Ghid de diagnostic şi tratament al insuficienţei pancreatice exocrine

Transcription

1 Traducere în limba română a articolului publicat în Ghid de diagnostic şi tratament al insuficienţei pancreatice exocrine Romanian Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Exocrine Pancreatic Insufficiency Cristian Gheorghe, Andrada Seicean, Adrian Saftoiu, Marcel Tantau, Eugen Dumitru, Mariana Jinga, Lucian Negreanu, Bogdan Mateescu, Liana Gheorghe, Mihai Ciocirlan, Cristina Cijevschi, Gabriel Constantinescu, Simona Dima, Mircea Diculescu

2

3 ROMANIAN APP* CORNER Disponibil la: DOI: Ghid de diagnostic şi tratament al insuficienţei pancreatice exocrine Cristian Gheorghe 1,2, Andrada Seicean 3,4, Adrian Saftoiu 5,6, Marcel Tantau 3,4, Eugen Dumitru 7, Mariana Jinga 1,8, Lucian Negreanu 1,9, Bogdan Mateescu 1,10, Liana Gheorghe 1,2, Mihai Ciocirlan 1,2, Cristina Cijevschi 11,12, Gabriel Constantinescu 1,13, Simona Dima 2, Mircea Diculescu 1,2 1) Universitatea de Medicină si Farmacie Carol Davila ; 2) Institutul Clinic Fundeni, Bucureşti; 3) Universitatea de Medicină şi Farmacie Iuliu Haţieganu ; 4) Institutul regional de Gastroenterologie şi Hepatologie, Cluj-Napoca; 5) Secţia de Gastroenterologie a Spitalului Universitar Herlev, Danemarca; 6) Universitatea de Medicină şi Farmacie, Centrul de Gastroenterologie şi Hepatologie, Craiova; 7) Facultatea de Medicină, Universitatea Ovidius, Constanţa; 8) Clinica de Medicină şi Gastroenterologie, Spitalul Universitar Militar Central de Urgenţă Carol Davila ; 9) Spitalul Universitar de Urgenţă; 10) Secţia de Gastroenterologie a Spitalului clinic Colentina, Bucureşti; 11) Universitatea de Medicină şi Farmacie Grigore T. Popa ; 12) Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie, Iaşi; 13) Secţia de Gastroenterologie, Spitalul Floreasca, Bucureşti, România. Autor corespondent: Dr. Andrada Seicean, Institutul regional de Gastroenterologie şi Hepatologie, Cluj-Napoca, Romania andradaseicean@gmail.com Primit la data de: Aceptat la data de: *Association for the Pancreatic Pathology ABSTRACT În cadrul evaluării insuficienţei pancreatice exocrine (IPE), trebuie luate în considerare etiologia diversă şi populaţia heterogenă afectată. Diagnosticarea acestei afecţiuni rămâne o provocare în practica clinică, în special pentru formele uşoare până la moderate de IPE, fiind facilitată de testul respirator sau de cuantificarea coeficientului de absorbție a lipidelor. Testul elastazei-1 fecale este mai puţin exact pentru diagnostic şi nu poate fi utilizat pentru evaluarea eficacităţii tratamentului. Terapia de substituţie cu enzime pancreatice (pancreatic enzyme replacement therapy, PERT) reprezintă strategia principală de tratament, constând în administrarea de microsfere filmate la fiecare masă, în doze progresive, în funcţie de greutatea corporală şi simptomatologia fiecărui pacient. Principala indicaţie a PERT este pancreatita cronică la pacienţii cu steatoree relevantă clinic, cu valori anormale ale testelor de evaluare a funcţiei pancreatice sau valori anormale ale testelor funcţionale asociate cu simptome de malabsorbţie precum scădere ponderală sau meteorism. Chiar dacă tratamentul de substituţie enzimatică nu este recomandat în primele stadii ale pancreatitei acute, funcţia pancreasului exocrin ar trebui monitorizată timp de cel puţin 6-18 luni. În cazul cancerului pancreatic nerezecabil, tratamentul de substituţie enzimatică ajută la menţinerea greutăţii şi îmbunătăţirea calităţii vieţii. Este de asemenea indicat la pacienţii cu boală celiacă, cu diaree cronică (în pofida regimului fără gluten) şi la pacienţii cu fibroză chistică cu IPE demonstrată. Cuvinte cheie: insuficienţă pancreatică exocrină - terapie de substituţie enzimatică - pancreatită cronică - ghiduri. Abrevieri: APPR: Asociaţia Română pentru Patologia Pancreatică (Romanian Association for Pancreatic Pathology); CAN: coeficientul de absorbţie a azotului; CCK: colecistochinina; FC: fibroză chistică; CAL: coeficient de absorbţie a lipidelor, 13 C-MTGT: test respirator cu trigliceride marcate cu 13 C ( 13 C-mixed triglyceride breath test); IPE: insuficienţa pancreatică exocrină; testul FE-1: testul elastazei-1 fecale (fecal elastase-1 test, FE-1); QoL: calitatea vieţii (quality of life, QoL); PERT: terapia de substituţie cu enzime pancreatice (pancreatic enzyme replacement therapy); IPP: inhibitor de pompă de protoni; SRC: studiu randomizat, controlat. INTRODUCERE Aceste recomandări ale Asociaţiei Române pentru Patologia Pancreatică (Romanian Association for Pancreatic Patho logy, APPR) se referă la principalele boli asociate cu insuficienţa pan creatică exocrină (IPE), definită prin activitatea inadecvată a enzimelor pancreatice în cadrul procesului de digestie a alimentelor, cauzată în general fie de sinteza insuficientă de enzime, fie de activarea enzimatică insuficientă sau de degradarea prematură a enzimelor. Recunoaşterea acestei afecţiuni ajută la evitarea morbidit ăţii şi mortalităţii corelate cu malnutriţia, îmbunătăţind şi calitatea vieţii (quality of life, QoL) asociată cu un index de masă corporală scăzut. METODOLOGIE Au fost efectuate căutări în baza de date bibliografică Pubmed, utilizându-se cuvintele cheie insuficienţa pancreatică exocrină, diagnostic, terapia de substituţie cu enzime pancreatice, secretină, testul elastazei fecale, test respirator. În total, au fost identificate de manuscrise, dintre care 132 au întrunit criteriile necesare analizei. Dovezile şi recomandările au fost discutate de membrii APPR, folosind criteriile Oxford de ierarhizare a dovezilor [1], iar ulterior au fost revizuite şi aprobate de către experţi independenţi. REZULTATE Screening-ul pentru identificarea IPE În pancreatita cronică, IPE apare atunci când parenchimul pancreatic este distrus în proporţie de 90% şi este agravată de obstrucţia ductului pancreatic prin stricturi sau calculi. Probabilitatea de insuficienţă exocrină creşte proporţional cu durata bolii şi se instalează mai repede în pancreatitele cauzate de consumul de alcool. Mai mult de jumătate din pacienţii cu pancreatită cronică asociată consumului de alcool dezvoltă IPE în interval de 10 ani de la diagnostic şi aproape toţi după 20 de

4 118 Gheorghe C şi colab. ani [2]. La pacienţii cu pancreatită autoimună, IPE se instalează în 80% din cazuri şi se ameliorează sub corticoterapie [3]. Recuperarea funcţiei pancreatice după pancreatita acută variază între trei luni şi patru ani [3], dar severitatea insuficienţei exocrine nu este direct proporţională cu severitatea episodului acut [4]. În tumorile de cap de pancreas IPE este prezentă încă de la diagnostic şi se agravează în două luni de evoluţie [5]. Pancreatectomia realizată pentru tumorile pancreatice se asociază cu IPE în 70% din cazuri [6], în special pentru că duodenectomia scade secreţia de CCK şi induce asincronism între evacuarea gastrică a nutrienţilor şi secreţia biliopancreatică [7]. Stenoza anastomozei pancreatico-digestivă agravează insuficienţa pancreatică [7,8]. Pancreatectomia distală se asociază tranzitor cu insuficienţă pancreatică [8]. Boala celiacă se asociază cu IPE la o treime din pacienţi, din cauza stimulării reduse a pancreasului [9]. Fibroza chistică (FC) cu obstrucţie ductală se asociază cu IPE la 85% dintre pacienţi [10]. Insuficienţa pancreatică exocrină este întâlnită la 30% din pacienţii cu boli inflamatorii intestinale [11] şi în asociere cu pancreatita autoimună. Este prezentă mai ales la pacienţii cu scaune moi, cu multe scaune/zi şi la cei cu intervenţii chirurgicale în antecedente; totuşi, la cei mai mulţi pacienţi este reversibilă [12]. Diabetul zaharat se asociază cu atrofie pancreatică, din cauza absenţei efectelor trofice ale insulinei şi ca urmare a alterării reflexelor entero-pancreatice din enteropatia diabetică sau a arteriopatiei din diabetul zaharat tip 2. Prevalenţa formei severe de IPE este de 22%, mai mare la pacienţii cu insuficienţă endocrină cu debut precoce, diabet zaharat cu evoluţie îndelungată şi indice de masă corporală scăzut. [13]. Totuşi, când aportul de alcool a fost exclus, IPE a fost documentată doar la 5% dintre aceşti pacienţi [14]. Insuficienţa pancreatică exocrină secundară anastomozei gastrointestinale de tip Billroth II sau antrectomiei este cauzată de asincronismul dintre prezența chimului alimentar și secreția de enzime pancreatice, diminuarea stimulării neurohormonale a pancreasului şi suprapopularea bacteriană intestinală [15]. Diagnosticul de IPE Consecințele clinice principale ale IPE sunt maldigestia şi malabsorbţia grăsimilor, având ca rezultat steatoreea. Pacienţii au niveluri scăzute de micronutrienţi circulanţi, vitamine liposolubile şi lipoproteine. Sunt disponibile mai multe teste directe şi indirecte de evaluare a funcţiei pancreatice pentru diagnosticarea IPE. Testarea directă este cea mai sensibilă, dar neplăcută pentru pacienți, şi se efectuează doar în centre specializate. Evaluarea endoscopică a funcţiei pancreatice furnizează rezultate similare celor obţinute prin testul standard cu secretină, dar durează aproximativ o oră pentru a fi efectuată şi este rareori utilizată [16]. Pancreatografia prin rezonanță magnetică cu stimulare cu secretină (secretin-magnetic resonance colangyo-pancreatography, MRCP-S) şi ultrasonografia endoscopică cu secretină permit evaluarea cantitativă a funcţiei pancreatice chiar şi la pacienţii cu insuficienţă exocrină uşoară, evaluând atât umplerea duodenală, cât şi modificările ductului pancreatic. Aceste proceduri sunt costisitoare, dar sunt considerate cele mai specifice şi sensibile teste de diagnostic al IPE [17-19]. Testele indirecte pentru explorarea funcţiei pancreatice sunt non-invazive şi evaluează activitatea enzimelor pancreatice la nivelul tractului gastro-intestinal, prin prezenţa alimentelor nedigerate şi a enzimelor (exemplu, elastaza-1 fecală umană, FE-1). Determinarea nivelurilor de FE-1 se face prin teste imunoenzimatice specifice pentru această proteină umană. Valoarea normală este > 200 µg/g, iar cu cât valoarea este mai scăzută, cu atât probabilitatea de IPE este mai mare [20]. Deşi, în general, testarea funcţiei pancreasului impune întreruperea PERT, nivelurile FE-1 nu sunt influenţate de terapia de substituţie cu enzime pancreatice (PERT), aşadar nu există nicio indicaţie de oprire a tratamentului. FE-1 are o sensibilitate mai bună (72%) pentru formele severe de IPE [21], decât pentru cele uşoare spre moderate (sensibilitate 54%); specificitatea testului este de 79% pentru diagnosticul formei uşoare spre moderate a IPE [22]. Specificitatea scade în caz de diaree, din cauza diluţiei [20], în diabet [22] şi în caz de deficite enzimatice izolate [23]. Tabel I. Nivelul de dovezi (adaptat după modelul Centrului Oxford de Medicină Bazată pe Dovezi) [1] Nivelul dovezii Tipul de dovezi 1a Sinteza sistematică a studiilor de nivel 1b 1b Studii individuale randomizate controlate (cu interval de încredere îngust) 2a Sinteza sistematică a studiilor de nivel 2b 2b Studii de cohortă individuale (inclusiv studii randomizate controlate, de calitate inferioară; de exemplu, cu urmărire < 80%) 3a Sinteza sistematică a studiilor de tip caz-martor 3b Studiu individual de tip caz-martor 4 Serii de cazuri 5 Opinia expertului, fără o evaluare critică explicită, sau bazată pe cercetarea preclinică, fiziologie sau axiome Gradul de recomandare A Studii concordante de nivel 1 B Studii concordante de nivel 2 sau 3 sau extrapolări de la nivelul 1 C Studii de nivel 4 sau extrapolări de la nivelul 2 sau 3 D Nivel 5 de dovezi sau studii discordante sau neconcludente de orice nivel Sunt considerate extrapolări utilizarea datelor în situaţii caracterizate prin diferenţe potenţial importante din punct de vedere clinic faţă de situaţia studiată iniţial.

5 Ghidurile de tratament al insuficienţei pancreatice exocrine 119 Testul respirator cu trigliceride marcate cu 13 C ( 13 C-mixed triglyceride breath test, 13 C-MTGT) este mai des utilizat pentru diagnosticul IPE. Sensibilitatea testului pentru IPE este de 90% [24]. Durata testului (4-6 ore) constituie un mare neajuns. Rezultatele obţinute prin acest test pot fi îndoielnice în caz de malabsorbţie intestinală, afectare hepatică severă şi/sau insuficienţă respiratorie. Indicaţii ale PERT Pentru a evita morbiditatea şi mortalitatea asociate malnutriţiei, la pacienţii cu pancreatită cronică este esenţial ca PERT să fie iniţiată imediat după stabilirea diagnosticului de IPE [25]. Într-un studiu observaţional multicentric, PERT a ameliorat durerea şi calitatea vieţii (quality of life, QoL) la pacienţii cu cancer pancreatic (n=294) [26]. Studii randomizate controlate (SRC) au raportat îmbunătăţirea coeficientului de absorbţie a lipidelor (CAL), coeficientului de absorbţie a azotului (coefficient of nitrogen absortion, CNA) şi a aspectului scaunului [27, 28]. PERT iniţiată postoperator are impact pozitiv asupra supravieţuirii pe termen lung a pacientului după tratamentul chirurgical al pancreatitei cronice şi ar trebui să fie terapia standard la momentul externării, chiar şi atunci când nu sunt prezente semne clinice de IPE [29]. Conform testului FE-1, fibroza chistică se asociază cu un grad variabil de insuficienţă pancreatică în primul an de la diagnostic [30]. Conform unor SRC la copii cu fibroză chistică (FC), PERT se asociază cu o îmbunătăţire a CAL şi CNA şi, în general, contribuie la creşterea supravieţuirii în FC [32]. Tabel II. Recomandările Asociaţiei Române pentru Patologia Pancreatică (Romanian Association for Pancreatic Pathology, APPR), în ceea ce priveşte diagnosticul şi tratamentul insuficienţei pancreatice exocrine Indicaţii de testare pentru IPE GR, ND 1. pacienţi cu pierdere de parenchim pancreatic (IPE primară) cancer pancreatic pancreatită cronică fibroză chistică post-pancreatită acută necrozantă post-rezecţie pancreatică 2. obstrucţia ductului pancreatic tumori ampulare, cancer pancreatic C, 4 3. activare inadecvată a enzimelor boală celiacă boală inflamatorie intestinală, în special boala Crohn ileală 4. inactivarea enzimelor pancreatice gastrinom, somatostatinom D, 5 B, 4 C, 4 B, 4 C, 5 C, 5 5. asincronism chirurgie gastrică, cu anastomoză de tip Billroth II, diabet, sindrom de intestin scurt Diagnostic Lipsa simptomatologiei demonstrează clar sau exclude IPE Oricând există suspiciune clinică, ar trebui efectuat un test de evaluare a funcţiei pancreatice pentru identificarea IPE subclinice a. Testul direct cu secretină, deşi standard pentru cuantificarea secreţiei enzimatice, este inadecvat pentru IPE şi este rar utilizat în practica clinică b. Elastaza-1 fecală măsoară secreţia pancreatică şi, astfel, probabilitatea de IPE c. Cuantificarea coeficientului de absorbţie a lipidelor (CAL) şi testul respirator cu trigliceride marcate cu 13 C, sunt utile pentru diagnosticul IPE, dar cu accesibilitate limitată în practică C, 4 B, 1b B, 3b C, 4 Indicaţii pentru PERT 1.Pancreatita cronică. Pacienţi care prezintă: a. Steatoree relevantă clinic b. Teste funcţionale pancreatice modificate+semne clinice de malabsorbţie, de exemplu: scădere ponderală, meteorism 2. Pancreatita acută a. PERT nu este indicată în stadiile iniţiale ale pancreatitei acute b. Monitorizarea IPE timp de cel puţin 6-18 luni şi tratament dacă apar anomalii ale testelor 3. Cancerul pancreatic nerezecabil. PERT ajută la menţinerea greutăţii şi îmbunătăţeşte calitatea vieţii 4. Pacienţii cu boală celiacă şi diaree cronică în pofida regimului alimentar fără gluten 5. Pacienţii cu fibroză chistică, după diagnosticul de IPE Tratament Stoparea fumatului şi consumului de alcool Dieta: normo-lipidică, bine echilibrată, cu micronutrienţi, individualizată Tratament cu mini-microsfere cu înveliș gastro-rezistent, având conţinut crescut în lipază Doza de început este de 40000UI de lipază la fiecare masă principală şi unităţi de lipază pentru gustările dintre mese Creșterea dozei se face în funcţie de câştigul ponderal, ameliorarea diareei şi a steatoreei, care indică doza minimă eficientă Când este posibil, măsurarea coeficientului de absorbţie a grăsimilor şi testul respirator sunt foarte utile pentru monitorizarea răspunsului la tratament Suplimentarea dietei cu vitamine liposolubile este de asemenea recomandată Asocierea unui inhibitor de pompă de protoni (IPP) sau a unui blocant al receptorilor histaminici (antih2) pentru scăderea ph-ului intestinal este controversată B, 2b C, 3b B, 2b C, 3b D, 3b A,1a GR: grad de recomandare, ND: nivelul dovezilor, IPE: insuficienţă pancreatică exocrină, PERT: terapia de substituţie cu enzime pancreatice, IPP: inhibitor de pompă de protoni B, 1b C, 3b B, 2b

6 120 Gheorghe C şi colab. Tratament Opţiunile terapeutice includ recomandări dietetice, PERT şi trata mentul afecţiunii subiacente (decomprimarea ductului pancreatic). Parametri de evaluare a eficacităţii Răspunsul la terapie este determinat pe baza coeficientului de absorbţie a lipidelor, a rezultatelor testului respirator, greutăţii corporale şi pe baza aspectului scaunelor. CAL este standardul actual de evaluare a eficacităţii PERT. Valori < 93% la adulţi şi < 85% la copiii cu vârsta sub 6 luni sunt considerate anormale. Testul CNA este un parametru secundar care măsoară digestia proteinelor. Câştigul în greutate constituie un parametru util de măsurat în cadrul evaluării pe termen lung. Frecvenţa şi caracteristicile scaunelor pot fi parametri utili pentru aprecierea rezultatului terapeutic. Regimul alimentar în IPE Scopul este acela de a menţine un aport alimentar adecvat şi de a corecta deficitele nutriţionale. Dieta de urmat în IPE nu este specifică, însă trebuie să fie echilibrată, cu un aport de 35 kcal/kgcorp/zi, 1-1,5 g de proteine/ kgcorp/zi şi 30% grăsimi, bogată în carbohidraţi, săracă în fibre, suficientă să ajute la menținerea unui status nutrițional bun [33, 34]. Pentru a îmbunătăţi aportul energetic şi proteic, dieta trebuie adaptată nevoilor individuale, iar aportul de micronutrienţi să fie adecvat. Pacienţii cu IPE ar trebui încurajaţi să consume mese frecvente, reduse cantitativ şi să renunţe la consumul de alcool. Dietele sărace în grăsimi nu asigură aportul energetic necesar, iar administrarea de vitamine liposolubile nu este recomandată [35]. Se recomandă o dietă normo-lipidică. În cazul fibrozei chistice, pentru a atinge obiectivele nutriţionale, se acceptă o dietă bazată pe grăsimi în asociere cu suplimentarea adecvată a enzimelor [36]. În situaţiile în care steatoreea este severă, se pot consuma trigliceride cu lanţ mediu la mai multe mese reduse cantitativ (5-7), deşi acest regim nu asigură, în general, suficientă energie şi poate intensifica cetogeneza [37]. Deoarece ingestia alimentelor bogate în fibre, inclusiv legumele, inhibă activitatea lipazei cu > 50%, reducerea aportului de fibre este considerată benefică în IPE [37]. PERT Terapia de substituţie cu enzime pancreatice constituie baza tratamentului în IPE. Obiectivul este de a asigura la nivelul lumenului duodenal o activitate enzimatică adecvată, sincronizată cu mesele, astfel încât digestia şi absorbția nutrienţilor să se apropie cât mai mult de normal. Mai multe SRC-uri au demonstrat că PERT reduce excreţia grăsimilor în fecale la pacienţii cu IPE [26-28]. Sinteza sistematică a 12 SRC-uri a arătat că PERT determină o scădere semnificativă a excreţiei grăsimilor în fecale, comparativ cu placebo, însă nu asigură normalizarea completă a excreţiei de grăsimi în scaun [38]. QoL poate fi de asemenea îmbunătăţită [39]. Cerinţele esenţiale ale unei formule enzimatice pancreatice includ un nivel înalt de activitate a lipazei, să fie protejată de efectul distructiv al acidului gastric, să se amestece uşor cu chimul (şi să se elimine din stomac intactă), să fie rapid eliberată în duoden din învelişul gastroprotector. Deoarece lipaza din pancreatina porcină este distrusă de proteaze şi acizi, este esenţial ca aceasta să fie protejată de aciditatea gastrică. Dimensiunea ideală a particulelor pentru tranzitul rapid al acestora din stomac Pancreatină gastro-rezistentă sub formă de mini-microsfere Doza de start UI de lipază/masă şi UI de lipază/gustare Fără succes Se verifică complianţa Fără succes Se creşte doza cu 100% şi se verifică momentul la care este administrată Fără succes Se asigură supresia adecvată a sucului gastric prin administrarea IPP şi se verifică statusul nutriţional Fără succes Se reconsideră diagnosticul de IPE Este supresia acidă eficientă? Se verifică prezenţa bolii celiace Suprapopulare bacteriană? Fără succes Se utilizează o formulă alternativă/se înlocuiesc grăsimile alimentare cu trigliceride cu lanţ mediu Fig. 1. Protocolul terapiei de substituţie a enzimelor pancreatice (adaptat după Pezzili [15] şi de-madeira [35]). IPP: inhibitor de pompă de protoni

7 Ghidurile de tratament al insuficienţei pancreatice exocrine 121 prin pilor este < 2mm în diametru, pentru a permite trecerea particulelor din stomac în duoden împreună cu alimentele solide. Preparatele disponibile în prezent conţin extract pancreatic porcin, încapsulat în micro-comprimate sau mini-microsfere, cu un înveliş gastroprotector ph-sensibil, conform recomandărilor tuturor ghidurilor actuale naționale elaborate prin consensul experților, din Europa [18, 35, 40]. Întrucât enzimele exogene ar trebui să acţioneze asupra alimentelor ingerate, iar tranzitul gastric al acestora ar trebui să aibă loc simultan cu tranzitul nutrienţilor pentru ca digestia şi absorbţia să fie optime, preparatele utilizate în PERT ar trebui administrate în timpul fiecărei mese sau gustări sau la scurt timp după începerea mesei/gustării. Rata de recuperare este îmbunătăţită astfel, comparativ cu administrarea preparatelor înainte de masă [41]. Dozele adecvate pentru începerea tratamentului pornesc de la UI de lipază/masă, în pancreatita cronică sau intervenţii chirurgicale la nivelul pancreasului [35, 42], ajustate în funcţie de severitatea IPE, conţinutul lipidic al alimentelor, gradul de control al simptomelor şi menţinerea unui status nutriţional satisfăcător. Dozele pot fi dublate sau triplate, în funcţie de nevoile clinice [42]. Ca regulă, substituţia lipazei este considerată cea mai importantă componentă a PERT, şi invers, dozele din cadrul PERT se cuantifică în unităţi de lipază, aceasta fiind cea mai relevantă măsură a eficacităţii terapiei. Aceasta deoarece, chiar şi în absenţa completă a secreţiei pancreatice, digestia amidonului şi a proteinelor poate fi realizată în proporţie > 80% de către enzimele secretate de glandele salivare, gastrice şi intestinale de la nivelul marginii în perie a mucoasei intestinale, în vreme ce maldigestia lipidelor nu poate fi compensată [43]. Reacţii adverse asociate administrării PERT Se consideră că PERT are un profil de siguranţă şi tolerabilitate acceptabil. De exemplu, Kreon (dezvoltat de Abbott Products GmbH, Hanovra, Germania) are un nivel estimativ de expunere cumulată, după lansarea pe piaţă la 14 Aprilie 1980, de aproximativ 5,9 milioane de pacienți-ani [Comunicat personal: Dr. Julian Platon, Abbott, anexă la Prezentarea clinică a pancreatinei, 2014]. Doza zilnică maximă recomandată este de UI de lipază/kgcorp [44]. Doze de USP de lipază/masă s-au asociat cu o incidență a evenimentelor adverse de 7,8%- 13%, incluzând durere abdominală, distensie abdominală şi diaree [27], asemănător cu placebo [28]. Eşecul terapeutic Atunci când steatoreea şi statusul nutriţional nesatisfăcător persistă în pofida unui regim corect de administrare a dozelor, trebuie verificate complianţa şi gradul de suprapopulare bacteriană a intestinului [35]. Este adecvată asocierea unui inhibitor de pompă de protoni (IPP) în cazul comprimatelor fără înveliş gastroprotector. Ghidurile recente încă recomandă utilizarea IPP în cazul IPE rezistente la tratament [35, 42]. CONCLUZII Recomandările formulate reprezintă un ghid de consens în tratamentul IPE şi se bazează mai mult pe experienţa clinică decât pe date clinice. Testele de diagnostic propuse nu sunt obligatorii atunci când există suspiciune clinică și IPE este probabilă. În evaluarea funcţiei exocrine a pancreasului trebuie să se ia în considerare etiologia. IPE cauzată de pancreatita cronică, pancreatita acută sau intervenţii chirurgicale la nivelul tractului gastrointestinal superior se asociază cu un risc mai mare de deficit nutriţional, determinând complicaţii şi mortalitate crescută. Scăderea în greutate influenţează negativ supravieţuirea la pacienţii cu pancreatită cronică şi cancer pancreatic. Diagnosticul de IPE rămâne o provocare din cauza lipsei unor teste valide care să identifice formele uşoare până la moderate ale acestei afecţiuni. Testul FE-1, deşi atestat în domeniu, nu poate să identifice cu acurateţe IPE uşoară până la moderată. Testul respirator stabileşte cu acurateţe diagnosticul şi evaluează eficacitatea tratamentului, însă necesită mai mult timp pentru a fi efectuat. Terapia de substituţie cu enzime pancreatice este strategia de bază în tratamentul IPE. Tratamentul cu mini-microsfere filmate trebuie administrat la fiecare masă, iar creşterea progresivă a dozelor se poate realiza în funcţie de greutatea corporală şi simptomele clinice ale pacientului. Conflict de interese. A. Saftoiu, E. Dumitru şi M. Diculescu au promovat compania Abbott la simpozioane locale. C. Cijevschi şi M. Jinga au participat la congrese internaţionale cu sponsorizarea companiei Abbott. Nu s-au primit fonduri pentru acest manuscris. Compania Abbott nu a fost implicată în nicio etapă de pregătire a ghidului sau tipărire a manuscrisului. BIBLIOGRAFIE 1. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (March 2009). Available at: (Accessed October 2014). 2. Ammann RW, Muellhaupt B, Meyenberger C, Heitz PU. Alcoholic nonprogressive chronic pancreatitis: prospective long-term study of a large cohort with alcoholic acute pancreatitis ( ). Pancreas 1994; 9: Frulloni L, Scattolini C, Katsotourchi AM, et al. Exocrine and endocrine pancreatic function in 21 patients suffering from autoimmune pancreatitis before and after steroid treatment. Pancreatology 2010; 10: doi: / Xu Y, Wu D, Zeng Y, Wang X. Pancreatic exocrine function and morphology following an episode of acute pancreatitis. Pancreas 2012; 41: doi: /MPA.0b013e31823d7f2d 5. Sikkens EC, Cahen DL, de Wit J, Looman CW, van Eijck C, Bruno MJ. A prospective assessment of the natural course of the exocrine pancreatic function in patients with apancreatic head tumor. J Clin Gastroenterol 2014; 48: e43-e46. doi: /MCG.0b013e31829f56e7 6. Halloran CM, Cox TF, Chauhan S, et al. Partial pancreatic resection for pancreatic malignancy is associated with sustained pancreatic exocrinefailure and reduced quality of life: a prospective study. Pancreatology 2011; 11: doi: / Diener MK, Rahbari NN, Fischer L, Antes G, Buchler MW, Seiler CM. Duodenum-preserving pancreatic head resection versus pancreatoduodenectomy for surgical treatment of chronic pancreatitis: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg 2008; 247: doi: /SLA.0b013e ee7 8. Speicher JE, Traverso LW. Pancreatic exocrine function is preserved after distal pancreatectomy. J Gastrointest Surg 2010; 14: doi: /s Leeds JS, Hopper AD, Hurlstone DP, et al. Is exocrine pancreatic insufficiency in adult coeliac disease a cause of persisting symptoms?

8 122 Gheorghe C şi colab. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: doi: /j x 10. Baker SS. Delayed release pancrelipase for the treatment of pancreatic exocrine insufficiency associated with cystic fibrosis. Ther Clin Risk Manag 2008; 4: doi: /TCRM.S Barthet M, Lesavre N, Desplats S, et al. Frequency and characteristics of pancreatitis in patients with inflammatory bowel disease. Pancreatology 2006; 6: doi: / Maconi G, Dominici R, Molteni M, et al. Prevalence of pancreatic insufficiency in inflammatory bowel diseases. Assessment by fecal elastase-1. Dig Dis Sci 2008; 53: doi: /s y 13. Hardt PD, Hauenschild A, Nalop J, et al. High prevalence of exocrine pancreatic insufficiency in diabetes mellitus. A multicenter study screening fecal elastase 1 concentrations in 1,021 diabetic patients. Pancreatology 2003; 3: doi: / Vujasinovic M, Zaletel J, Tepes B, et al. Low prevalence of exocrine pancreatic insufficiency in patients with diabetes mellitus. Pancreatology 2013; 13: doi: /j.pan Pezzilli R, Andriulli A, Bassi C, et al. Exocrine pancreatic insufficiency in adults: a shared position statement of the Italian Association for the Study of the Pancreas. World J Gastroenterol 2013; 19: doi: /wjg.v19.i Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G Jr, et al. A prospective crossover study comparing secretin-stimulated endoscopic and Dreiling tube pancreatic function testing in patients evaluated for chronic pancreatitis. Gastrointest Endosc 2008; 67: doi: /j. gie Schneider AR, Hammerstingl R, Heller M, et al. Does secretinstimulated MRCP predict exocrine pancreatic insufficiency? A comparison with noninvasive exocrine pancreatic function tests. J Clin Gastroenterol 2006; 40: doi: /01. mcg a2 18. Chronic Pancreatitis German Society of Digestive and Metabolic Diseases (DGVS), Hoffmeister A, Mayerle J, et al. S3-Consensus guidelines on definition, etiology, diagnosis and medical, endoscopic and surgical management of chronic pancreatitis German Society of Digestive and Metabolic Diseases (DGVS). Z Gastroenterol 2012; 50: doi: /s Takacs T, Czako L, Dubravcsik Zs, et al. Chronic pancreatitis. Evidence based management guidelines of the Hungarian Pancreatic Study Group Orv Hetil 2015; 156: Amann ST, Bishop M, Curington C, Toskes PP. Fecal pancreatic elastase 1 is inaccurate in the diagnosis of chronic pancreatitis. Pancreas 1996; 13: Naruse S, Ishiguro H, Ko SB, et al. Fecal pancreatic elastase: a reproducible marker for severe exocrine pancreatic insufficiency. J Gastroenterol 2006; 41: doi: /s Hahn JU, Kerner W, Maisonneuve P, Lowenfels AB, Lankisch PG. Low fecal elastase 1 levels do not indicate exocrine pancreatic insufficiency in type-1 diabetes mellitus. Pancreas 2008; 36: doi: / MPA.0b013e f8 23. Wali PD, Loveridge-Lenza B, He Z, Horvath K. Comparison of fecal elastase-1 and pancreatic function testing in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012; 54: doi: / MPG.0b013e31820b Dominguez-Munoz JE, Iglesias-Garcia J, Vilarino-Insua M, Iglesias- Rey M. 13C-mixed triglyceride breath test to assess oral enzyme substitution therapy in patients with chronic pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: doi: /j.cgh Sikkens EC, Cahen DL, Kuipers EJ, Bruno MJ. Pancreatic enzyme replacement therapy in chronic pancreatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24: doi: /j.bpg D Haese JG, Ceyhan GO, Demir IE, et al. Pancreatic enzyme replacement therapy in patients with exocrine pancreatic insufficiency due to chronic pancreatitis: a 1-year disease management study on symptom control and quality of life. Pancreas 2014; 43: doi: /MPA Ramesh H, Reddy N, Bhatia S, et al. A 51-week, open-label clinical trial in India to assess the efficacy and safety of pancreatin enteric-coated minimicrospheres in patients with pancreatic exocrine insufficiency due to chronic pancreatitis. Pancreatology 2013; 13: doi: /j.pan Whitcomb DC, Lehman GA, Vasileva G, et al. Pancrelipase delayedrelease capsules (CREON) for exocrine pancreatic insufficiency due to chronic pancreatitis or pancreatic surgery: A double-blind randomized trial. Am J Gastroenterol 2010; 105: doi: /ajg Winny M, Paroglou V, Bektas H, et al. Insulin dependence and pancreatic enzyme replacement therapy are independent prognostic factors for long-term survival after operation for chronic pancreatitis. Surgery 2014; 155: doi: /j.surg O Sullivan BP, Baker D, Leung KG, Reed G, Baker SS, Borowitz D. Evolution of pancreatic function during the first year in infants with cystic fibrosis. J Pediatr 2013; 162: e1. doi: /j. jpeds Colombo C, Fredella C, Russo MC, et al. Efficacy and tolerability of Creon for Children in infants and toddlers with pancreatic exocrine insufficiency caused by cystic fibrosis: an open-label, singlearm, multicenter study. Pancreas 2009; 38: doi: / MPA.0b013e3181a85eaf 32. Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibros 2002; 1: Luaces-Regueira M, Iglesias-Garcia J, Lindkvist B, et al. Smoking as a risk factor for complications in chronic pancreatitis. Pancreas 2014; 43: doi: /01.mpa Stallings VA, Stark LJ, Robinson KA, et al. Evidence-based practice recommendations for nutrition-related management of children and adults with cystic fibrosis and pancreatic insufficiency: results of a systematic review. J Am Diet Assoc 2008; 108: doi: /j. jada de-madaria E, Abad-Gonzalez A, Aparicio JR, et al. The Spanish Pancreatic Club s recommendations for the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis: part 2 (treatment). Pancreatology 2013; 13: doi: /j.pan Olveira G, Olveira C. Nutrition, cystic fibrosis and the digestive tract. Nutr Hosp 2008; 23 Suppl 2: Afghani E, Sinha A, Singh VK. An overview of the diagnosis and management of nutrition in chronic pancreatitis. Nutr Clin Pract 2014; 29: doi: / Taylor JR, Gardner TB, Waljee AK, Dimagno MJ, Schoenfeld PS. Systematic review: efficacy and safety of pancreatic enzyme supplements for exocrine pancreatic insufficiency. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: doi: /j x 39. Czako L, Takacs T, Hegyi P, et al. Quality of life assessment after pancreatic enzyme replacement therapy in chronic pancreatitis. Can J Gastroenterol 2003; 17:

9 Ghidurile de tratament al insuficienţei pancreatice exocrine Frulloni L, Falconi M, Gabbrielli A, et al. Italian consensus guidelines for chronic pancreatitis. Dig Liver Dis 2010; 42: S381 S406. doi: / S (10) Dominguez-Munoz JE, Iglesias-Garcia J, Iglesias-Rey M, Figueiras A, Vilarino-Insua M. Effect of the administration schedule on the therapeutic efficacy of oral pancreatic enzyme supplements in patients Guidelines on exocrine pancreatic insufficiency management 123 with exocrine pancreatic insufficiency: a randomized, three-way crossover study. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: doi: /j x 42. Lohr JM, Oliver MR, Frulloni L. Synopsis of recent guidelines on pancreatic exocrine insufficiency. United European Gastroenterol J 2013; 1: doi: / Keller J, Layer P. Human pancreatic exocrine response to nutrients in health and disease. Gut 2005; 54:1-28. doi: /gut Toouli J, Biankin AV, Oliver MR, et al. Management of pancreatic exocrine insufficiency: Australasian Pancreatic Club recommendations. Med J Aust 2010; 193:

10

11

12 007_09_06-15_L-KREON-RO