NADBUBREŽNE ŽLEZDE ULOGA U HOMEOSTAZI ELEKTROLITA I STRESU -

Transcription

1 NADBUBREŽNE ŽLEZDE ULOGA U HOMEOSTAZI ELEKTROLITA I STRESU -

2 Upoznati se sa funkcionalnom anatomijom, zonama nadbubrežnih žlezda i hormonima koji se sintetišu u pojedinim zonama Opisati regulaciju sinteze i oslobađanja steroidnih hormona nadbubrežnih žlezda, kao i posledice poremećaja tih sintetskih puteva Uočiti ćelijske mehanizme delovanja hormona kore nadbubrega i odrediti njihove glavne fiziološke efekte Identifikovati osnovne mineralokortikoide, njihove biološke funkcije i ciljna tkiva Opisati regulaciju sinteze i oslobađanja mineralokortikoida Upoznati se sa uzrocima i posledicama prekomerne ili nedovoljne sekrecije hormona kore nadbubrežnih žlezda Opisati hemijsku prirodu, biosintezu i metaboličku sudbinu kateholamina Navesti biološke posledice aktivacije simpato-adrenomedularnog sistema, ciljne organe i tkiva za delovanje kateholamina, kao i tipove receptora koji posreduju u ovim odgovorima Upoznati se sa bolestima koje nastaju kao posledica prekomerne sekrecije kateholamina Opisati integrativne interakcije srži i kore nadbubrežnih žlezda tokom stresnog odgovora

3 Istorijske perspektive ARCHANGELO PICCOLOMINI ( ) dao ime ovoj žlezdi JOHANN FRIEDRICH MECKEL ( ) opisao morfologiju žlezda JOHANN ALEXANDER ECKER ( ) - opisao detaljnu histološku građu ALBERT von KÖLLIKER ( ) utvrdio funkcionalnu razliku između dva dela žlezde THOMAS ADDISON ( ) utvrdio specifične patološke promene žlezda Adisonova bolest BAUMAN 1927 uloga fiziološkog rastvora u odsustvu žlezda 1945 izolovano 6 aktivnih hormona (kortikosteron, kortizol...); 1951 uloga ACTH; 1955 izolovan hormon - aldosteron; 1960 uloga renin-angiotenzin sistema...

4 EVOLUTIVNI RAZVOJ NADBUBREŽNIH ŽLEZDA Adrenalno tkivo URODELA Hromafino tkivo BUBREZI Adrenokorti kalno tkivo Hromafino tkivo Adrenalno tkivo AJKULE BUBREG ŽABA

5

6 Opšte karakteristike organizacije nadbubrežnih žlezda sisara CAPSULA KORA (CORTEX) INTERRENALNI SISTEM, ADRENOKORTIKALNO TKIVO SRŽ (MEDULLA), HROMAFINI SISTEM

7 Funkcionalna anatomija i zone 3-5 cm; g Korteks 90% Medula 10% (steroidi) (kateholamini)

8 Hormoni kore nadbubrežnih žlezda mineralokortikoidi Aldosteron glukokortikoidi androgeni Kortizol androgeni glukokortikoidi Dehidroepiandrosteron Lipidi holesterol Neutralne masti Lecitini i dr. Vitamin C

9

10 Relevantni enzim Fiziološka funkcija Posledice nedostatka 21-hidroksilaza 95% genetskih abnormalnosti u sintezi steroidnih hormona 11β-hidroksilaza Drugi po učestalosti poremećaj sinteze steroidnih hormona 11β-hidroksisteroid dehidrogenaza tipa II Pretvara progesteron u 11-deoksikortikosteron i 17α-hidroksiprogetsreon u 11-deoksikortizol Pretvara 11-deoksikortikosteron u kortikosteron i 11-deoksikortizol u kortizol Pretvara kortizol u kortizon, koji ima slabiji afinitet za mineralokortikoidne receptore Smanjeni nivoi kortizola i aldosterona Gubitak Na + zbog nedostatka mineralokortikoida Maskulinizacija usled prekomernog nivoa androgena Prekomerna mineralokortikoidna aktivnost retencija vode i soli - hipertenzija Smanjenje inaktivacije glukokortikoida u ćelijama osetljivim na mineralokortikoide prekomerna mineralokortikoidna aktivnost

11 Stimulacija sinteze glukokortikoida uloga ACTH Genomski efekti: Holesterol esteraza STeroid Acute Regulatory protein Negenomski efekti: Mobilizacija HE i dopremanje do P450scc

12 Metabolizam glukokortikoida Vezani za proteine ( 50-80% za α 2 -globulin transkortin/kortizol vezujući protein; 20-50% za nespecifične albumine plazme) Slobodni (1-10%) Konjugovani (sulfati, derivati glukuronida) Poluživot kortizola iznosi minuta Jetra i bubrezi predstavljaju glavne organe preko kojih se glukokortikoidi eliminišu iz organizma nakon formiranja hidrofilnih jedinjenja (uz redukciju, oksidaciju, hidroksilaciju i/ili konjugaciju). 11β-hidroksisteroid dehidrogenaza tipa II: kortizol kortizon 11β-hidroksisteroid dehidrogenaza tipa I: kortizon kortizol (utiče na razvoj metaboličkog sindroma )

13 Stimulacija sinteze mineralokortikoida uloga sistema: renin-angiotenzin K + - voltažno zavisni Ca 2+ kanali AT1/AT2 G q/11 Hipotenzija (jukstaglomerulne ćelije) Hiponatremija (ćelije macula densa) Hipovolemija (ćelije macula densa) NA (β1)

14 Metabolizam mineralokortikoida Aldosteron ( μg/dl) << kortizol (13.5 μg/dl) Vezivanje za proteine plazme je minimalno Poluživot iznosi minuta veći deo ekskretovanog aldosterona je u formi derivata tetrahidroglukuronida koji nastaju u jetri 1% se ekskretuje u intaktnom obliku

15 Sinteza, oslobađanje i metabolizam androgenih hormona nadbubrega Dehidroepiandrosteron (DHEA) dehidroepiandrosteron-sulfat (DHEAS) Androstendion Produkciju i sekreciju kontroliše ACTH. U perifernim tkivima se konvertuju u potentnije androgene i estrogene (dihidrotestosteron i 17α-estradiol). 50% ukupnih androgena u prostati odraslog muškarca dolazi iz androgena nadbubrežnih žlezda. Kod žena utiče na libido. Niske koncentracije DHEA su povezane sa kardiovaskularnim bolestima kod muškaraca i sa povećanim rizikom od kancera dojki i ovarijuma kod žena u premenopauzi. Visoke koncentracije DHEA povezane su sa povećanim rizikom od kancera dojki kod žena u periodu menopauze. Sekrecija DHEA i DHEAS se povećava oko 6-8 godine života i dostiže maksimum između godine, nakon čega se značajno smanjuje. Ovo dovodi do značajnog smanjenja periferne produkcije androgena i estrogena, a ne podudara se sa promenama u sekreciji ACTH i kortizola.

16 Efekti steroidnih hormona na ciljne ćelije Genomski (stimulatori ili represori) Negenomski (menjanje električne aktivnosti neurona ili interakcija sa receptorima za GABA)

17 MR i GR dele 57% homologije u ligand-vezujućem domenu i 94% homologije u DNK-vezujućem domenu Glukokortikoidi se vezuju za proteine plazme (10% slobodne forme) Ćelije koje su osetljive na aldosteron poseduju 11β-hidroksisteroid dehidrogenazu tipa II MR razlikuje GK i MK; MK disosuju od svog receptora 5x sporije od GK

18 Fiziološke uloge glukokortikoida Sistem Metabolizam Kardiovaskularni sistem Imunski sistem CNS Efekti Katabolizam proteina mišića i povećanje ekskrecije azota Povećava glukoneogenezu i glikemiju Povećava sintezu glikogena u jetri Smanjuje preuzimanje glukoze u tkiva Smanjuje preuzimanje aminokiselina Povećava mobilizaciju masti Redistribucija masti Obezbeđuje presorne efekte kateholamina Održava zapreminu krvi Povećava produkciju anti-inflamatornih citokina Smanjuje produkciju proinflamatornih citokina Smanjuje inflamaciju inhibirajući produkciju prostaglandina i leukotrijena Inhibira inflamatorne efekte bradikinina i serotonina Smanjuje broj eozinofila, bazofila i limfocita Utiče na ćelijski imuni odgovor Povećava broj neutrofila, trombocita i eritrocita Moduliše emocije, utiče na memoriju, Smanjuje oslobađanje CRH i ACTH

19 Fiziološke uloge mineralokortikoida Distalni delovi tubula nefrona, distalni deo kolona, kanali pljuvačnih i znojnih žlezda. Ekstra-adrenalna mesta sinteze aldosterona: pojedine ćelije srca i krvnih sudova.

20 Poremećaji u produkciji hormona kore nadbubrežnih žlezda Hiperprodukcija glukokortikoida Kušingova bolest: iznenadni porast telesne mase, moon face, bizonova grba, hipertenzija, netolerancija na glukozu, izostanak menstruacije, smanjen libido, mišićna slabost, depresija, nesanica, istanjivanje kože, osteoporoza

21 Hiperprodukcija glukokortikoida Kušingova bolest: Hiperprodukcija usled tumora nadbubrežne žlezde Hiperstimulacija sinteze glukokortikoida usled prekomerne količine ACTH iz tumora hipofize ili sitnoćelijskog karcinoma pluća Hiperprodukcija glukokortikoida usled ektopičnih tumora Jatrogena administracija viška glukokortikoida (Kušingov sindrom) Hipoprodukcija glukokortikoida: ređi poremećaj u poređenju sa hiperprodukcijom 1) Primarna deficijencija adrenalna disfunkcija (Adisonova bolest) 2) Sekundarna deficijencija nedostatak ACTH

22 Hiperprodukcija aldosterona hiperaldosteronizam: hipertenzija, hipokalemija 1) Primarni Konov sindrom benigni tumor nadbubrežnih žlezda 2) Sekundarni nastaje usled kontinuiranog oslobađanja renina 3) Tercijarni Bartter-ov sindrom usled poremećenog rada bubrega gubi se mnogo Na + zbog čega se radi kompenzacije hronično oslobađa renin 4) Pseudohiperaldosteronizam permanentna aktivacija mineralokortikoidnih receptora supstancama koje nisu aldosteron (nedostatak 11β-hidroksilaze, insuficijencija 11β-hidroksisteroid dehidrogenaze, Liddle-ov sindrom aktivirajuća mutacija u genu za ENa kanal, mutacije u mineralokortikoidnim receptorima...) Vremenom dolazi do uspostavljanja kompenzatornih mehanizama. Hipoprodukcija aldosterona: 1) Primarni hipoaldosteronizam Adisonova bolest nastaje usled destrukcije nadbubrežne žlezde ili genetskih poremećaja; koncentracija renina je povećana 2) Sekundarni hipoaldosteronizam nastaje usled smanjene prisutnosti renina 3) Pseudohipoaldosteronizam nastaje usled mutacije koja uzrokuje gubitak funkcije mineralokortikoidnog receptora ili usled mutacije na genu za ENa kanal

23 Sintezu i sekreciju glukokortikoida kontroliše: Sinteza i sekrecija mineralokortikoida pod kontrolom je: Princip funkcionisanja steroidnih receptora: Specifičnost mineralokortikoidnih receptora obezbeđuje: Osnovne funkcije glukokortikoida su: Aldosteron reguliše: Boscaro M et al. Cushing s syndrome. Lancet 2001;357:783. Eaton DC et al. Mechanisms of aldosteron s action on epithelial Na + transport. J Membr Biol. 2001;184:313. Eisenhofer G, Kopin IJ, Goldstein DS. Catecholamine metabolism contemporary review with implications for physiology and medicine. Pharmacol Rev. 2004;56:331. Stocco DM. StAR protein and the regulation of steroid hormone biosynthesis. Annu Rev Physiol. 2001;63:193.