do druhej štúdie (2A) 688 pacientov so stredne závažnou až závažnou papulopustulóznou formou rozacey. Pacienti mali priemerne 31 až 33 zápalových lézií, najčastejšie stredne ťažkú formu ochorenia. Priemerný vek pacientov bol 50,4 roka v prvej štúdii a 50,2 roka v druhej štúdii. V oboch štúdiách prevažovali ženy. Priemerný počet zápalových lézií (stred ± smerodajná odchýlka [standard Účinok bol robustný a signifikantný (p <0,001) v 12. týždni (ITT-LOCF) u oboch štúdií. nástup účinku sa pozoroval v 4. týždni. úspešnosť (% pacientov hodnotených ako bez lézií, takmer bez lézií) v 12. týždni štúdii 1 (173 pacientov) = 38,4% s 1% ivermektín krémom vs 27 osôb (11,6%) s krémom s vehikulom. Výsledky boli konzistentné medzi štúdiami. Pokiaľ ide o výsledky účinnosti, podiel pacientov, ktorí dosiahli úspech hodnotený pomocou IGA (bez lézií / takmer bez lézií) v 12. týždni aplikácie bol 38,4 % a 40,1 % pri ivermektíne v porovnaní s 11,6 % a 18,8 % pri vehikule. Signifikantný rozdiel bol pozorovaný v oboch štúdiách už v 4. týždni. Pre zápalové lézie bol najväčší rozdiel zaznamenaný v 12. Týždni a to -8,13 lézií (v prvej štúdii) a -8,22 lézií (v druhej štúdii). Soolantra poskytla rýchlu redukciu počtu zápalových lézií s pokračujúcim zlepšovaním. Nástup účinku bol robustný a signifikantný (p <0,001) v 12. týždni (ITT-LOCF) v oboch štúdiách. Nástup účinku sa pozoroval už v 4. týždni. Výsledky boli konzistentné medzi štúdiami. Soolantra viedla ku konzistentnému znižovaniu počtu zápalových lézií. Priemerná redukcia zápalových lézií bola 76,0 % a 75,0 % pri 1 % ivermektín kréme versus 50 % pri vehikule v oboch skupinách. Signifikantný rozdiel bol pozorovaný už v 2. týždni aplikácie. Neustále zlepšovanie bolo pozorované až do 12. týždňa. MUDr. Kozub uviedol príklad pacientky, u ktorej došlo k 97 % redukcii zápalových lézií. Kým na začiatku mala skóre IGA 4 (ťažký stupeň) a počet lézií 63, v 12. týždni mala skóre IGA 1 (takmer bez lézií) a počet lézií 2. Čo sa týka výsledkov bezpečnosti, incidencia vedľajších účinkov bola porovnateľná v prvej aj druhej štúdii. Ne-

5 SOOLANTRA KONZISTENTNÉ ZNIŽOVANIE POČTU ZÁPALOVÝCH LÉZIÍ 75% priemerné zníženie počtu zápalových lézií s krémom s 1% ivermektínom vs. 50% s vehikulom v oboch štúdiách (P <0,001) neustále zlepšovanie pozorované až do 12. týždňa boli popisované žiadne vážnejšie nežiaduce účinky súvisiace s liečbou. Najčastejším vedľajším účinkom v prvej štúdii bol pocit pálenia kože (1,8 % pri ivermektíne, 2,6 % pri vehikule). Najčastejším vedľajším účinkom v druhej štúdii bol pruritus a suchá koža (0,7 % pri ivermektíne, 0 % pri vehikule). Laboratórne testy nepreukázali signifikantné abnormality. Soolantra bola dobre tolerovaná. V prvej štúdii bol pri ivermektín dermálnom kréme 10 mg/g (n = 451) versus pri vehikule jedenkrát denne (n = 232) celkový počet súvisiacich nežiaducich účinkov 24 versus 25, celkový počet pacientov so súvisiacimi nežiaducimi prejavmi 19 (4,2 %) versus 18 (7,8 %), pocit pálenia kože 8 (1,8 %) versus 6 (2,6 %), podráždenia kože 5 (1,1 %) versus 3 (1,3 %), pruritu 2 (0,4 %) versus 4 (1,7 %) a bolesti kože 1 (0,2 %) versus 5 (2,2 %). V druhej štúdii bol pri ivermektín dermálnom kréme 10 mg/g (n = 458) versus pri vehikule jedenkrát denne (n = 230) celkový počet súvisiacich nežiaducich účinkov 17 versus 20, celkový počet pacientov so súvisiacimi nežiaducimi prejavmi 12 (2,6 %) versus 15 (6,5 %), pocitu pálenia kože 1 (0,2 %) versus 4 (1,7 %), podráždenia kože 1 (0,2 %) versus 4 (1,7 %), pruritu 3 (0,7 %) versus 0 (0,0 %) a bolesti kože 0 (0,0 %) versus 1 (0,4 %). Soolantra preukázala dlhodobú účinnosť. Cieľ (bez lézií / takmer bez lézií) po 12 týždňoch dosiahlo 38 až 40 % pacientov. Po 52 týždňoch tento podiel stúpol na 71 až 76 %. To znamená, že účinok ivermektín dermálneho krému 10 mg/g pri aplikácii jedenkrát denne stále stúpa a počet spokojných pacientov sa stále zvyšuje aj v priebehu 52 týždňov. Cieľom európskej štúdie ATTRACT (Assessmentof a TopicalTreatment in Rosacea: Activity, Compliance, Tolerability) bolo porovnávanie účinnosti a bezpečnosti krému s 1 % ivermektínom (Soolantra) versus krému s 0,75 % metronidazolom (Rozex) pri liečbe papulopustulóznej rozacey. Bola to randomizovaná, jednoducho zaslepená štúdia, porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť 1 % ivermektín krému versus 0,75 krému s metronidazolom. Štúdia prebiehala v 64 centrách v 10 európskych krajinách od apríla 2012 do apríla Štúdia pozostávala zo 16-týždňového obdobia aplikácie lokálnych prípravkov (obdobie A) a následného 36-týždňového obdobia na sledovanie rekurencie (obdobie B). Na štúdii sa zúčastnilo 10 krajín a randomizovalo sa celkovo 962 pacientov: Bulharsko (37 pacientov), Maďarsko (160 pacientov), Česká republika (80 pacientov), Poľsko (114 pacientov), Francúzsko (67 pacientov), Rumunsko (109 pacientov), Nemecko (226 pacientov), Rusko (74 pacientov), Veľká Británia (35 pacientov) a Ukrajina (60 pacientov). Do štúdie bolo zaradení pacienti vo veku 18 rokov a starší so stredne závažnou alebo závažnou papulopustulóznou formou rozacey (na podklade IGA skóre 3 alebo 4) a s 15 až 70 zápalovými léziami na tvári (papuly a pustuly). Aplikovali si 1 % ivermektín krém (1-krát denne) alebo krém s 0,75 % metronidazolom (2-krát denne) na celú tvár po dobu 16 týždňov. Boli poučení o vyhýbaní sa provokačným faktorom rozacey. Do štúdie bolo zahrnutých celkovo 962 pacientov so stredne závažnou až závažnou papulopustulóznou formou rozacey. Pacienti mali priemerne 32,46 zápalových lézií, najčastejšia bola stredne ťažká forma ochorenia (IGA skóre 3). Priemerný vek pacientov bol 51,54 roka. Prevažovali opäť ženy. Ciele štúdie boli nasledovné. Cieľom časti A bolo demonštrovať prevahu krému s 1 % ivermektínom (raz denne) versus krému s 0,75 % metronidazolom (dvakrát denne) u jedincov s papulopustulóznou rozaceou po 16-týždňovej topickej liečbe. Cieľom časti B bolo porovnať u subjektov pôvodne úspešne 16 týždňov liečených krémom s 1 % ivermektínom a krémom s 0,75 % metronidazolom počas 36-týždňového predĺženia čas prvého relapsu, mieru relapsu a počet dní bez liečby. Dizajn štúdie bol nasledovný. V etape A boli pacienti randomizovaní na krém s 1 % ivermektínom versus krém s 0,75 % metronidazolom od 0. do 16. týždňa. V etape B boli pacienti s IGA skóre 1 bez liečby a pacienti s IGA skóre 1 randomizovaní na krém s 1 % ivermektínom versus krém s 0,75 % metronidazolom od 16. týždňa do 52. týždňa. Pokiaľ ide o výsledky účinnosti, priemerná redukcia zápalových lézií bola o 83,0 % pri 1 % ivermektín kréme a o 73,7 % pri kréme s 0,75 % metronidazolom v 16. týždni aplikácie. Tento rozdiel bol pozorovaný už v 3. týždni aplikácie. Ivermektín poskytol výrazne lepšiu účinnosť ako metronidazol. Soolantra v 16. týždni významne znížila počet zápalových lézií oproti krému s metronidazolom 7,5 mg/g (83,0 % versus 73,7 %; p <0,001). Rozdiel bol zaznamenaný už v 3. týždni (ITT-LOCF) a pokračoval až do 16. týždňa. MUDr. Kozub uviedol príklad pacientky, u ktorej došlo k 100 % redukcii zápalových lézií. Kým na začiatku mala IGA skóre 3 (stredne ťažký stupeň), v 16. týždni mala IGA skóre 0 (bez lézií). O 60 % viac pacientov zaznamenalo kompletné vyčistenie (IGA skóre 0) pri kréme s 1 % ivermektínom v porovnaní s krémom s obsahom 0,75 % metronidazolu (34,9 % versus 21,7 %).

6 Long-term management of PPR for patients clear/almost clear IVM maintained remission in one-third of patients over 1 year 1 CLINICAL SUCCESS WITH IVM 1% vs MET 0.75% OVER THE COURSE OF 1 YEAR Percentage achieving clinical success 33 % 25 % 17 % 8 % 32% IVM 1% avoided relapses in one-third of patients for the rest of the year 24% 0 % IVM 1% QD MET 0.75% BID Success rate: percentage of patients with a baseline IGA score of 3 or 4 (moderate or severe) achieving an IGA score of 0 or 1 (clear or almost clear) Relapse rate: percentage of patients who relapsed (IGA 2) within the course of the 36-week extension study; IGA=Investigator Global Assessment Following a 16-week treatment period with IVM 1% QD or MET 0.75% cream BID (investigator-blinded, multicenter, randomized, parallel-group study), patients successfully treated (IGA 1) were enrolled in a 36-week extension study. Patients received no treatment at the initiation of the extension study. If relapse to IGA 2 ( mild ) occurred, patients were retreated with same treatment as received during the initial 16-week study. Podiel úspešnosti hodnotenej pomocou IGA skóre 0 alebo 1 ( čistý / takmer čistý ) bol 84,9 % pri kréme s 1 % ivermektínom versus 75,4 % pri kréme s 0,75 % metronidazolom v 16. týždni liečby. Rozdiel v IGA bol najväčší v 12. týždni liečby. Krém s 1 % ivermektínom raz denne je rovnako účinný u pacientov so stredne závažným a závažným ochorením, zatiaľ čo krém s 0,75 % metronidazolom je menej účinný u pacientov so závažným ochorením ako u pacientov so stredne závažným ochorením. Vyplynulo to z výsledkov pre skúšajúceho zaslepenej, multicentrickej, randomizovanej štúdie s paralelnými skupinami, porovnávajúcej účinnosť a bezpečnosť krému s 1 % ivermektínu raz denne s krémom s 0,75 % metronidazolom dvakrát denne u 962 pacientov so stredne závažnou až závažnou papulopustulóznou rozaceou (IGA skóre 3 alebo 4) počas 16-týždňového obdobia liečby. Čo sa týka výsledkov bezpečnosti, incidencia nežiaducich účinkov bola podobná v oboch skupinách (32,4 % versus 33,1 %). Najčastejším nežiaducim účinkom bola iritácia kože (0,6 % versus 0,8 %). Nežiaduce účinky súvisiace s liečbou malo celkovo 11 % pacientov v skupine s krémom s 1 % ivermektínom a celkovo 18 pacientov v skupine s krémom s 0,75 % metronidazolom. Pri dermálnom kréme s ivermektínom 10 mg/g jedenkrát denne (n = 478) versus pri kréme s metronidazolom7,5 mg/g dvakrát denne (n = 484) bol celkový počet súvisiacich nežiaducich reakcií 13 versus 25, celkový počet pacientov so súvisiacimi nežiaducimi reakciami 11 (2,3 %) versus 18 (3,7 %), podráždenia kože 0,6 % versus 0,8 %, erytému 0,4 % versus 0,2 %, rosacey 0,4 % versus 0,6 %, pruritu 0,2 % versus 0,4 % a alergickej dermatitídy 0 % versus 0,4 %. Následne po 16-týždňovej liečbe s krémom s 1% ivermektínom alebo krémom s obsahom 0,75 % metronidazolu boli úspešne liečení pacienti (IGA skóre 1) zahrnutí do 36-týždňovej predĺženej štúdie. Pacienti nemali žiadnu liečbu na začiatku druhej časti štúdie. V prípade, ak sa dostavil relaps ochorenia (IGA skóre 2), pacienti boli liečení tou istou liečbou ako prvých 16 týždňov štúdie. Pri dlhodobom manažmente papulopustulóznej rozacey u pacientov čistých / takmer čistých bolo trvanie úspechu liečby pri kréme s 1 % ivermektínom o 30 dní dlhšie ako pri kréme s obsahom 0,75 % metronidazolu. Pacienti so 16-týždňovým obdobím liečby s krémom s 1 % ivermektínom raz denne alebo krémom s obsahom 0,75 % metronidazolu dvakrát denne (pre skúšajúceho zaslepená, multicentrická, randomizovaná štúdia s paralelnými Long-term management of PPR for patients clear/almost clear Baseline Superiority study Long-term extension study (16 weeks) 1 (36 weeks) 2 IVM 1% cream QD n=478 Randomization 1:1 16 weeks n=399 IGA 2 Success = IGA 1 No treatment (if no relapse) IGA 2 IVM 1% QD IGA 1 IGA 1 MET 0.75% cream BID n=484 n=358 MET 0.75% BID *Patients with IGA 2 given same study Study treatment treatment as in Part A, until IGA 1 and for discontinued a maximum of 16 weeks 1. Taieb A et al. Br J Dermatol 2015;172: ; 2. Data on file, Galderma Laboratories, L.P. 52 weeks skupinami) boli zahrnutí do 36-týždňového predĺženia štúdie. Pacienti nedostávali žiadnu liečbu pri začatí predĺženia štúdie. Ak došlo k relapsu na IGA skóre 2 (mierne ochorenie), pacienti boli opakovane liečení rovnakou liečbou, akú dostali počas úvodnej 16-týždňovej časti štúdie. Čas do prvého relapsu pre pacientov čistých / takmer čistých po liečbe so žiadnou liečbou (definovaný ako čas medzi koncom liečby a IGA poukazujúcim na prinajmenšom mierne ochorenie [IGA skóre 2]) bol pri kréme s 1 % ivermektínom raz denne 115 dní versus 85 dní pri kréme s obsahom 0,75 % metronidazolu dvakrát denne (p = 0,0365). Pri dlhodobom manažmente papulopustulóznej rozacey u pacientov čistých / takmer čistých krém s 1 % ivermektínom udržal remisiu u jednej tretiny pacientov počas 1 roka. Percento pacientov dosahujúcich klinický úspech bol 32 % pri kréme s 1 % ivermektínom raz denne versus 24 % pri kréme s obsahom 0,75 metronidazolu dvakrát denne. Krém s 1 % ivermektínom zabránil relapsom u jednej tretine pacientov počas zvyška roka. Miera úspechu bola definovaná ako percento pacientov s východiskovým IGA skóre 3 alebo 4 (stred- Shorter duration of re-treatment needed to regain symptom control with IVM 1% cream vs MET 0.75% cream 1 DURATION OF TREATMENT NEEDED TO REGAIN SYMPTOM CONTROL IN PATIENTS WHO RELAPSED Weeks weeks 0 IVM 1% QD ~12 weeks MET 0.75% BID Mean duration over entire study period: 11.7 weeks vs weeks Mean duration after first relapse: 9.2 weeks vs. 9.9 weeks

7 Soolantra je v lekárňach v SR dostupná v 15 g balení. Jej cena je 20,95 Eur. Nie je hradená zdravotnými poisťovňami (je plne hradená pacientom). Je indikovaná na topickú liečbu zápalových (papulopustulóznych) lézií rozacey u dospelých pacientov. Kód ŠÚKL je 4299B. Ako uviedol na záver MUDr. Kozub, ivermektín má dvojitý mechanizmus účinku: protizápalový a antiparazitárny. Redukuje produkciu prozápalových cytokínov TNF-α a IL-1β. Predstavuje inovatívnu liečebnú možnosť zasahujúcu do patogenézy papulopustulóznej formy rozacey a predstavuje novú možnosť liečby tohto ochorenia. V uvedených štúdiách bol krém s 1 % ivermektínom účinný a bezpečný v liečbe papulopustulóznej formy rozacey. ne ťažký alebo ťažký) dosahujúce IGA skóre 0 alebo 1 ( čistý alebo takmer čistý ). Miera relapsu bola definovaná ako percento pacientov, ktorí relabovali (IGA skóre 2) v priebehu 36-týždňového predĺženia štúdie. Na opätovné získanie kontroly symptómov bolo potrebné kratšie trvanie opakovanej liečby pri kréme s 1 % ivermektínom ako pri kréme s obsahom 0,75 % metronidazolu. Trvanie liečby potrebné na opätovné získanie kontroly symptómov u pacientov, ktorí relabovali, bol 8 týždňov pri kréme s 1 % ivermektínom raz denne versus približne 12 týždňov pri kréme s obsahom 0,75 % metronidazolu dvakrát denne. Priemerné trvanie nad celé obdobie štúdie bolo 11,7 týždňa versus 13,3 týždňa. Priemerné trvanie po prvom relapse bolo 9,2 týždňa versus 9,9 týždňa. Ako zhrnul MUDr. Kozub, Soolantra je lokálny liek voľby na papulopustulóznu rozaceu. Na rozdiel od Rozexu zvláda aj ťažké formy papulopustulóznej rozacey. Podiel takmer čistých a čistých pacientov v 12. týždni je 38 až 40 %. Podiel takmer čistých a čistých pacientov v 52. týždni je 71 až 76 %. Po vysadení udržiava remisiu dlhšie ako Rozex (115 dní versus 85 dní). 8 mesiacov od ukončenia liečby je v remisii viac pacientov ako pri používaní Rozexu (32 % versus 24 %). Liečba relapsu je rýchlejšia v porovnaní s Rozexom (8 týždňov versus 12 týždňov), a to všetko pri pohodlnejšej aplikácii 1-krát denne (pri Rozexe je aplikácia 2-krát denne). MUDr. Dávid Martinický, PhD. Skrátená informácia o liekoch Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Galderma International, La Défense Cedex, Francúzsko Názov lieku: Soolantra 10 mg/g krém Zloženie: 10 mg ivermektínu v 1 g lieku. Indikácie: topická liečba zápalových (papulopustulóznych) lézií rosacey u dospelých pacientov. Dávkovanie a spôsob podávania: Jedna aplikácia denne, podáva sa v trvaní do 4 mesiacov. Liečebnú kúru je možné opakovať. Len na kožné použitie. Soolantru možno aplikovať iba na tvár. Kontraindikácie: Precitlivenosť na na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok. Upozornenia: Liek obsahuje: cetylalkohol a stearylalkohol, ktoré môžu vyvolávať lokálne kožné reakcie (napr. kontaktnú dermatitídu), metyl- a propylparaben, ktoré môžu spôsobovať alergické reakcie a propylénglykol, ktorý môže spôsobovať podráždenie kože. Spôsob výdaja: Na lekársky predpis. Dátum poslednej revízie textu: jún 2015 Pred predpísaním prípravku si pozorne prečítajte Súhrn charakteristických vlastností lieku. Názov lieku: Rozex krém Zloženie: metronidazol 0,750 gramov/100 g Indikácie: liečba rozacey Dávkovanie a spôsob podávania: na postihnuté miesta na koži nanášať ráno a večer. Kontraindikácie: precitlivenosť na metronidazol alebo na niektorú z pomocných látok. Upozornenia: zabrániť kontaktu lieku s očami alebo sliznicami. Počas liečby metronidazolom je potrebné vyhnúť sa expozícii UV žiareniu (slnenie, solárium, UV lampa). Uchovávanie: uchovávajte pri teplote do 25 C. Spôsob výdaja: Na lekársky predpis Dátum revízie textu: január 2012 Pred predpísaním prípravku si pozorne prečítajte Súhrn charakteristických vlastností lieku. Kompletnú videonahrávku z prednášky nájdete na e-learningovom portáli

8 AD test otázky a možnosti odpovedí na základe prednášok prezentovaných na odbornom seminári Z možných odpovedí je jedna správna Vaše odpovede z AD testu vyznačte na priloženej návratke a pošlite na uvedenú adresu, v termíne od 9. júna do 9. decembra 2016 Kredity budú pripočítané na Váš účet v elektronickom kreditnom systéme CME. 1. Vyberte správne tvrdenie o etiopatogenéze rozacey: a. Je to akútne zápalové kožné ochorenie. b. Vyskytuje sa najčastejšie okolo 30. až 40. roku života. c. Prejavuje sa zvýšenou cievnou reaktivitou degeneratívnymi zmenami spojivových zložiek kože a určitá účasť sa pripisuje aj roztočovi Demodex folliculorum. d. Pri rozacee na rozdiel od atopickej dermatitídy nie je porušená epidermálna bariéra. 2. Pre klinický obraz rozacey platí: a. Je lokalizovaná centrofaciálne (nad konvexitami tváre). b. Rozoznávajú sa tri klinické typy. c. Okulárny typ sa diagnostikuje veľmi ľahko, hlavne ak nie sú súčasne prítomné kožné zmeny. d. Erytemoangiektatický typ sa prejavuje zápalom spojiviek, iridocyklitídou a ulterujúcou keratitídou. 3. Vyberte nesprávne tvrdenie o rozacee: a. Dva najrozšírenejšie subtypy rozacey sú teleangiektatická forma (rosacea erythematosa) a papulopustulózna forma (rosacea papulopustulosa). b. Klasické spúšťacie faktory rozacey sú slnko, UV žiarenie, alkohol, horúce a pikantné jedlá, námaha. c. Terapia rozacey spočíva v opatreniach na elimináciu provokačných faktorov, systémovej terapii a lokálnej terapii. d. Doxycyklín v nižších dávkach (menej ako 100 mg) má antimikrobiálne pôsobenie a vo vyšších dávkach (100 mg a viac) protizápalové pôsobenie. 4. Pre liečbu rozacey neplatí: a. Systémová terapia rozacey zahŕňa tetracyklín (doxycyklín), makrolidy (azitromycín), metronidazol, betablokátory a izotretinoín. b. Lokálna terapia rozacey zahŕňa topický metronidazol, lokálne antibiotiká, kyselinu azelaovú, brimonidín a ivermektín. c. Kyselina azelaová existuje forme 20 % krému (Skinoren), ktorý je indikovaný na liečbu rozacey a vo forme 15 % gélu (Finacea), ktorý je indikovaný na liečbu akné. d. Brimonidín gél 3 mg/g (Mirvaso) pôsobí symptomaticky na hladkú svalovinu ciev. 5. Vyberte správne tvrdenie o patogenéze rozacey: a. Účasť na patogenéze rozacey má iba Demodex folliculorum. b. Demodex folliculorum sa v dospelom štádiu živí krvou. c. Hustota roztočov rodu Demodex u pacientov s rozaceou je približne 100-krát vyššia ako v zdravej dospelej populácii. d. Predpokladá sa, že roztoče Demodex alebo pridružené Gramnegatívne baktérie (Bacillus oleronius), ktoré sa nachádzajú v roztočoch a uvoľnia sa po ich smrti, spúšťajú zápalovú alebo špecifickú imunitnú odpoveď u pacientov s rozaceou cestou toll-like receptorov 2 (TLR-2) a zvyšujú množstvo kalikreínu, ktorý je dôležitý v patogenéze tohto ochorenia. 6. Pre ivermektín neplatí: a. Je to polosyntetický makrocyklický laktón. b. Je produktom Saccharomyces cerevisiae. c. Používa sa aj proti článkonožcom, ako sú svrab a vši. d. Jeho výhodou je možný duálny mechanizmus účinku. 7. Vyberte správne tvrdenie o ivermektíne: a. Antimikrobiálny účinok zahŕňa antivermicídny a antiparazitický účinok. b. Protizápalový účinok ivermektínu spočíva vo zvýšenej tvorbe protizápalových cytokínov, akými sú TNF-α alebo IL-1β. c. O antiparazitickom účinku ivermektínu proti Demodexu sú priame údaje (Demodex možno ľahko kultivovať). d. Ivermektín sa nevyužíva vo veterinárnej praxi. 8. Pre dvojfázové multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené štúdie L. Stein Goldovej a spol., ktoré prebiehali v USA a v Kanade od decembra 2011 do augusta 2013, platí: a. Cieľom pivotných štúdií (časť A) bolo posúdiť dlhodobú bezpečnosť krému s 1 % ivermektínom raz denne (počas 52 týždňov). b. Cieľom dlhodobého zberu bezpečnostných údajov (časť B) bolo posúdiť účinnosť a bezpečnosť krému s 1 % ivermektínom raz denne versus vehikula u pacientov s papulopustulóznou formou rozacey. c. V dvojito zaslepenej časti A boli pacienti randomizovaní v pomere 2:1 na ivermektín 1 % krém (1-krát denne) versusu vehikulum krém (1-krát denne) od 0. do 12. týždňa. d. Do štúdie 1A bolo zaradených 624 pacientov, do štúdie 2A 637 pacientov. 9. Vyberte nesprávne tvrdenie o európskej štúdii ATTRACT (Assessment of a Topical Treatment in Rozacea: Activity, Compliance, Tolerability): a. Jej cieľom bolo porovnávanie účinnosti a bezpečnosti krému s 1 % ivermektínom (Soolantra) versus krému s 0,75 % metronidazolom (Rozex) pri liečbe papulopustulóznej rozacey. b. Bola to randomizovaná, jednoducho zaslepená štúdia, porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť 1 % ivermektín krému versus 0,75 krému s metronidazolom. Štúdia prebiehala v 64 centrách v 10 európskych krajinách od apríla 2012 do apríla c. Do štúdie bolo zaradení pacienti vo veku 18 rokov a starší so stredne závažnou alebo závažnou papulopustulóznou formou rozacey (na podklade IGA skóre 3 alebo 4) a s 15 až 70 zápalovými léziami na tvári (papuly a pustuly). d. Priemerný vek pacientov bol 54,51 roka a prevažovali muži. 10. Pre dermálny krém s 1 % ivermektínom (Soolantra) platí: a. Je indikovaný na topickú liečbu zápalových (papulopustulóznych) lézií rozacey u dospelých pacientov. b. Je plne hradený zdravotnými poisťovňami. c. Podiel takmer čistých (Takmer bez lézií) a čistých (Bez lézií) pacientov v 12. týždni je 71 až 76 %. d. Aplikuje sa 2-krát denne.