O S A - DIJAGNOSTIKA I TERAPIJA O S A - DIAGNOSIS AND THERAPY

Transcription

1 2. Međunarodni tečaj I. kategorije trajne medicinske izobrazbe 2 nd International Course O S A - DIJAGNOSTIKA I TERAPIJA O S A - DIAGNOSIS AND THERAPY Akademija medicinskih znanosti Hrvatske podružnica Osijek Medicinski fakultet Osijek Sveučilište Josipa Jurja Strossmayera Katedra za otorinolaringologiju i maksilofacijalnu kirurgiju Opća bolnica «Dr. Josip Benčević», Slavonski Brod Odjel za bolesti uha, nosa i grla i kirurgiju glave i vrata 2. i 3. listopada Slavonski Brod

2 Poštovane kolegice i kolege, poremećaji disanja tijekom spavanja davno su opisani u književnim djelima velikih svjetskih pisaca; Williama Shakespearea i Charlesa Dickensa, a tek godine nalazimo prve opise u medicinskoj literaturi. Posljednjih dvadesetak godina svjedoci smo otkrića patofizioloških mehanizama nastanka poremećaja disanja udruženih sa spavanjem i tek odnedavno počinje rasti svijest o prisutnosti toga složenog zdravstvenog problema. Smatra se da od njega boluje više od 10% populacije srednje životne dobi, pri čemu je 80-90% slučajeva neotkriveno ili nedijagnosticirano. Nove znanstvene spoznaje o tom problemu i napredne medicinske tehnologije omogućile su 'evoluciju' medicine spavanja iz opće medicinske znanosti u subspecijalističku granu. Brojni edukativni programi različitih razina danas se provode širom EU, a na njima sudjeluju specijalisti različitih specijalnosti. Cilj ovog interdisciplinarnog tečaja je podizanje svijesti i znanja o prisutnosti ovog složenog zdravstvenog problema i u našoj sredini, novih spoznaja o njegovim brojnim medicinskim značajkama, aktualnim metodama dijagnostike i modalitetima liječenja. Katedra za otorinolaringologiju i maksilofacijalnu kirurgiju Medicinskog fakulteta Osijek i Odjel za bolesti uha, nosa i grla i kirurgiju glave i vrata Opće bolnice «Dr. Josip Benčević» u Slavonskom Brodu organiziraju međunarodni tečaj trajne izobrazbe I. kategorije na temu «OSA-dijagnostika i terapija». Tečaj se sastojao od teoretskog i praktičnog dijela i održao se 2. i 3. listopada godine u hotelu ART, Nikole Zrinskog 44, u Slavonskom Brodu. Voditelji tečaja: Prof. dr. sc. Davorin Đanić Prof. dr. sc. Zoran Đogaš Doc.dr.sc. Ana Đanić Hadžibegović Tečaj se održao u organizaciji i pod pokroviteljstvom: Akademije medicinskih znanosti Hrvatske podružnica Osijek Medicinskog fakulteta Osijek, Sveučilišta Josipa Jurja Strossmayera Opće bolnice Dr. Josip Benčević Slavonski Brod Hrvatskog društva za otorinolaringologiju i kirurgiju glave i vrata Hrvatskog somnološkog društva Hrvatskog društva za bolesti glave i vrata Slavonije i Baranje

3 PREDAVAČI: 1. Prof. dr. sc. Mladen Boban, dr. med. Sveučilište u Splitu, MF Split, Katedra za farmakologiju 2. Prof. dr. sc. Leja Dolenc Grošelj, dr. med. Universa v Ljubljani, UKC Ljubljana, Klinični institut za klinično neurofiziologijo 3. Prof. dr. sc. Davorin Đanić, dr. med. Sveučilište Josipa Jurja Strossmayera, MF Osijek, Katedra za ORL i MFK 4. Doc. dr. sc. Ana Đanić Hadžibegović, dr. med. Opća bolnica Dr. Josip Benčević, Odjel za otorinolaringologiju i kirurgiju glave i vrata 5. Prof. dr. sc. Zoran Đogaš, dr. med. Sveučilište u Splitu, MF Split, Zavod za neuroznanost 6. Dr. sc. Silvio Ferreri, dr. med. dent. Specijalistička ordinacija za ortodonciju, Rijeka 7. Tea Galić, dr. dent. med. Sveučilište u Splitu, MF Split, Studij dentalne medicine 8. Doc. dr. sc. Irzal Hadžibegović, dr. med. Opća bolnica Dr. Josip Benčević, Služba za interne bolesti 9. Dr. sc. Stjepan Jurić, dr. med. Sveučilište Josipa Jurja Strossmayera, MF Osijek, Klinika za neurologiju 10. Prim. dr. sc. Danilo Hodoba, dr. med. Sveučilište u Zagrebu, KB Vrapče, Zavod za psihofiziologiju i centar za bolesti spavanja 11. Joerg Lessau, aplication specialist Weinmann, Hamburg (Njemačka) 12. Prof. dr. sc. Slobodan Mitrović, dr. med. Univerzitet u Novom Sadu, MF Novi Sad, Klinika za bolesti uva, nosa i grla 13. Natalija Mrzljak Vučinić, dr. med. Opća Bolnica Dr. Josip Benčević, Odjel za anesteziju, reanimatologiju i intenzivno liječenje 14. Doc. dr. sc. Renata Pecotić, dr. med. Sveučilište u Splitu MF Split, Zavod za neuroznanost 15. Prim. Hrvoje Puretić, dr. med. KBC Zagreb, Klinika za plućne bolesti 16. Prof. dr. sc. Andrijana Včeva, dr. med. Sveučilište Josipa Jurja Strossmayera, MF Osijek, Klinika za otorinolaringologiju 17. Prof. dr. sc. Maja Valić, dr. med. Sveučilište u Splitu, MF Split, Zavod za neuroznanost

4 Petak Prijava sudionika tvaranje tečaja Edukacija i centri za medicinu spavanja u EU i RH Z. Đogaš Fiziološke osnove spavanja regulacija spavanja i budnosti M. Valić NREM/REM parasomnije: fenomenološko preklapanje s apnejom u spavanju D. Hodoba Smjernice za probir, dijagnostiku i liječenje opstrukcijske apneje tijekom spavanja Clinical sleep evaluation using PSG and PM Stanka za osvježenje Arterijska elastičnost u bolenika s opstrukcijskom apnejom tijekom spavanja OSA i rezistentna hipertenzija OSA kao uzrok CVI Kašalj kod bolesnika s OSA OSA i laringofaringealni refluks (LPR) Stanka za ručak R. Pecotić L. Dolenc M. Boban, G. Gunjača I. Hadžibegović S. Jurić S. Mitrović A. Včeva Pretilost s hipoventilacijom u bolesnika s OSA OSA u očima ortodonta Intraoralne udlage u liječenju OSA tijekom spavanja DISE određivanje mjesta opstrukcije - europske smjernice Uloga anesteziologa u dijagnostici i liječenju OSE Stanka za osvježenje Kirurgija hrkanja Kirurški postupci na mekom nepcu kod bolesnika s OSA zajedničko druženje Tvrđava Brod- Galerija Ružić Subota DISE (drug-induced sleep endoscopy) - prikaz i analiza bolesnika First steps in OSAS diagnoses and CPAP treatment Stanka za osvježenje Primjena ultrazvučnog instrumentacija (Thunderbeat) Pismeni ispit Zatvaranje tečaja H. Puretić S. Ferreri T. Galić A. Đanić Hadžibegović N. Mrzljak Vučinić D. Đanić D. Đanić A. Đanić Hadžibegović Joerg Lerssau D. Đanić A. Đanić Hadžibegović

5 SADRŽAJ: 1. Maja Valić Fiziološke osnove spavanja regulacija spavanja i budnosti Danilo Hodoba NREM/REM parasomnije: fenomenološko preklapanje s apnejom tijekom spavanja Renata Pecotić Smjernice za probir, dijagnostiku i liječenje opstrukcijske apneje tijekom spavanja Leja Dolenc Grošelj 5. Mladen Boban, Gugo Gunjača Clinical sleep evaluation using polysomnography (PSG) and polygraphy (portable monitoring, PM) Arterijska elastičnost kod bolesnika s opstruktivnom apnejom tijekom spavanja (OSA) Irzal Hadžibegović Opstruktivna apneja u snu i rezistentna arterijska hipertenzija Stjepan Jurić Opstruktivna sleep apneja kao čimbenik rizika za moždani udar Slobodan Mitrović Kašalj kod bolesnika sa opstruktivnom SLEEP apneom Andrijana Včeva Opstruktivna apneja u snu i laringofaringealni refluks Hrvoje Puretić Pretilost s hipoventilacijom u bolesnika s opstruktivnom apnejom tijekom spavanja Silvio Ferreri 12. Tea Galić Zoran Đogaš 13. Ana Đanić Hadžibegović 14. Natalija Mrzljak Vučinić Opstrukitvna apneja u očima ortodonta Intraoralne udlage u liječenju opstrukcijske apneje tijekom spavanja DISE- određivanje mjesta opstrukcije europske smjernice Opstruktivna SLEEP-apnea i anestezija Davorin Đanić Kirurško liječenje hrkanja

6 16. Davorin Đanić Kirurgija mekog nepca kod bolesnika s opstruktivnom apnejom tijekom spavanja Zoran Đogaš Edukacija i centri za medicinu spavanja u EU i RH

7 FIZIOLOŠKE OSNOVE SPAVANJA REGULACIJA SPAVANJA I BUDNOSTI Maja Valić Zavod za neuroznanost, Centar za medicinu spavanja Split, Sveučilište u Splitu, Medicinski fakultet DEFINICIJA I NORMALNI OBRASCI SPAVANJA-BUDNOSTI Definicija spavanja i budnosti Liječnici definiraju spavanje temeljem promjena ponašanja praćenih fiziološkim promjenama i promjenama moždane električne aktivnosti. Spavanje je reverzibilno stanje koje karakterizira ležeći položaj, zatvorene oči, reducirani pokreti i smanjen odgovor na unutarnje i vanjske podražaje. 1 Gotovo jednu trećinu naših života provedemo spavajući, a mnogi sisavci u spavanju provedu jednu polovinu svog života ili više. Usprkos poznatoj Kleitmanovoj rečenici da nije spavanje to što treba objasniti, već budnost, u ovom poglavlju bavimo se spavanjem, normalnim obrascima spavanja i temeljnim regulacijskim mehanizmima stadija spavanja i budnosti. 2 Spavanje može biti sa sigurnošću potvrđeno snimanjem električne aktivnosti mozga (elektroencefalogram, EEG) temeljem razlika u ritmovima moždanih valova u spavanju i budnosti. Tijekom budnosti EEG zapis karakteriziran je beta valovima niske amplitude i alfa ritmom, dok je spavanje obilježeno theta valovima, vretenima spavanja kao i sporim delta valovima visoke amplitude. Razlikujemo dva vrlo različita stadija spavanja, definirana prisutnošću brzih pokreta očiju (engl. rapid eye movement, REM) ili bez brzih pokreta očiju non-rem (NREM). NREM spavanje, bilo je podijeljeno na četiri stadija prema standardiziranim Rechtschaffen & Kales (R&K) pravilima za stupnjevanje (skoriranje) spavanja. 3 Danas se prema pravilima za skoriranje Američke akademije za medicinu spavanja (AASM) 4,5 NREM spavanje dijeli u tri stadija s tim da se stadij 3 prema AASM sastoji od stadija 3 i 4 prema R&K. Ti stadiji određeni su izgledom EEG zapisa. EEG ritam tijekom NREM spavanja opisuje se kao sinkronizirani, s karakterističnim vrstama valova kao što su vretena spavanja, K-kompleksi i visoko-voltažni spori valovi (Slika 1). NREM stadiji predstavljaju različite dubine spavanja. Prag za dosezanje budnosti najniži je u stadiju 1, a najviši u stadiju 3. Obrnuto, REM spavanje karakterizirano je brzom, nesinkroniziranom EEG aktivnošću niske amplitude, mišićnom 1

8 atonijom i povremenim brzim pokretima očiju (Slika 1). Tonička i fazna komponenta REM spavanja uglavnom se razlikuju samo za potrebe istraživanja. Razlika između toničke i fazne komponente REM spavanja sastoji se u pojavnosti brzih pokreta očiju. Fazna aktivnost tijekom REM spavanja karakterizirana je izbijanjem ponto-genikulo-okcipitalnih (PGO) valova koji uzrokuju brze pokrete očiju, a javljaju se i trzaji i kontrakcije distalnih mišića te nepravilnosti u radu srca i disanja. Fazna obilježja mogu se lako izmjeriti, ali PGO valovi ne mogu se detektirati EEG-om. Mentalna aktivnost tijekom REM spavanja tradicionalno je povezana sa sanjanjem u 80% ispitanika.6 Međutim, sanjanje nije karakteristika samo REM spavanja, nego se može javiti i u NREM stadiju spavanja. Slika 1 EEG obrazac stadija spavanja prema AASM klasifikaciji. EEG submentalni EMG u budnosti prikazani su u gornjem lijevom kutu. NREM spavanje ima tri stadija. Stadij N1 karakterizira usporenje EEG (nije prikazano), stadij N2 karakteriziraju K-kompleksi visoke amplitude i vretena spavanja (gornji desni zapis). Spori valovi visoke amplitude karakteristika su stadija N3 (donji lijevi zapis). REM stadij (donji desni zapis) karakteriziran je brzim pokretima očiju i gubitkom mišićnog tonusa, te EEG aktivnošću mješovite frekvencije (zapis ustupio Zoran Đogaš, Sveučilište u Splitu, Medicinski fakultet, Klinički bolnički centar, Centar za medicinu spavanja). 2

9 Zdravi obrazac spavanja - raspodjela stadija spavanja Zdrava odrasla osoba počinje spavati kroz NREM spavanje; a nakon oko 80 minuta javlja se REM spavanje. Nakon toga se REM i NREM spavanje izmjenjuju tijekom cijele noći u obliku 90-minutnih ciklusa. 4 Zastupljenost sporovalnog NREM spavanja (engl. slow wave sleep, SWS, stadij 3 prema AASM) najveća je tijekom prve trećine noći, dok su razdoblja REM spavanja najduža u posljednjoj trećini noći. Kratka razdoblja budnosti mogu se pojaviti prilikom prijelaza NREM prema REM spavanju, ali ne traju dovoljno dugo da bi ih se sjećali ujutro (Tablica 1). Tablica 1. Opis spavanja u normalne, mlade odrasle osobe, bez poremećaja spavanja, koja živi po uobičajenom rasporedu spavanja i budnosti Općenito Spavanje počinje s početkom NREM spavanja NREM i REM spavanje izmjenjuje se u periodu od otprilike 90 min SWS prevladava u prvoj trećini noći i modulirano je vremenom odlaska na spavanje i prijašnjim trajanjem budnosti Buđenje tijekom spavanja obično se događa u manje od 5% noći NREM spavanje Stadij 1 spavanja obično zauzima 2-5% spavanja Stadij 2 spavanja obično zauzima 45-55% spavanja Stadij 3 spavanja obično zauzima 3-8% spavanja* Stadij 4 spavanja obično zauzima 10-15% spavanja* NREM spavanje stoga zauzima 75-80% spavanja REM spavanje REM spavanje obično zauzima 20-25% spavanja, pojavljujući se u 4-6 diskretnih epizoda tijekom noći REM spavanje dominira u zadnjoj trećini noći i povezano je s cirkadijanim ritmom REM, rapid eye movement, NREM, non- rapid eye movement, SWS, slow wave sleep *Primjetite da nova klasifikacija spaja prijašnji stadij 3 i 4 u novi stadij 4 Trajanje spavanja, obvezno spavanje i dodatno spavanje Trajanje spavanja Trajanje (duljina) noćnog spavanja ovisi o velikom broju čimbenika, od kojih je voljna kontrola jedna od najvažnijih te je stoga teško okarakterizirati normalan obrazac spavanja. Većina mladih, odraslih osoba izjavila je da spava otprilike 7,5 sati/noć tijekom tjedna, a 8,5 sati/noć tijekom vikenda. Razlika između duljine spavanja tijekom vikenda naspram radnih dana pokazatelj je da pojedinac ne spava dovoljno dugo te tako nastaje dug spavanja tijekom 3

10 radnih dana. Trajanje spavanja ovisi o genetskim karakteristikama 7, ali voljni čimbenici (dugo ostajanje budnim, buđenje uz pomoć alarma, itd.) mogu nadvladati genetsku pozadinu potrebe za spavanjem. Nadalje, trajanje prethodne budnosti također utječe na potrebu pojedinca za spavanjem, te je duljina spavanja određena cirkadijanim ritmom. Temeljna potreba za spavanjem Temeljna potreba za spavanjem opisana je kao uobičajeno trajanje spavanja u odsustvu otprije postojećeg duga spavanja. Restrikcija spavanja je minimalno potrebna duljina spavanja, ispod kojeg nastaje smanjenje učinkovitosti u dnevnim obavezama (kognitivni testovi, umor, pospanost) zbog nastanka deficita spavanja. 8,9 Prosječna dnevna potreba za spavanjem iznosi 8,16 sati/noć. Obvezno spavanje vs. dodatno spavanje U 1980-ima je predloženo da se razdoblje normalnog noćnog spavanja sastoji od dvije vrste spavanja: tzv. obvezno (engl. core sleep) i dodatno (engl. optional sleep) spavanje. Smatralo se da je zadaća obveznog spavanja popraviti učinke zamora tijekom budnosti na veliki mozak. U početku je vladalo mišljenje da trajanje obveznog spavanja iznosi 4-5 sati/noć. 10 Zatim je redefinirano da bi trajanje obveznog spavanja za većinu odraslih osoba trebalo iznositi 6 sati neprekinutog spavanja dobre kvalitete. 8 Za dodatno spavanje koje se ostvari dulje od trajanja obveznog spavanja smatralo se da je luksuzno spavanje koje popunjava dosadne sate tame do izlaska sunca. Prema teoriji o obveznom spavanju, smatralo se da je samo obvezno spavanje, u kojem dominiraju SWS i sporovalna aktivnost (engl. slow wave activity, SWA) na EEG-u, dostatno da bi se održala odgovarajuća razina dnevne budnosti i kognitivnog funkcioniranja. 10 Međutim istraživanja su pokazala da kognitivne sposobnosti ostaju stabilne samo pri restrikciji spavanja od 8 sati/noć. Kada su trajanje spavanja smanjili na 6 ili 4 sati/noć opažena su značajna, kumulativna, pogoršanja u kognitivnim učincima i povećanje pospanosti. 9 Stoga, u odraslih osoba, dobi između godina, trajanje tzv. obveznog spavanja iznosi prosječno 7-8 sati/noć 11, a točan mehanizam i uloga tzv. dodatnog spavanja upitni su. Tranzicija spavanja Sposobnost brzog razbuđivanja neophodna je za preživljavanje s obzirom da su sva živa bića ranjivija tijekom spavanja. Nasuprot tome, spavanje može nastupiti vrlo brzo, u svega nekoliko sekundi ili minuta. Ove promjene stanja uključuju promjene fizioloških 4

11 varijabli, kao što su zatvaranje očiju, disanje, odgovor na vanjski podražaj i mišićni tonus. Tijekom elektrofizioloških snimanja vidljivo je da se promjene moždane aktivnosti zaista događaju u svega nekoliko sekundi. 12 Slično, tijekom spavanja, prelasci između REM i NREM stadija, s povremenim prelascima u razdoblja budnosti relativno su brzi, neovisno o trajanju pojedinog stadija. 13 Prijelaz budnosti u spavanje definicija početka spavanja U zdravih odraslih osoba, spavanje počinje NREM stadijem spavanja. Patološki ulazak u spavanje kroz REM stadij može biti dijagnostički znak narkolepsije u odraslih pacijenata. Međutim, precizna definicija početka spavanja predmet je rasprave, primarno zbog toga što nijedna mjera ne pruža apsolutna i strogo određena pravila skoriranja EEG/EMG zapisa. Promjena u EEG zapisu nije uvijek povezana s percepcijom osobe o spavanju. Također, jasne neurofiziološke promjene mogu ukazivati na to da je spavanje započelo čak i kad ispitanik izjašnjava da je još budan. Tri su osnovna polisomnografska pokazatelja na početku spavanja. EMG pokazuje postupno smanjivanje mišićnog tonusa na početku spavanja. Elektookulogram (EOG) pokazuje spore, ponekad desinkronizirane pokrete očiju, koji obično nestaju nekoliko minuta nakon što se pojave promjene u EEG-u. Početak ovih sporih pokreta očiju u nekih osoba podudara se s početkom spavanja, iako neki ispitanici navode da su još uvijek budni u tom razdoblju. EEG zapis mijenja se od jasnog ritma alfa aktivnosti (8-13 Hz) do niskovoltažnog ritma miješane frekvencije (stadij 1 spavanja). Navedene EEG promjene uobičajeno nastupaju nekoliko sekunda ili minuta nakon početka sporih pokreta očiju. Vrlo često početak spavanja ne nastupa odjedanput, nego mogu postojati kratka razdoblja budnosti prije nedvojbenog početka spavanja. Upravo stoga je teško prihvatiti samo jednu varijablu kao pokazatelj početka spavanja. Na početku spavanja nastaju promjene u različitim funkcijama kao što su percepcija osjeta, pamćenje, kontinuitet misli, latencija odgovora na podražaj i promjene obrasca moždanih potencijala, javljaju se gotovo istodobno. Ipak, dogovor je da EEG promjene prema stadiju 1, praćene sporim pokretima očiju, definiraju početak spavanja, pod uvjetom da se ne pojavi drugi EEG ritam. Obično je moguće ovu promjenu pouzdano odrediti u rasponu od nekoliko sekundi. 5

12 MEHANIZMI REGULACIJE SPAVANJA-BUDNOSTI Neuronalne mreže uključene u regulaciju spavanja i budnosti Model uzlaznog sustava razbuđivanja temelji se na opažanjima da električna stimulacija paramedijane retikularne formacije u mezencefalonu, dovodi do desinkronizacije EEG aktivnosti i razbuđivanja. 14 Razdoblje budnosti karakterizirano je EEG desinkronizacijom i pojavom brzih valova niske voltaže, dok je razdoblje spavanja karakterizirano EEG sinkronizacijom i sporim valovima visoke voltaže. Ovdje ćemo ukratko prikazati različite vrste neurona uključene u proces budnosti i spavanja. Neuroni koji potiču budnost Neuroni koji potiču budnost (budnost-promovirajući neuroni) smješteni su na spoju ponsa i mezencefalona, a projiciraju se u više moždane strukture. Njihovi neurotransmiteri uglavnom su monoamini i acetilkolin (Ach). Kolinergični neuroni nalaze se su u pedunkulopontinoj i laterodorzalnoj tegmentalnoj jezgri (PPT i LDT). Oni su najaktivniji tijekom budnosti i REM stadija spavanja, a njihova aktivnost se smanji tijekom NREM spavanja. U monoaminske neurone pripadaju noradrenalinski neuroni locus coeruleusa (LC), serotoninski neuroni dorzalne i medijane raphe jezgre, dopaminski neuroni pridruženi dorzalnoj raphe jezgri, te histaminski neuroni u tuberomamilarnoj jezgri (TMN). Općenito, navedeni neuroni najaktivniji su tijekom budnosti, smanjuju aktivnost tijekom NREM spavanja i gotovo sasvim utihnu tijekom REM spavanja, s iznimkom kolinergičnih neurona u PPT i LDT koji su aktivni tijekom REM stadija spavanja. Neuroni rostralnog ponsa koji potiču budnost su glutamatni neuroni smješteni u parabrahijalnoj jezgri i u blizini LC. Neuroni u navedenom području aktivni su tijekom budnosti i REM stadija spavanja. Jedan od ovih sustava pobuđivanja pronađen je u stražnjoj polovini lateralnog hipotalamusa. Lateralni hipotalamus sadrži neurone koji proizvode oreksin (oreksin-a i -B, također poznati kao i hipokretin-1 i -2). Najrostralnija skupina subkortikalnih neurona koji potiču budnost smještena je u bazalnom telencefalonu. Neuroni koji potiču NREM spavanje Neuroni koji potiču NREM spavanje (NREM-promovirajući neuroni) smješteni u ventrolateralnoj preoptičkoj jezgri (VLPO) aktivni su tijekom spavanja, ali ne i tijekom budnosti 15. VLPO neuroni sadrže inhibicijske neurotransmitere GABA i galanin koji inhibiraju dijelove uzlaznog sustava razbuđivanja, uključujući LC, raphe jezgre, 6

13 periakveduktalnu sivu tvar, parabrahijalnu jezgru i lateralno hipotalamičko područje. Iako je vjerojatno da i drugi neuroni sudjeluju u poticanju i održavanju spavanja, čini se da VLPO neuroni imaju naročito važnu ulogu u ovom procesu, jer VLPO lezije dovode do značajnog i dugotrajnog smanjenja spavanja. Neuroni koji potiču REM spavanje Nakon otkrića REM spavanja u 1950-ima, mnoga istraživanja su pokazala da neuroni u ponsu imaju ključnu ulogu u kontroli REM spavanja. 16 Nadalje, neosredno prije i tijekom REM spavanja, visokovoltažni EEG valovi pojavljuju se u ponsu, lateralnom genikulatnom i okcipitalnom korteksu (otuda PGO valovi). Obrnuto, aktivnost neurona u LC, dorzalnoj rafe jezgri i TMN je smanjena tijekom REM spavanja. 17 Ova recipročna veza upućuje da uzajamno djelovanje PPT i LDT neurona s monoaminskim neuronima sudjeluje u regulaciji prijelaza NREM i REM spavanja. Model flip-flop sklopke Značajno obilježje navedenih neurona je to da su neuroni koji potiču budnost i neuroni koji potiču spavanje, kao i neuroni koji potiču REM spavanje međusobno inhibicijski. Predloženo je da ova zajedničko antagonistička veza može pobuditi ponašanje slično onome koje se vidi u radu flip-flop sklopke. 17 U praktičnom smislu, glavna zadaća sustava flipflop sklopke u regulaciji spavanja i budnosti jest osigurati stabilno spavanje i stabilnu budnost, sprječavajući osobu da zaspe tijekom dosadne aktivnosti ili da se probudi tijekom noći čim čuje neku malu buku u kući. Dvoprocesni model za regulaciju spavanja-budnosti Uzastopna ritmična pojava stadija spavanja i budnosti regulirana je pomoću dva odvojena biološka mehanizma u tijelu, koji uzajamno djeluju i uravnotežuju jedan drugog. Ovaj model poznat je kao dvoprocesni model za regulaciju spavanja-budnosti. 18 Dva ključna biološka procesa uključena u regulaciju spavanja i budnosti su cirkadijani ritam (proces C) i homeostatski proces (proces S). Fiziološka osnova spavanja: cirkadijani ritam - Proces C Cirkadijani ritam je 24-satni tjelesni ciklus regulacije psihofizioloških funkcija i razine pozornosti, uključujući i cirkadijanu kontrolu razbuđivanja, kojim upravlja unutarnji cirkadijani sat. Cirkadijani sat regulira vrijeme spavanja. Cirkadijani ritam u aktivnostima 7

14 biljaka i životinja poznat je već stoljećima i smatra se da je izravna posljedica ritmičnih promjena svjetlosti i tame. Međutim, cirkadijani ritam zadržava se i u situacijama kad se svjetlo ili tama ne izmjenjuju u pravilnom ritmu pokazujući dosljednost cirkadijanog ritma neovisno o okolišnim čimbenicima. 19 Glavno mjesto regulacije cirkadijanog ritma nalazi se u suprahijazmatskoj jezgri u hipotalamusu (SCN). Ovaj endogeni sat ima genetski određenu duljinu od oko 24 sata i koristi okolišno svjetlo kao najjači sinkronizator kako bi se resetirao na 24-satni raspored. 20 Biološke varijable kao što su temperatura tijela i melatonin u plazmi najpouzdaniji su pokazatelji faze cirkadijanog procesa. Lezije SCN ili subparaventrikularne zone (SPVZ) u koju se projiciraju neuroni SCN, dovode do poremećaja ritma budnosti i spavanja. Fiziološka osnova spavanja: homeostaza spavanja i Proces S Homeostaza spavanja i budnosti je unutarnji biokemijski sustav koji funkcionira kao vremenski brojač, koji stvara pritisak za spavanjem i regulira intenzitet spavanja. Očituje se u progresivnom povećanju pritiska spavanja tijekom razdoblja budnosti i smanjivanju pritiska spavanja nakon spavanja. 21 Homeostaza spavanja učinkovito podsjeća tijelo da mu je potrebno spavanje nakon određenog vremena budnosti zbog nakupljanja hipnogenih tvari i radi prilično intuitivno: što smo duže budni, jača je želja i potreba za spavanjem, te se povećava vjerojatnost da ćemo zaspati. Obrnuto, što duže spavamo, pritisak za spavanjem sve više nestaje i vjerojatnost da ćemo se probuditi se povećava. Ukratko, može se reći: Što smo duže budni, više nam se spava ili Što smo duže budni, to ćemo dublje spavati, jer nakon deprivacije spavanja dolazi do produljenja sporovalnog spavanja. 22 Potreba za spavanjem je velika u početku spavanja i postepeno se smanjuje kako spavanje napreduje tijekom noći. Prema tome, u početnom dijelu spavanja zabilježeno je više sporih valova u EEG zapisu, a prema kraju spavanja sve je manje sporih valova. 23 Nadalje, deprivacija spavanja dovodi do povećanja SWS tijekom noći oporavka, dok dnevno drijemanje dovodi do smanjenja SWA tijekom spavanja slijedeće noći. 22,23 Dok je SWA najbolji pokazatelj homeostaze spavanja tijekom spavanja, povećana theta aktivnost tijekom budnosti također je pokazatelj povećane sklonosti spavanju i ovisi o trajanju prethodne budnosti. 21,24 Tijekom 40-satnog razdoblja budnosti zabilježeno je povećanje razine theta aktivnosti dok je u razdoblju spavanja nakon toga zabilježeno povećanje sporovalne aktivnosti tijekom prve NREM epizode spavanja, sugerirajući da su theta aktivnost u budnosti i SWA u spavanju komplementarni pokazatelji homeostatskih procesa spavanja. 24 8

15 Smatra se da je anatomska osnova Procesa S povezana s dva uzlazna puta sustava razbuđivanja: jednog koji se projicira u talamus i drugog koji inervira stražnji hipotalamus i telencefalon. 25 Neurotransmiteri koji potiču budnost, su dopamin, serotonin, noradrenalin, acetilkolin i histamin. Nasuprot tome, neurotransmiteri koji potiču spavanje, kao su GABA i galanin u neuronima ventrolateralne preoptičke jezgre (VLPO). 25,26 Nadalje, u zadnjih 20 godina, otkriveno je da npr. adenozin, dušikov oksid, citokini i interleukini, i prostaglandini također potiču spavanje. 21 Adenozin je prepoznat kao jedan od najvažnijih prirodnih tvari u mozgu, koji se nakuplja tijekom budnosti i funkcionira kao inhibicijski neuromodulator. 21 Tijekom produžene budnosti u mozgu se nakuplja i dušikov oksid (NO) naročito u bazalnom dijelu telencefalona koji važan za regulaciju homeostaze spavanja. 21 Interakcija Procesa S i C Jedna od temeljnih pretpostavki dvoprocesnog modela je neovisnost procesa S i C. Istraživanja na životinjama u kojima je korišten protokol prisilnih desinkronizacija (engl. forced desinchronation, FD) ili lezije SCN, ukazuju da dva procesa teku gotovo neovisno i kombinirano utječu na sklonost spavanju. 27 Međutim, izgleda da ova dva procesa uzajamno djeluju više nego što se prije vjerovalo. 28,29 Nedavna genetska istraživanja sugeriraju da dva procesa nisu potpuno neovisna. Izražaj osnovnog Clock gena (Per2) dosljedno se povećava, a izražaj Clock-kontroliranog gena (Dbp) smanjuje se, nakon deprivacije spavanja, te potencijalno predstavlja vezu između homeostatskog i cirkadijanog procesa. 30 Interakcija između ova dva procesa može biti grafički prikazana (Slika 2). Dok se homeostatski nagon za spavanjem povećava tijekom dana, te osobu čini pospanijom kako dan napreduje, istodobno cirkadijani ritam nastoji održati budnost sve do kasno navečer. U trenutku kada unutarnji cirkadijani sat popusti s razbuđivanjem, počinje proizvodnja melatonina. Tako dolazi do otvaranja tzv. vrata spavanja, kad je homeostatski pritisak spavanja najudaljeniji od cirkadijanog nagona za budnošću. Točan način na koji se ovo događa nije u potpunosti poznat. Tijekom noći, dok spavamo, homeostatski pritisak spavanja slabi i cirkadijano regulirana produkcija melatonina se nastavlja. Rano ujutro sekrecija melatonina se zaustavlja i cirkadijani sustav budnosti počinje opet povećavati svoju aktivnost. Konačno, doseže se trenutak kada cirkadijani nagon za budnošću nadilazi homeostatski nagon za spavanjem, izazivajući buđenje, i proces kreće ispočetka. 9

16 Slika 2 Regulacija spavanja i budnosti: Međudjelovanje homeostatskog pritiska spavanja (proces S) i cirkadijanog sustava razbuđivanja (proces C) (sliku izradio Luke Mastin) Kronotipovi i spavanje Značajna varijacija tijekom 24-satnog dana može se vidjeti u različitim preferiranim vremenima odlaska na spavanje i buđenja u različitih pojedinaca. Ukupnu količinu spavanja i vrijeme odlaska na spavanje određuju okolišni čimbenici, endogeni cirkadijani ritam i vrijeme provedeno u budnom stanju. Preferirana vremena spavanja i buđenja u ljudi zovu se kronotipovi i temelje se barem djelomično na genetici. 31 Kronotip svakog pojedinca može se lako istražiti koristeći Horne-Ostebrg morningness-eveningness upitnik ili Munich Chrono Type upitnik, koji razlikuje vrijeme izvođenja dnevnih aktivnosti tijekom radnih i slobodnih dana 32,33. Jutarnji i večernji tipovi ljudi razlikuju se u endogenoj cirkadijanoj fazi njihovih bioloških satova. 33 Kronotipovi su povezani s polimorfizmima u ljudskim genima Clock, Per 1, Per 2 i Per Nadalje, na kronotip utječe i spol, pokazujući veću prevalenciju jutarnjih tipova među ženama nego među muškaracima. Razlike između spolova u ljudskih kronotipova nestaju u dobi od otprilike 50 godina. 33 Diurnalne preferencije povezuju se i s dobi i mijenjaju se tijekom života. Djeca su tijekom ranog djetinjstva jutarnji tipovi, tijekom adolescencije nastaje promjena u kronotipu prema večernjim tipovima. Nadalje, kronotipovi se u odrasloj mijenjaju ponovno prema jutarnjim tipovima, a stariji odrasli imaju cirkadijani ritam koji počinje1 do 2 sata ranije od onoga u mlađih odraslih. 35 Genetika spavanja-budnosti i cirkadijane regulacije Prvi dokazi koji ukazuju na ulogu genetskih čimbenika u regulaciji spavanja proizašli su iz istraživanja o monozigotnim i dizigotnim blizancima iz 1930-ih. Prva prepoznata 10

17 Mendelova osobina cirkadijanog ritma je obiteljski nasljedni poremećaj u fazi spavanja (engl. familial advanced sleep phase disorder, FASPD). Bolesnici koji pate od FASPD pokazuju izrazito rani nastup spavanja-budnosti usljed skraćenog trajanja ciklusa unutarnjeg sata. 36 Novija istraživanja ukazuju na genetske i molekularne mehanizme regulacije spavanja (Tablica 2). U zaključku, spavanje nastaje kao posljedica djelovanja homeostatskih čimbenika spavanja i inhibicije neurona koji potiču budnost od strane neurona smještenih u ventrolateralnom preoptičkom području hipotalamusa (VLPO). Glavne signalne molekule odgovorne za spavanje su GABA, adenozin i NO. 26 Nadalje, kolinergični, serotoninski, noradrenalinski, histaminski i hipokretin/oreksin sustavi igraju važnu ulogu u poticanju buđenja i budnosti. 37 Cirkadijana ritmičnost ovisi o cikličnim oscilacijama određenim tzv Clock genima. Tablica 2. Sažetak gena i proteina za koje se smatra da su povezani sa spavanjem i budnosti u ljudi i životinja Rarb i Acads Rarb i Acads odgovorni su za niskofrekventnu EEG aktivnost (delta i theta aktivnost) Acetilkolin U nokautu acetilkolinskog muskarinskog receptora 3 (M3), REM spavanje je bilo smanjeno, dok su oni s dvostrukim nokautom M2/M4 normalno spavali Serotonin Serotonin ima inhibicijsku ulogu u kontroli REM spavanja: miševi s nokaut receptora 5-HT 1A i 5-HT 1B imaju dulje REM spavanje i miševi s nokautom 5-HT 2A imaju skraćeno NREM spavanje i produljenu budnost Noradrenalin Ekspresija o buđenju ovisnog gena koji generira sinaptičku plastičnost kontrolirana je noradrenalinom Histamin Spavanje u miševa s nokautom histamin sitetizirajućeg enzima, histamin dekarboksilaze je fragmentirano, postoji skraćena latencija spavanja i REM spavanje je produljeno Dopamin Miševi s nokautom D2 receptora imaju skraćenu budnost i produljeno REM i NREM spavanje Hipokretin Neuropeptid hipokretin (oreksin) uključen je u regulaciju spavanja. (oreksin) Narkolepsija nastaje zbog selektivnog gubitka oreksin producirajućih neurona u lateralnom hipotalamusu u ljudi. 26 Miševi s manjkom oreksin producirajućih neurona, prepro-oreksina ili 11

18 oreksinskog receptora 2, pokazuju promijenjenu regulaciju ciklusa budnost-spavanje, ako i iznenadni nastup mišićne atonije. 48 GABA GABA B receptori imaju važnu ulogu u diurnalnoj regulaciji spavanja: miševi s manjkom GABA B receptora, tipovi 1 i 2, imaju promijenjenu distribuciju spavanja tijekom 24-satnog perioda. 26,49 Adenozin Adenozin ima važnu ulogu u regulaciji spavanja i u homeostatskom odgovoru na spavanje. Geni koji kodiraju dva adenozin metabolizirajuća enzima, adenozin deaminazu i s-adenozil-homocistein hidrolazu, kontroliraju razinu nakupljanja potrebe za spavanjem tijekom budnosti u miševa Prostaglandin Sustav prostaglandina D povezan je s homeostatskom regulacijom NREM spavanja. 50 nnos Miševi s manjkom nnos imaju značajno kraće REM spavanje inos Miševi s nokautom inos imaju značajno produljeno REM spavanje i kraće NREM spavanje tijekom mraka 49. Citokini, hormon Citokini i drugi humoralni čimbenici, hormon rasta, hormon koji rasta, itd. stimulira sekreciju hormona rasta, različiti transkripcijski čimbenici, uključujući fos, camp vezujući protein, povezani su s cirkadijanim pacemakerom. 37 K + kanali K + kanali snažno su povezani s regulacijom ciklusa budnost-spavanje. 26,37 EEG, elektroencefalogram, GABA, gama-amino maslačna kiselina, REM, rapid eye movement, NREM, non-rapid eye movement, inos, inducibilna dušikov oksid sintetaza, nnos, neuronalna dušikov oksid sintetaza Hormonska regulacija spavanja Spavanje ima modulacijski učinak na razinu nekih hormona, kao što je hormon rasta, dok cirkadijani sustav ima izražen učinak na dnevna kolebanja hormona, primjerice melatonina. Točan mehanizam putem kojeg spavanje utječe na cirkulirajuće razine hormona treba još istražiti. 38 Melatonin ima važnu ulogu u regulaciji spavanja. U ljudi je SCN identificirana kao mjesto kronobiološkog učinka melatonina u započinjanju spavanja i pomaku faze spavanja. 39 Egzogeni melatonin primijenjen izvan razdoblja njegove endogene produkcije smanjuje latenciju spavanja i povećava ukupno vrijeme spavanja. 40 U bolesnika, opcije liječenja variraju od poremećaja spavanja u kojima su potrebna samo kratka djelovanja melatonina 12

19 zbog poteškoća u započinjanju spavanja, do onih u kojima terapija nastoji nadomjestiti nedovoljnu razinu hormona tijekom cijele noći u duljem vremenskom razdoblju kao što je to u slučaju neurodegenerativnih poremećaja s klinički značajnom degeneracijom SCN neurona. 39 Nadalje, s obzirom na njegov izravni učinak kojim potiče spavanje, melatonin može pomoći u mijenjanju cirkadijanog sustava na željeni ciklus budnost-spavanje. 38 Smatra se da SCN uzrokuje dnevne promjene razine kortizola. Iako je dokazano da spavanje smanjuje razinu kortizola, učinak je slabiji od dnevnih cirkadijanih promjena razine kortizola. 38 Pretpostavlja se da upravo SWS ima inhibicijski učinak na sekreciju kortizola. 38 U slučajevima restrikcije spavanja, najniža sekrecija kortizola slabije je izražena nego pod normalnim uvjetima noćnog spavanja, dok deprivacija spavanja dovodi do povećanja razine kortizola iduće noći. 41 Fluktuacije u gonadotropnim i spolnim hormonima koje se događaju tijekom života mogu utjecati na spavanje i tjelesnu temperaturu. 42 Menstrualni ciklus u žena smanjuje udio REM stadija spavanja, a povećava udio stadija 2 i frekvenciju vretena spavanja tijekom luteinizirajuće faze ciklusa u usporedbi s folikularnom fazom, ali ne uzrokuje promjene u kvaliteti spavanja. U odraslih muškaraca, dolazi do blagog povećanja razine gonadotropina tijekom spavanja, a povećana noćna razina testosterona povezana je s latencijom prve REM epizode tijekom spavanja. 41 Sa starenjem, noćno povećanje u sekreciji testosterona još uvijek postoji, ali se ne može povezati s latencijom prve REM epizode spavanja. 41 U postmenopauzalnih žena, razine gonadotropina su povećane, ali interakcija između spolnih hormona i ciklusa spavanje-budnost povezanih sa starenjem, još treba istražiti. U sažetku, mnogi podatci podupiru ideju da spavanje ima modulacijski učinak na razinu nekih hormona, dok cirkadijani biološki ritam ima izražen učinak na dnevne varijacije hormona. Točan mehanizam putem kojeg spavanje utječe na cirkulirajuće razine hormona, još uvijek treba istražiti. Termoregulacija Ciklus spavanja i budnosti u ljudi povezan je s cirkadijanim promjenama tjelesne temperature (engl. core body temperature, CBT) pa je smanjenje tjelesne temperature u večernjim satima, kada i sekrecija melatonina raste, povezano s pospanošću i povećanom potrebom za spavanjem. 43 U jutarnjim satima, kada tjelesna temperatura počinje rasti, a sekrecija melatonina je snižena, dolazi do razbuđivanja. Nasuprot tome, homeostatsko povećanje u pritisku spavanja ne utječe na termoregulacijski sustav. 13

20 Anatomska podloga termoregulacije i spavanja nalazi se u projekciji koja potječe iz središnjeg sata u suprahijazmatskoj jezgri hipotalamusa (SCN). Neuroni smješteni u SCN pokreću mnoge fiziološke ritmove, uključujući spavanje tijekom noći i poticanje budnosti tijekom dana. Anatomska projekcija iz SCN u preoptičko područje prednjeg hipotalamusa (POAH) prenosi cirkadijani signal u termoregulacijski sustav. 44 S obzirom na to, POAH ima ključnu ulogu u regulaciji spavanja i tjelesne temperature ta predstavlja glavno područje u kojem dolazi do integracije sustava spavanja i termoregulacije. Nadalje, noćna sekrecija melatonina iz epifize koja je pod kontrolom SCN ima ključnu ulogu u snižavanju tjelesne temperature u večernjim satima. Učinci temperature na spavanje i budnost ograničeni su na usko definiran raspon ugodne temperature, kada optimalna temperatura spavanja samo malo odstupa od optimalne temperature tijekom budnosti. Ukoliko je okolišna temperatura visoka (31-38 C) ili niska (21 C) razdoblje budnosti je dulje, učestalija su razbuđivanja tijekom noći, a trajanje NREM, posebice stadija 2, i REM stadija je kraće. Poznato je da osobe s hladnim rukama i nogama imaju poteškoće u započinjanju spavanja. Nadalje, postoje pokazatelji, da bolesnici koji pate od nesanice možda ne prepoznaju optimalnu temperaturu za spavanje, pa je moguće da prilagodba temperature pomogne nekim fenotipovima koji pate on nesanice. 45,46 Kako bi liječnik procijenio neodgovarajuću termoregulaciju u svojih pacijenata, potrebno je koristiti objektivne pokazatelje kao što je mjerenje tjelesne temperature u kombinaciji sa subjektivnom procjenom toplinske ugode samoga pacijenta, te temeljem nalaza savjetovati pacijenta o poremećaju spavanja i termoregulacije. 43,47 Literatura: 1. Carskadon MA, Dement WC. Normal human sleep: an overview. In: M. H. Kryher, T. Roth and W: C: Dement (Eds) Principles and Practice of sleep medicine. Elsevier Saunders, Philadelphia, PA, 2011; Kleitman N. Sleep and Wakefulness. University of Chicago Press, Chicago, IL, Rechtschatten A, Kales A. A Manual of Standardized Terminology, Techniques and Scoring System for sleep stages of Human Subjects. Brain Information Service, Brain Research Institute, UCLA, Los Angeles, CA, Berry RB, Brooks R, Gamaldo CE i sur. for the American Academy of Sleep Medicine. The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events: Rules, 14

21 Terminology and Technical Specifications American Academy ot Sleep Medicine, Darien, IL, Available at: org. 5. Iber C, Ancoli-Israel S, Cheeson A, Quan S. for the American Academy of Sleep Medicine. The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events: Rules, Terminology and Technical Specifications, 1st edn. American Academy ot Sleep Medicine, Westchester, IL, Dement W, Kleitman N, the relation of eye movements during sleep to dream activity: an objective method for the study of dreaming. J Exp Psychol, 1957;53: Borbély AA, Achermann P. Sleep homeostasis and models of sleep regulation. In: M. H. Kryger, T. Roth and W.C. Dement (Eds) Principles and ppractice of Sleep medicine. Elsevier Saunders, Philadelphia, PA, 2011: van Dongen HPA, Rogers NL, Dinges DF. Understanding sleep debt: theoretical and empirical issues. Sleep Biol Rhythms, 2003a;1: van Dongen HPA, Maislin G, Mullington M, Dinges DF. The cumulative cost of additional wakefulness: dose-response effects on neurobehavioral functions and sleep physiology from chronic sleep restriction and total sleep deprivation. Sleep 2003b;26: Horne J. The end of sleep: 'sleep debt' versus biological adaptation of human sleep to waking needs. Biol Psychol, 2011;87: Akerstedt T, Folkard. The three process model of alertness and its extension to performance, sleep latency and sleep length. Chronobiol Int, 1997;14: Takahashi K, Kayama Y, Lin JS i sur. Locus coeruleus neuronal activity during the sleep-waking cycle in mice. Neuroscience, 2010;169: Saper CB, Fuller PM, Pedersen NP i sur. Sleep state switching. Neurone, 2010;68: Moruzzi G, Magoun H. Brain stem reticular formation and activation of the EEG. Electroencephalogr. Clin Neurophysiol 1949;1: Sherin JE, Shiromani PJ, McCarley RW i sur. Activation of ventrolateral preoptic neurons during sleep. Science 1996;271: Jouvet M. Research on the neural structures and responsible mechanisms in different phases of physiological sleep. Arch Ital Biol, 1962;100: Saper CB, Fuller PM, Pedersen NP i sur. Sleep state switching. Neurone, 2010;68:

22 18. Borbély A.A. A two process model of sleep regulation. Hum Neurobiol 1982;1: Moore-Ede M, Sulzman F, Fuller C. The clocks that time us: physiology oft he circadian timing system. Harvard University Press, Cambridge, MA Czeisler CA, Duffy JF, Shanahan TL i sur. Stability, precision and near 24-hour period of the human circadian pacemaker. Science 1999;284: Porkka-Heiskanen T. Sleep homeostasis. Curr Opin Neurobiol, 2013;23: Borbély A.A., Baumann F., Brandeis D., Strauch I. and Lehmann D. Sleep deprivation: effect on sleep stages and EEG power density in man. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 198l;51: Achermann P. The Two-Process Model of Sleep regulation Revisited. Aviat Space Env Med, 2004;75:A37-A Finelli LA, Baumann H, Borbély AA, Achermann P. Dual electroencephalogram markers of human sleep homeostasis: correlation between theta activity in waking and slow-wave activity in sleep. Neuroscience 2000;101: Schwartz JRL, Roth T. Neurophysiology of sleep and wakefulness: basic science and clinical implications. Curr Neuropharmacol, 2008;6: Brown RE, Basheer R, McKenna JT i sur. Control of sleep and wakefulness, Physiol Rev, 2012;92: Dijk DJ, Czeisler CA. Contribution of the circadian pacemaker and the sleep homeostat to sleep propensity, sleep structure, electroencephalographic slow waves, and sleep spindle activity in humans. J Neurosci, 1995;15: Deboer T, Vansteensel MJ, Detari L i sur. Sleep states alter activity of suprachiasmatic nucleus neurones. Nat Neurosci 2003;6: Schmidt C, Collette F, Leclercq Y i sur. Homeostatic sleep pressure and responses to sustained attention in the suprachiasmatic area. Science, 2009;324: Curie T, Mongrain V, Dorsaz S i sur. Homeostatic and circadian contribution to EEG and molecular state variables of sleep regulation. Sleep 2013;36: Toh KL, Jones CR, He Y i sur. An hper2 phosphorylation site mutation in familial advanced sleep phase syndrom,. Science, 2001;291: Horne JA, Osteberg O. A self-assessment questionnaire to determine morningnesseveningness in human circadian rhythms. Int J Chronobiol, 1976;4: Roenneberg T, Kuehnie T, Juda M i sur. Epidemiology of the human circadian clock. Sleep Med Rev, 2007;11:

23 34. von Schantz M. Phenotypic effects of genetic variability in human clock genes on circadian and sleep parameters. J Genet, 2008;87: Monk TH, Buysse DJ. Chronotype, bed timing and total sleep time in seniors. Chronobiol Int, 2014;31: Jones CR, Huang AL, Ptáček LJ i sur. Genetic basis of human circadian rhythm disorders. Exp Neurol, 2013;243: Cirelli C. The genetic and molecular regulation of sleep: from fruit flies to humans. Nat Rev Neuosci, 2009;10: Morris CJ, Aeschbach D, Scheer FA. Circadian system, sleep and endocrinology. Mol Cell Endocrinol, 2012;349: Hardeland R. Neurobiology, pathophysiology, and treatment of melatonin deficiency and dysfunction. Sci World J, 2012;2012: Aeschbach D, Lockyer BJ, Dijk DJ i sur. Use of transdermal melatonin delivery to improve sleep maintenance during daytime. Clin Pharmacol Ther 2009;86: Van Cauter E, Tasali E. Endocrine physiology in relation to sleep and sleep disturbances. In: M. H. Kryger T. Roth and W. C. Dement (Eds) Principles and Practice of Sleep Medicine. Elsevier Sleep medicine. Elsevier Saunders, Philadelphia, PA, 2010: Van Cauter E, Copinschi G. Endocrine and other biological rhythms. In: L. J. degroot and J. L. Jameson (Eds) Endocrinology. Elsevier Saunders, Philadelphia, PA, 2006: Krauchi K. The thermophysiological cascade leading to sleep initiation in relation to phase entrainment. Sleep Med Rev, 2007;11: Moore RY, Danchenko RL. Paraventricular-subparaventricular hypotalamic lesions selectively affect circadian function. Chronobiol Int, 2002;19: Raymann RJEM, Swab DF, van Someren EJW, Skin deep: cutaneous temperature determines sleep depth. Brain 2008;131: van Someren EJW. Mechanisms and functions of coupling between sleep and temperature rhythms. Prog Brain Res 2006;153: Dogas Z., Pecotic R, Valic M. Regulation of sleep and wakefulness. U: Bassetti C, Dogas Z, Peigneux P, ur. Sleep medicine textbook, European Sleep Research Society; 2014; str Yamanaka A, Tsunematsu T. New approaches for the study of orexin function. J Neuroendocrinol 2010;22:

24 49. Kilduff TS, Lein ES, de la Iglesia H i sur. New developments in sleep research: molecular genetics, gene expression, and systems neurobiology. J Neurosci, : Chong SY, Ptáček LJ, Fu YH. Genetic insights on sleep schedules: this time, it's PERsonal. Trends Genet 2012;28:

25 NREM/REM PARASOMNIJE: FENOMENOLOŠKO PREKLAPANJE S APNEJOM TIJEKOM SPAVANJA Danilo Hodoba Zavod za psihofiziologiju i organski uvjetovane psihičke poremećaje Psihijatrijska klinika Vrapče, Zagreb Apnejički sindrom u snu je ventilacijski poremećaj koji kod velikog broja ljudi srednje i starije dobi uvjetuje periodičnu respiracijsku insuficijenciju za vrijeme spavanja. Temeljni fiziološki razlog za apneju u snu je osobitost anatomske strukture dišnog puta koji je u gornjem nazofaringealnom dijelu prema distalno i u svojem terminalnom arborizacijskom razgranjenju prealveolarno, diskontinuirane čvrstine. Fiziološki gledano, kruti ventilacijski tubus koji se prema distalno sve izraženije progresivno suzuje, u pojedinim segmentima je i mekih stijenki koje premošćuju krute koštano-hrskavične ili krute vezivno-hrskavične cjevaste lumene. Ovi promjerom nestabilni prijemostni lumeni ventilacijskog puta podložni su kolapsu zbog Bernoullijeve zakonitosti gibanja fluida u elastičnoj cijevi. Po toj zakonitosti brzina gibanja fluida obrnuta je promjeru cijevi, a tlak unutar cijevi smanjuje se što je brzina veća (2). Budući da je u distalnom nazofaringealnom dijelu koji je odgovoran za glavninu apneja u spavanju, mekani dio stijenke ventilacijskog tubusa prožet poprečno prugastim mišićima, tonus tih mišića u budnom stanju održava lumen otvorenim. U snu, međutim, dolazi do mišićne relaksacije koja napreduje s dubinom spavanja pa su u sporovalnom, što znači, dubokom spavanju svi prugasti mišići vrlo opušteni, a u REM spavanju čak i selektivno paralizirani. U takvim okolnostima opisani mekani dio ventilacijskog puta podložan je fluktuaciji svojeg lumena. Taj se lumen u patološkom apnejičarskom stanju progresivno smanjuje s napredovanjem dubine spavanja jer se zatvara krug negativnih povratnih utjecaja: uži promjer spornog dijela ventilacijskog prostora, veća brzina zraka, manji tlak, što ustvari znači veći podtlak. Slijedi hipoventilacija do kolapsne opstrukcije dijela dišnog puta s apnejom (l,2). Posljedica je kratkotrajno, većinom neupamćeno, buđenje spavača s porastom mišićnog tonusa u kritičnim dijelovima ventilacijskog trakta, uspostavljanje prohodnosti struji zraka uz snažni udah ili nekoliko udaha, ali se s ponovnim uspavljivanjem patološki obrazac kolapsne ventilacije ponavlja. Spavač apnejičar koji lokalno ili sistemski ima i doprinosne apriorne ili sekundarno nastale pato-morfološke promjene (1), spava vrlo isprekidano i plitko jer duboke stadije spavanja ne može dohvatiti, u stalnom je dugu restitucijskog spavanja. To 19

26 ima za posljedicu stalnu pospanost. Pacijentu je teško razumljivo da spava puno i po noći i po danu s prividom dobrog spavanja, a pospanost preko dana ne popušta (4). Apnejički pacijent, međutim, spava dugo pokušavajući ostvariti i duboke stadije spavanja, ali mu apneičarsko gušenje onemogućuje kontinuitet spavanja baš onda kad započne spavati kvalitetno, duboko. Premda teško hrkanje pacijenata s apnejom uznemiruje su-spavača, u laičkoj prosudbi mnogih, hrkanje je krijeposna pojava zdravog spavanja. Upozorenje izostaje sve dok prestanci disanja s gušenjem ne postanu dramatični. Uistinu, normalno hrkanje makar i teškog stupnja zaobilazi Bernoullijev obrazac patološke ventilacije (3) i ne mora biti incidentno. S napredovanjem apneja sindroma u spavanju pacijent uz patološko hrkanje spava sve nemirnije, sjedi u krevetu, hvata zrak, okreće se, bunovno ustaje, smeteno mumla ili nepovezano priča, tumarajući odlazi iz kreveta radi imanentne nikturije ili pak enuretično vlaži krevet. Nerijetko tjeskobno doziva, galami i psuje. Sve potonje poprima obilježja parasomničkog ponašanja što je za su-spavača koji referira o tom patološkom noćnom ponašanju dojmljivije od specifičnih apnejičkih simptoma. Stoga se fenomenološki podatci konsteliraju u krivom dijagnostičkom smjeru. U stvari, sekundarni simptomi uznapredovalog sindroma apneje u spavanju jesu oblik parasomnije što znači oblik poremećenog ponašanja za vrijeme spavanja. Ali struka parasomnije razvrstava u zasebnu skupinu poremećaja ponašanja u vrijeme spavanja. To su patološka ponašanja povezana s pojedinim stadijima spavanja koja dolaze do izražaja po noći u vidu naglih, ne rijetko dramatičnih prekida spavanja s nepribranim, glasnim, uplašenim, inkontinentnim, tumarajućim pa i samoozlijeđujućim ponašanjem. Parasomnije dijelimo na one iz NREM-a i one iz REM-a. Parasomnije iz NREM-a su najčešće povezane s naglim, ali nepotpunim buđenjem iz dubokog spavanja. Radi toga ih nazivamo SWS (Slow Wave Sleep) parasomnijama. Prethodi im duboko sporovalno spavanje s trenutačnim buđenjem, ali ne i razbuđivanjem pa se ove parasomnije nazivaju i arousal parasomnije. Najčešće su kod predškolske djece s incidencijom oko 10 %, a s odrastanjem se prorjeđuju i većinom nestaju. Ipak kod 2-5% odrasle populacije SWS parasomnija se nastavi ili se tek tada pojavi. Parasomnije u odrasloj dobi su osobito dramatične i diferencijalno dijagnostički sporne (5). Tu u prvom redu spadaju noćni strah (Pavor nocturnus, engl. Night terror), mjesečarenje (Somnambulismus. engl. Sleepwalking) (4), noćno hranjenje (Bulimia nocturna, engl. Sleep related eating disorder). U zapadnoj kulturi često se spominje seks u spavanju (Sexsomnia, engl. Sleep sex) što podrazumijeva nekontrolirani seksualni akt, kadikad nasilan, za vrijeme bunovnog noćnog arousla (6). U osnovi arousal parasomničkih poremećaja obilježava izostanak potpunog razbuđivanja i svjesne kontrole neselektivno razbuđenih pa i pretjerano razbuđenih subkortikalnih 20

27 neuronainih sklopova odgovornih za motoriku i/ili emocije. S druge strane, REM parasomnije se u pravilu javljaju u zreloj dobi, a povezane su ili s izostankom fiziološke mišićne paralize za vrijeme REM sanjanja kada se očituju ponašanja povezana s tim sanjanjem što je slučaj kod patološkog REM ponašanja (engl. REM Behavior Disorder -RBD) ili se REM paraliza nastavlja nakon buđenja iz REM-a pa se budan pacijent ne može pomaknuti, što nazivamo paralizom spavanja (engl. Sleep paralysis). Noćne more su mučna doživljavanja neugodnog REM sanjanja koje prethodi noćnom buđenju. Rijetka, ali osebujna REM parasomnija je katatrenija (Catathrenia). Događa se nakon nepotpunog buđenja iz REM-a, a obilježava ju bunovno stenjanje, mumlanje, uzdisanje, hvatanje zraka. Ova potonja REM parasomnija najviše sliči centralnoj apneji u snu, a polisomnografski se to i dokazuje u nekim, premda ne i svim slučajevima (7). S druge strane, ustrašena hipoksemična buđenja za vrijeme apneja kod osoba s uznapredovalim opstruktivnim apneja sindromom u spavanju sliče parasomniji što ustvari i mogu biti kao sekundarna posljedica apnejički isprekidanog spavanja. Znači kad se kod apnejičara javi parasomnija, radi se o provociranim arousal parasomnijama. Oko 9.5% osoba s apneja sindromom pate od parasomnije naspram 2-5% opće populacije. Kod 20% pacijenata s apnijičkim sindromom i parasomnijom CPAP terapija promtno otklanja parasomniju. Diferencijalna dijagnoza sindroma apneje u snu s atipičnim noćnim ponašanjem i parasomnije može biti egzaktna uz video-polisomnografiju ali i profiliranu polisomnografsku analizu. Uobičajene noćne poligrafske tehnike kojima se dijagnnosticira apneja u snu i kojima se uspješno kvantificiraju glavni apnejičarski parametri, nije dostatna da se razluči parasomnija od apneje u snu ili od apneje u snu s parasomnijom. Subspecijalističke vidove respiratorne kliničko-polisomnografske dijagnostike treba kombinirati s polisomnografskim videotehnikama uz odgovarajuću nadopunu interpretacijske spretnosti. Literatura 1. Caramez MP, Borgez JB, Tucci MR et all. Paradoxical response to positive endexpiratory pressure in patients with airway obstruction during controlled ventilation. Crit Care Med 2005; 33: Dempsey JA, Veasey SC, Morgan BJ, O'Donnel CP. Pathophysiology of sleep apnea. Physiol Rev 2010; 90: Fajdiga I. Snoring imaging: could Bernoulli explains it all? Chest 2005:128: Hodoba D. Poremećaji spavanja i budnosti i njihovo liječenje. Medicus 2002;11:

28 5. Hodoba D, Sshmidt D. Biperiden for treatment of somnambulism in adolescents and adults with or without epilepsy: clinical observations. Epilepsy&Behavior 2012; 25: Scheneck CH, Mahowald MW. Parasomnias associated with disordered breathing and its therapy including sexsomnia as a recent recognized parasomnia. Somnologie : Sidigul F, Walters AS, Chokroverty S. Catathrenia: A rare parasomnia which may mimic central sleep apnea on polysomnogram. Sleep Medicine 2008;9:

29 SMJERNICE ZA PROBIR, DIJAGNOSTIKU I LIJEČENJE OPSTRUKCIJSKE APNEJE TIJEKOM SPAVANJA Renata Pecotić Zavod za neuroznanost, Centar za medicinu spavanja Split, Sveučilište u Splitu, Medicinski fakultet Opstrukcijska apneja tijekom spavanja (engl. Obstructive Sleep Apnea, OSA), predstavlja ozbiljan javno-zdravstveni problem a karakterizirana je ponavljanim epizodama potpunih zastoja disanja tijekom spavanja (apneja) ili djelomičnim opstrukcijama gornjeg dišnog puta (hipopneje). Istraživanja su pokazala da se prevalncija OSA zajedno sa simptomom prekomjerne dnevne pospanosti kreće između 3% i 7% u odraslih muškaraca te 2% do 5% u odraslih žena. Pa ipak, budući da mnogi bolesnici koji imaju OSA nemaju simptom prekomjerne dnevne pospanosti, prevalencija bolesti znatno je veća, te iznosi 24% u muškaraca i 9% u žena ukoliko se kao dijagnostički kriterij uzme isključivo apneja-hipopneja indeks (AHI) 5/sat spavanja. 1-4 Najnoviji podatci pokazuju da u Sjedinjenim američkim državama i Europi između 14% i 49% srednjovječnih muškaraca ima klinički značajnu OSA. 1 Klinički značajnom smatra se svaka epizoda hipopneje i apneje koja traje dulje od 10 sekunda, te je praćena značajnom desaturacijom hemoglobina (više od 3%), koja se u polisomnografskom zapisu očituje mikrobuđenjima ili pak potpunim kratkotrajnim buđenjem. Spavanje na taj način postaje isprekidano, s posljedičnim smanjenjem kvalitete i učinkovitosti spavanja, uz često smanjen udio stadija dubokog sporovalnog spavanja te REM stadija spavanja (engl. Rapid Eye Movement). Bolesnik najčešće pri tom ima simptom prekomjerne dnevne pospanosti, glasnog hrkanja za kojeg zna ili se dozna iz heteroanamneze partnera s kojim živi uz često značajan simptom zamijećenih zastoja disanja tijekom spavanja. 5 Važno je istaknuti da bolesnik može imati primarno ili tzv. habitualno hrkanje kao izdvojeni fenomen bez popratne OSA, što predstavlja značajan socijalni fenomen. 6 Ponekad neki bolesnici imaju tipične simptome OSA poput glasnog hrkanja i prekomjerne dnevne pospanosti, ali nemaju klinički značajne apneje i/ili hipopneje praćene desaturacijama u zapisu cjelonoćne polisomnografije, što može biti posljedica drugih čimbenika, poput stila života, loših navika spavanja koje mogu biti razlog za prekomjernu dnevnu pospanost. Ponekad takvi bolesnici 23

30 imaju sindrom povećanog otpora gornjeg dišnog puta (engl. Upper Airway Resistance Syndrome, UARS) koji se smatra prijelaznim stanjem između jednostavnog primarnog hrkanja i klinički značajne OSA. 7,8 Dijagnostički kriteriji za OSA U skladu s međunarodnom klasifikacijom poremećaja spavanja (ICSD-3, 2014), točno su određeni kriteriji za dijagnozu OSA: Kriteriji A, B ili C potrebni su kako bi se mogla postaviti dijagnoza OSA. 9 A Barem jedan od niže navedenih simptoma: i. Bolesnik ima neobjašnjivu potrebu za spavanjem tijekom dana, prekomjernu dnevnu pospanost, neodmorno spavanje, umor ili nesanicu; ii. Bolesnik se noću budi s osjećajem gušenja, davljenja i nedostatka zraka. iii. Partner bolesnika koji s njim spava u istoj sobi zamijetio/la je glasno hrkanje, nepravilno disanje, zastoje disanja tijekom spavanja ili oboje tijekom spavanja. iv. Bolesnik ima dijagnosticiranu arterijsku hipertenziju, poremećaj ponašanja, kongestivno zatajenje srca, koronarnu disfunkciju, moždani udar, atrijsku fibrilaciju ili šećernu bolest tip 2. B Cjelonoćna polisomnografija ili poligrafija izvan specijaliziranih centara i laboratorija za snimanje poremećaja disanja tijekom spavanja pokazuje sljedeće: i. Najmanje pet dominantno opstrukcijskih respiracijskih događaja (opstrukcijske i mješovita apneje, hipopneje ili respiracijske napore tijekom spavanja povezane s buđenjima (engl. Respiratory Effort-Related Arousals, RERA) tijekom jednog sata spavanja za vrijeme izvođenja cjelonoćne polisomnografije ili polisomnografskog snimanja kod kuće izvan specijaliziranih centara i laboratorija za snimanje poremećaja disanja tijekom spavanja. ILI C Cjelonoćna polisomnografija ili poligrafija izvan specijaliziranih centara i laboratorija za snimanje poremećaja disanja tijekom spavanja pokazuje sljedeće: ii. 15 ili više epizoda hipopneja i/ili apenja ili RERA tijekom jednog sata spavanja. 24

31 Dodatak Poligrafija izvan specijaliziranih centara i laboratorija za snimanje poremećaja disanja tijekom spavanja nerijetko podcjenjuje broj opstrukcijskih apneja tijekom jednog sata spavanja u usporedbi s cjelonoćnom polisomnografijom, budući da ne snima EEG zapis te se ne može sa sigurnošću odrediti vrijeme spavanja. Pojam indeks respiracijskih događaja (engl. Respiratory Event Index, REI) može se upotrijebiti kako bi se odredila frekvencija respiracijskih događaja tijekom snimanja a ne vremena provedenog u spavanju. POVIJEST BOLESTI I FIZIKALNI PREGLED U pristupu bolesniku s visokim rizikom za OSA preporučen je sljedeći postupak: 10 i. Anamneza ii. Fizikalni pregled iii. Dijagnostika poremećaja disanja tijekom spavanja Dijagnoza OSA započinje uzimanjem anamneze spavanja. Osobe s visokim rizikom za OSA obično imaju pretilost, arterijsku hipertenziju vrlo često rezistentnu na terapiju lijekovima, kongestivno srčano zatajenje, atrijsku fibrilaciju, šećernu bolest tip 2, noćne disritmije, plućnu hipertenziju, preboljeli srčani i/ili moždani udar, profesionalni su vozači, te bolesnici koji se pripremaju na barijatrijski operativni zahvat (Tablica 1). 11 Posebno je važno bolesniku postaviti pitanja o hrkanju, prekomjernoj dnevnoj pospanosti, zamijećenim zastojima disanja tijekom spavanja, što će u slučaju pozitivnih odgovora odrediti daljnji slijed postupaka i provođenja fizikalnog pregleda. U svrhu probira potencijalnih bolesnika od OSA upotrebljavaju se upitnici koji se odlikuju dobrom osjetljivošću i specifičnošću poput STOP upitnika i STOP-BANG upitnika (slika 1). Tablica 1. Bolesnici koji imaju visok rizik za OSA Pretilost (ITM>30 kg/m 2 ) Kongestivno srčano zatajenje Atrijska fibrilacija Arterijska hipertenzija rezistentna na liječenje Šećerna bolest tip 2 Nokturalna disritmija Moždani udar Srčani udar Plućna hipertenzija 25

32 Visoko rizični profesionalni vozači Bolesnici koji se pripremaju na barijarijski operativni zahvat *Preuzeto uz nadopune iz Adult Obstructive Sleep Apnea Task Force of the American Academy of Sleep Medicine. 11 U svrhu objektivne procjene ozbiljnosti simptoma prekomjerne dnevne pospanosti uobičajeno se upotrebljava Epworthova ljestvica pospanosti (Slika 2). 11 Među ostalim simptomima OSA značajni su nokturija, jutarnje glavobolje, osjećaj nekvalitetnog i nedovoljnog spavanja, oslabljeno pamćenje i koncentracija, smanjena pozornost (Tablica 2). 11 Tablica 2. OSA simptomi Zamijećeni zastoji disanja tijekom spavanja Hrkanje Osjećaj gušenja i davljenja tijekom spavanja Prekomjerna dnevna pospanost koja se ne može objasniti ničim drugim Nerestitutivno spavanje Isprekidano spavanje/nesanica Nokturija Jutarnje glavobolje Smanjena koncentracija Gubitak pamćenja Razdražljivost Smanjen libido *Preuzeto uz nadopune iz Adult Obstructive Sleep Apnea Task Force of the American Academy of Sleep Medicine. 11 Fizikalni pregled pomaže u procjeni uzroka simptoma bolesti tj. jesu li više vezani uz kardiovaskularni, neurološki, otorinolaringološki ili pulmološki problem 11,12 Posebnu pozornost potrebno je usmjeriti u slučaju da bolesnik ima pretilost, znakove opstrukcije i suženja gornjeg dišnog puta ili pak prisutnosti drugih poremećaja koji doprinose nastanku OSA ili pak njezinih kliničkih posljedica. Nalazi u fizikalnom pregledu koji upućuju na rizik za OSA jesu povećan opseg vrata (>43 cm u muškaraca, >40 cm u žena), indeks tjelesne mase (ITM>30 kg/m 2 ), Mallampati vrijednost 3 ili 4, retrognatija, lateralno peritonzilarno suženje, makroglosija, hipertrofija tonzilarnog tkiva, produžena i/ili uvećana uvula, visoko položen luk i suženje tvrdog nepca, nazalne deformacije (iskrivljen septum, polipoza, abnormalnosti nosnih školjki). 11 Nakon anamneze i fizikalnog pregleda određuje se ima li bolesnik visoki rizik za OSA ili pak nema rizik za OSA. Bolesnici koji imaju visoki rizik trebaju objektivnu dijagnostičku potvrdu i procjenu stupnja OSA kako bi se odredio prikladan način liječenja. 26

33 Vrlo važan dio početne procjene ozbiljnosti OSA uključuje i edukaciju bolesnika o dijagnostičkom postupku koji će uslijediti nakon procjene rizika za OSA. Slika 1. STOP upitnik (engleska skraćenica za Snoring, Tierdness, Observed apnea, Pressure increased; ukoliko ispitanik na dva ili više pitanja odgovori pozitivno smatra se da ima visoki rizik za OSA), i STOP-BANG 16 (proširena verzija STOP upitnika koji uz četiri STOP pitanja uključuje i ITM>30 kg/m 2 engl. Body mass index, dob-stariji od 50 godine engl. Age, opseg vrata >43 cm za muškarce te >40 cm za žene engl Neck, te spol-muški engl. Gender; označava visok rizik za OSA). Upitnik je prvotno dizajniran za primjenu u populaciji kirurških bolesnika u svrhu smanjenja anesteziološkog rizika i rizika za OSA. Istraživanje Pecotić i suradnika pokazalo je da se STOP upitnik zbog visoke osjetljivosti i specifičnosti da prepoznavanju bolesnika koji imaju više od pet epizoda apneja, hipopneja ili RERA u jednom satu spavanja, može upotrijebiti i u općoj populaciji

34 Procjena anatomije gornjeg dišnog puta Mogući znaci opstrukcije u gornjem dišnom putu ukazuju na veći rizik za OSA, ali nisu obvezan simptom za postavljanje dijagnoze OSA. Stanja poput retrognatije, mikrognatije, hipoplazije srednjeg lica, makroglosije, hipertrofije tonzila i povećane uvule mogu biti razlogom za opstrukciju gornjeg dišnog puta. Nosni polipi, devijacija nosne pregrade (septuma) kao i kongestivno izmijenjena sluznica nosa mogu pogoršavati simptome OSA. Najčešći nalaz u fizikalnom pregledu bolesnika sa OSA je nespecifično suženje orofarinksa sa ili bez repozicije mekog tkiva. 10 Prepoznavanje navedenih simptoma ključno je u izboru mogućnosti liječenja, stoga je uloga otorinolaringologa iznimno važna u prepoznavanju, dijagnosticiranju i liječenju OSA. Pretilost Pretilost, posebice centralna pretilost, jedan je od najvažnijih čimbenika rizika za OSA. Bolesnici koji imaju blagu OSA imaju šest puta veći rizik za razvoj umjerene ili teške OSA ukoliko dobiju svega 10% prirasta u tjelesnoj težinu. Čak i umjereno smanjenje ili povećanje tjelesne mase povezuje se sa smanjenjem ili povećanjem rizika za OSA, te je više izražena u muškaraca nego u žena. 18 Važno je u svakog bolesnika imati podatak o tjelesnoj masi i visini te o indeksu tjelesne mase (ITM). Opseg vrata na razini krikoidne hrskavice važan je pokazatelj centralne pretilosti i snažno korelira s pojavnošću OSA. Općenito, osobe koje imaju opseg vrata <37 cm imaju mali rizik za OSA, dok bolesnici čiji opseg vrata prelazi 44 cm (tj>43 cm u muškaraca, te >41 cm u žena) imaju veliki rizik za OSA. Istraživanja su pokazala da je prediktivna vrijednost drugih antropometrijskih mjera poput opsega struka, omjera opsega struka i bokova te debljina potkožnog masnog tkiva manja u procjeni rizika za OSA u usporedbi s opsegom vrata. 10 Hipertenzija i kardiovaskularne bolesti Nekoliko studija pokazalo je povezanost OSA i kardiovaskularnih bolesti. 10,19 Posebno je značajno da je učestalost OSA znatno veća u bolesnika koji imaju hipertenziju rezistentnu na lijekove, stoga je važno u skladu s preporukama Svjetske zdravstvene organizacije provesti mjerenja arterijskog tlaka. U bolesnika s OSA važno je procijeniti i rizike za ishemijsku bolest srca, moždani udar ili akutni infarkt miokarda te metabolički sindrom. Fizikalni pregled stoga, ukoliko je potrebno, uključuje pregled kardiologa (EKG, ergometrija, koronarografija i sl.) ili neurologa i endokrinologa

35 Sindrom hipoventilacije U bolesnika koji imaju alveolarnu hipoventilaciju, kroničnu opstruktivnu plućnu bolest, često se pronađe cijanoza i popratna hipoksija. Ukoliko stanje potraje bolesnik će razviti znakove zatajenja ventrikularne funkcije desnog srca (cor pulmonale) uz povišen jugularni venski tlak, edeme i hepatomegaliju. U takvih bolesnika posebno je važna uloga pulmologa u kliničkoj procjeni bolesnika i u pomoći prilikom liječenja OSA s takvim komorbiditetima. 10 Slika 2. Epworthova ljestvica pospanosti (engl. Epworth Sleepiness scale, ESS), uobičajeno se upotrebljava za procjenu prekomjerne dnevne pospanosti. 17,20 Nakon detaljne anamneze, fizikalnog pregleda i procjene rizika za OSA standardnim postupcima se postavlja dijagnoza OSA. Dvije su mogućnosti; cjelonoćna polismnografija (engl. Polysomnography, PSG) u specijaliziranim laboratorijima za poremećaje spavanja ili cjelonoćna poligrafija koja se može izvesti i u bolesnika u kući (engl. Polygraphy, PG). Poligrafija se ne preporuča u bolesnika koji uz sumnju na OSA imaju značajan komorbiditet poput umjereno teške do teške kronične plućne bolesti, neuromuskularnih bolesti, kongestivnog srčanog zatajenja, te bolesnika koji imaju popratne poremećaje spavanja. 11 Visoko rizični bolesnici s izraženim simptomima OSA tijekom spavanja svakako bi trebali biti podvrgnuti objektivnoj procjeni s pomoću PSG ili PG, a to su bolesnici koji imaju pretilost, sistoličku disfunkciju, koronarnu srčanu bolest, anamnezu cerebrovaskularne bolesti 29

36 ili tranzitorne ishemijske atake, tahiartmije i bradiaritmije. Bolesnici koji imaju kongestivno srčano zatajenje a stabilni su uz odgovarajuću terapiju jednako tako bi trebali biti podvrgnuti testiranju zbog visokog rizika za OSA. Nadalje bolesnici koji imaju arterijsku hipertenziju, ali koji unatoč dobro kontroliranoj hipertenziji s pomoću lijekova i dalje imaju noćne simptome koji upućuju na OSA poput gušenja, davljenja, isprekidanog spavanja, zamijećenih zastoja disanja tijekom spavanja, ili pak oni koji ne postižu zadovoljavajuću kontrolu hipertenzije unatoč primijenjenim lijekovima. Predoperativna klinička procjena bolesnika pri anesteziološkom pregledu zahtijeva slanje bolesnika na PSG ili PG u ovisnosti o izraženim simptomima OSA tijekom spavanja neovisno o kirurškom zahvatu (posebno bolesnici koje će ići na barijatrijsku operaciju, ili pak operaciju gornjeg dišnog puta) na koji idu zbog visokog peripoperativnog rizika posebice za one bolesnike za koje se dokaže da imaju OSA. 11,14 Bolesnici koji nisu pokretni, potom oni koji su hospitalizirani zbog ozbiljnih kroničnih komplikacija ili su u jedinicama intenzivne skrbi također se u slučaju sumnje mogu podvrgnuti PG umjesto cjelonoćnoj polisomnografiji. 11 DIJAGNOSTIČKI POSTUPCI; POLISOMNOGRFIJA I POLIGRAFIJA Pravilan dijagnostički pristup bolesniku sa sumnjom na OSA uključuje cjelonoćne pretrage poput polisomnografije i poligrafije. Razlikovanje opstrukcijskih, centralnih apneja, hipopneja izuzetno je važno za izbor liječenja bolesnika. Uređaji koji se upotrebljavaju za dijagnozu OSA klasificiraju se u nekoliko skupina prema vrsti signala koji se snimaju tijekom noći. 10 i. Tip 1 uređaja: standardi cjelonoćni polisomnografski uređaj u specijaliziranim laboratorijima za poremećaje spavanja uključuje snimanje elektroencefalografskog zapisa (EEG), elektrookulograma (EOG), elektromiograma brade (EMG), elektrokardiograma (EKG), protoka zraka, respiracijskih pokreta abdomena i prsnog koša, elektromiograma donjih ekstremiteta, zasićenosti krvi kisikom, pokreta tijela. Postoji još i mogućnost snimanje drugih elektrofizioloških parametara (više EEG kanala, hrkanje, mjerenje CO 2, procjena ezofagealnog tlaka, arterijskog tlaka, te video nadzor ispitanika tijekom cjelonoćnog snimanja. ii. Tip 2 uređaja: cjelokupna ambulanta polisomnografija bez tehničara. Uključuje osnovne kanale prethodno spomenute dok je izbor dodatnih kanala i signala varijabilan. 30

37 iii. iv. Tip 3 uređaja: kardiorespiracijska poligrafija ili prijenosni kućni monitori. Potreban je minimum od četiri kanala, uključujući mjerenje protoka zraka, mjerenje aktivnosti respiracijskih mišića, pulsa i zasićenosti krvi kisikom. Ostaje mogućnost izbora i snimanje položaja tijela, jednog elektrofiziološkog kanala (npr. EEG, ili EMG), aktigrafije, fotopletizmografije, pulsnog vala ili arterijskog tonusa, senzora za hrkanje. Tip 4 uređaja: broj kanala je ograničen. Uključuje mjerenje zasićenosti krvi kisikom, pulsa, protoka zraka, jednog kanala za mjerenje aktivnosti respiracijskih mišića. Moguć je izbor drugih kanala poput kanala za snimanje položaja tijela, senzora za hrkanje i/ili fotopletizmografskog pulsnog vala. Polisomnografija Zlatni standard za dijagnozu OSA je cjelonoćna polisomnografija, koja daje cjelovite informacije o stadijima spavanja, buđenjima tijekom spavanja te poremećajima disanja tijekom spavanja. U nastavku tijekom cjelonoćne PSG prikupljaju se podatci o položaju tijela tijekom spavanja, ritmu rada srca, te mišićnom tonusu i obrascu aktivnosti respiracijskih mišića prsnog koša i abdomena, te se obavlja video nadzor bolesnika kako bi se razlikovale parasomnije i specifični oblici noćnih epilepsija. Tijekom cjelonoćnog snimanja bolesnika nadzire tehničar educiran u području medicine spavanja. 10,20 Indikacije za provođenje PSG objavljene su u Međunarodnoj klasifikaciji poremećaja spavanja (International Clasiffication of Sleep Disorders, ICSD-3) u izdanju Američke Akademije za Medicinu Spavanja (American Academy of Sleep Medicine, 2014). 9 Cjelonoćno snimanje trebalo bi trajati barem 6 sati. Prednosti cjelonoćne PSG su mogućnost uvida u stadije spavanja, buđenja, premda su moguće inter-observatorske razlike u tzv. skoriranju stadija spavanja. Varijacije u vrijednosti AHI moguće su zbog tzv. učinka prve noći (engl. first night effect ili night to night variability ). Varijabilnost može nastati uslijed udjela vremena provedenog u položaju spavanja na leđima za kojeg se zna da pogoduje većoj vrijednosti AHI. Ostali čimbenici koji mogu pogodovati velikoj varijabilnosti jesu konzumacija alkohola u večernjim satima prije spavanja, uzimanje nekih lijekova (poput benzodiazepina), stupanj nosne kongestije, alergijski rinitis i sl. Pravila određivanja stadija spavanja (engl. Scoring rules) objavila je Američka Akademija za Medicinu Spavanja. 10,21 Pravila koja su korištena za određivanja stadija spavanja trebaju biti navedena u polisomnografskom nalazu. Indikacije za PSG u bolesnika u kojih postoji opravdana sumnja na visoki rizik za OSA uključuju: sumnja na OSA iz upitnika koji se upotrebljavaju za probir bolesnika s visokim 31

38 rizikom za OSA; popratne bolesti (npr. nesanica, parasomnije, sindrom periodičnih pokreta udova) te kronične bolesti poput kardiovaskularnih bolesti, neuro-mišićnih bolesti, plućnih bolesti, i/ili u asimptomatskoj populaciji. Slika 3. Polisomnografski zapis bolesnika s teškom opstrukcijskom apnejom tijekom spavanja iz Centra za medicinu spavanja Split (10 minutni zapis). Od vrha prema dolje; lijevi i desni elektookulogram, šest elektroencefalografskih kanala, elektromiogram brade, protok zraka, pokreti grudnih i trbušnih mišića, mikrofonski zapis (hrkanje), elektrokardiogram, frekvencija srca, pulsna oksimetrija, elektromiogram donjih ekstremiteta, položaj tijela, stadij spavanja. Poligrafija Opstrukcijsku apneju moguće je dijagnosticirati s pomoću poligrafskih uređaja koji snimaju zasićenost krvi kisikom, protok zraka, aktivnost respiracijskih i/ili abdominalnih mišića te frekvencije srčanog mišića. Kriteriji koji se upotrebljavaju za određivanje respiracijskih događaja, posebno hipopneja, te vrijednost AHI mogu varirati. 20 Važno je istaknuti da se poligrafija smije obaviti samo uz nadzor osoba educiranih u medicini spavanja. U interpretaciji poligrafskog zapisa važno je uzeti u obzir i podatke iz anamneze spavanja te osobne anamneze (popratne bolesti) i heteroanamneze. U slučaju dvosmislenih nalaza potrebno je uputiti bolesnika na cjelonoćnu polisomnografiju. 10,22 32

39 Tip 4 uređaja mogu biti od pomoći u slučaju da iz testova probira pronađemo bolesnika s visokim rizikom za OSA, ali nije prikladan za konačno postavljanje dijagnoze OSA. 10,23 Uporaba novih senzora i naprednih algoritama u analizi signala povećat će osjetljivost i specifičnost u usporedbi s cjelonoćnom polisomnografijom, te se u budućnosti očekuje standardizacija pravila skoriranja poligrafskih zapisa u bolesnika sa sumnjom na OSA. 23 Prijenosni poligrafski uređaji tip 2 i 3 mogu se upotrijebiti u dijagnostici u bolesnika u kojih nije moguće provesti cjelonoćnu poligrafiju zbog objektivnih kliničkih ili pak logističkih razloga. 10 Slika 4. Poligrafski zapis bolesnika s teškom opstrukcijskom apnejom tijekom spavanja iz Centra za medicinu spavanja Split (10 minutni zapis). Od vrha prema dolje; protok zraka, pokreti grudnih i trbušnih mišića, pulsna oksimetrija, mikrofonski zapis (hrkanje). Dijagnoza OSA u djece Ne postoji izravna korelacija između hiperplazije tonzilarnog tkiva i stupnja OSA u djece. Postoje standardne ljestvice za procjenu hiperplazije tonzilarnog tkiva i prohodnosti gornjeg dišnog puta (poput Brodsky ljestvice za procjenu hiperplazije tonzila). Važno je isto tako u fizikalnom pregledu procijeniti postojanje tzv. facies adenodiea, postojanje disanja uz otvorena usta, nazalnog glasa, retrognatije, mikrognatije, hipoplazije srednjeg dijela lica, te procjeniti veličinu i oblik nosa i nepca. 10 OSA u djece koja imaju i pretilost povezana je s povećanim rizikom za kardiovaskularne bolesti, uključujući povećan dijastolički tlak, povećanje lijevog srca i smanjenje ventrikularne funkcije srca. Otegotna okolnost u postavljanju dijagnoze OSA u djece je relativno slaba povezanost između kliničke slike, fizikalnog pregleda anamneze i popratnih bolesti. 10,24 U slučaju postojanja složene kliničke slike u djece ponekad je opravdana i primjena radioloških 33

40 tehnika pretraga, uključujući lateralnu radiografiju vrata, kompjuteriziranu tomografiju te magnetsku rezonancu. Kao i u odraslih cjeloćna polisomnografija je zlatni standard za dijagnozu OSA. 10,25 Dijagnostički kriteriji za cjelonoćnu polisomnografiju u djece razlikuju se nešto od odraslih. Najvažnije je da se zasićenost krvi kisikom snima s pomoću pulsne oksimetrije i u slučaju sumnje na hipoventilaciju obavezno je procijeniti alveolarnu ventilaciju mjerenjem tzv. endtidal CO 2 ili transkutanim CO 2 mjerenjem. 10 Dosadašnja istraživanja pokazala su da je primjena poligrafije u djece metoda izbora ali treba imati na umu manju osjetljivost i specifičnost poligrafije u dijagnostici OSA u djece. Intenzivno se istražuju nove metode probira, audio i video metode snimanja, snimanje cjelonoćne oksimetrije za vrijeme spavanja kod kuće u kombinaciji s klinički relevantnom procjenom simptoma. 10 Kriteriji za dijagnozu OSA u djece U djece vrijedi pravilo da opstrukcijski apneja indeks 1 i/ili opstrukcijski AHI 2 predstavlja kriterij za postavljanje dijagnoze OSA u djece. Liječenje je indicirano kada je AHI>2 ili 5. Opstrukcijski događaji tijekom spavanja u inače zdrave djece vrlo su rijetki. 10,26 34

41 Slika 3. Dijagram toka za procjenu bolesnika s rizikom za OSA. Preuzeto iz Adult Obstructive Sleep Apnea Task Force of the American Academy of Sleep Medicine. 11 LIJEČENJE OPSTRUKCIJSKE APNEJE TIJEKOM SPAVANJA Opstrukcijska apneja tijekom spavanja uključuje različite vrste zastoja disanja tijekom spavanja kao što su opstrukcijske, centralne i mješovite apneje, te hipopneje različite duljine 35

42 trajanja praćenih većim ili manjim desaturacijama. Stoga je preporuka da izbor metode liječenja bude prilagođen individualno svakom pojedinom bolesniku. Prije početka liječenja važno je provođenje tzv. općih mjera poput reguliranja tjelesne mase, provođenje mjera poboljšanja higijene spavanja, izbjegavanje uzimanja određenih lijekova (poput benzodijazepina i sličnih) neposredno prije spavanja koji mogu pogoršati zastoje disanja tijekom spavanja, te izbjegavanje spavanja u položaju tijela na leđima. Lijek izbora za bolesnike s umjereno teškom i teškom apnejom je CPAP uređaj (engl. Continuous Positive Airway Pressure) tj. liječenje s pomoću uređaja koji tijekom spavanja s pomoću pozitivnog tlaka sobnog zraka održava gornji dišni put otvorenim. Uporaba oralnih udlaga kao metode liječenja preporuča se u slučajevima blage do umjerene apneje. Kirurške metode liječenja preporučene su u slučaju postojanja opstrukcije gornjeg dišnog puta anatomskim anomalijama nosa, ždrijela, te pretilosti u nekih bolesnika. (ICSD-3). 9 Literatura 1. Garvey JF, Pengo MF, Drakatos P, Kent BD. Epidemiological aspects of obstructive sleep apnea. J Thorac Dis 2015;7(5): doi: /j.issn Review 2. Floras JS. Hypertension and Sleep Apnea. Can J Cardiol 2015;31(7): doi: /j.cjca Review. 3. Ceccato F, Bernkopf E, Scaroni C. Sleep apnea syndrome in endocrine clinics. J Endocrinol Invest 2015;38(8): doi: /s z. 4. Sforza E, Pichot V, Martin MS, Barthélémy JC, Roche F. Prevalence and determinants of subjective sleepiness in healthy elderly with unrecognized obstructive sleep apnea. Sleep Med 2015;16(8): doi: /j.sleep Kimoff RJ. When to Suspect Sleep Apnea and What to Do About It. Can J Cardiol 2015;31(7): doi: /j.cjca McNicholas WT. Diagnosis of obstructive sleep apnoea in adults. Proc Am Thorac Soc 2008;5: McNicholas WT. In D. Sleep-related breathing disorders. 1. Nosological clasiffication, definitions, epidemiology. Sleep Medicine Textbook. European Sleep Research Society 2014: Pepin JL, Guillot M, Tamisier R, Levy P. The upper airway resistance syndrome. Respiration 2012;83: ISCD-3. International Classification of Sleep Disorders. American Academy of Sleep Medicine, Westchester, IL

43 10. Mihaicuta S and Grote L. In D. Sleep-related breathing disorders. 3. Clinical picture and diagnosis. Sleep Medicine Textbook. European Sleep Research Society 2014; Epstein LJ, Kristo D, Strollo PJ Jr, Friedman N, Malhotra A, Patil SP, Ramar K, Rogers R, i sur.; Adult Obstructive Sleep Apnea Task Force of the American Academy of Sleep Medicine. J Clin Sleep Med 2009;15;5(3): Kushida CA, Littner MR, Morgenthaler T i sur. Practice parameters for the indications for polysomnography and related procedures: an update for Sleep 2005;1991;14: Abrishami A, Khajehdehi A, Chung F. A systematic review of screening questionnaires for obstructive sleep apnea. Can J Anaesth 2010;57(5): doi: /s x. 14. Chung F, Yegneswaran B, Liao P, Chung SA, Vairavanathan S, Islam S, Khajehdehi A, Shapiro CM. STOP questionnaire: a tool to screen patients for obstructive sleep apnea. Anesthesiology 2008;108(5): doi: /ALN.0b013e31816d83e4 15. Chung F, Elsaid H. Screening for obstructive sleep apnea before surgery: why is it important? Curr Opin Anaesthesiol 2009;22(3): doi: /ACO.0b013e32832a96e2. Review. 16. Chung F, Subramanyam R, Liao P, Sasaki E, Shapiro C, Sun Y. High STOP-Bang score indicates a high probability of obstructive sleep apnoea. Br J Anaesth 2012;108(5): doi: /bja/aes Pecotic R, Dodig IP, Valic M, Ivkovic N, Dogas Z. The evaluation of the Croatian version of the Epworth sleepiness scale and STOP questionnaire as screening tools for obstructive sleep apnea syndrome. Sleep Breath 2012;16(3): doi: /s x. 18. Newman AB, Foster G, Givelber R, Nieto FJ, Redline S and Young T. Progression and regression of sleep disordered breathing with changes in weight: the sleep heart health study. Arch Intern Med 2005;165: Parati G, Lombardi C, Hedner J i sur. Recommendations for the management of patients with obstructive sleep apnoea and hypertension. Eur Respir J 2013;41: Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep 1991;14(6): Iber C, Ancoli-Israel S, Chesson AL Jr and Quan SF. For the American Academy of Sleep Medicine. The AASM Manual for the Scoring of Sleep Associated Events:Rules, Terminology and Technical Specifications, 1 st edn. American Academy of Sleep Medicine, Westchester, IL Corral-Penafiel J, Pepin JL and Barbe F. Ambulatory monitoring int he diagnosis and management of obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir Rev 2013;22: Fisher J, Dogas Z, Bassetti CL. Et al. Standard procedures for adults in accredited sleep medicine centers in Europe. J Sleep Res 2012;21: Montgomery-Downs HE, Crabtree VM, and Gozal D. Cognition, sleep and respiration in atrisk children treatde for obstructive sleep apnoea. Eur Respir J 2005;

44 25. Wise MS, Nichols CD, Grigg-Damberger MM i sur. Executive summary of respiratory indications for polysomnography in children: an evidence based review. Sleep 2011;34: Tapia IE, Karamessinis L, Bandla P i sur. Polysomnographic values in children undergoing puberty: pediatric vs. Adult respiratory rules in adolescents. Sleep 2008;31:

45 CLINICAL SLEEP EVALUATION USING POLYSOMNOGRAPHY (PSG) AND POLYGRAPHY (PORTABLE MONITORING, PM) Leja Dolenc Grošelj Sleep Center, Institue of Clinical Neurophysiology, University Medical Center, Ljubljana, Slovenia Introduction Over the past decades, sleep medicine has developed into a full-grown discipline, grounded in science, and worthy of respect and attention of the entire medical enterprise. The rapid expansion of its professional content has brought about a major shift in clinical practice. Many practitioners have redirected occupational activities dealing with sleep from an area of specific attention towards main clinical practice (1). Sleep medicine is a multidisciplinary field cutting across competences in different conventional disciplines. Therefore, it must be accessible to medical practitioners with different specialty backgrounds as well as to non-medical professionals (1). Therefore, the European Sleep Research Society (ESRS) emerged to create guidelines for sleep specialists, sleep centers and diagnostic procedures (2, 1, 3) that are sufficiently specific, but also take into account the different needs and professional circumstances in Europe. European guidelines for accreditation of Sleep centers and sleep specialists First, paper of guidelines for accreditation of Sleep Medicine Centres in Europe was published. The scope of the guidelines is to define the characteristics of multidisciplinary Sleep Medicine Centres (SMCs) in terms of requirements regarding staff, operational procedures and logistic facilities (2). Secondly, the certification of sleep specialists and sleep technician was defined (1). The certification for sleep specialists and technicians confirms successful education in the science, practical clinical work, and technical skills as well as sufficient experience in the area of sleep medicine. The practical training must take place in an accredited SMC (2). By passing a theoretical and practical examination the sleep specialist candidate gives proof of competence in the field of sleep medicine. It is important, that medical sleep specialists are able to carry out the diagnosis and differential diagnosis of various sleep-related diseases, as listed in ICSD (Third edition, 2014 (4)) and their management (1, 3). At the same time, nurses and 39

46 technologists should have basic knowledge of the disorders listed in ICSD (Third edition, 2014 (4)), and be able to carry out the organization, logistics, preparation, recording, observation, analysis, evaluation, and documentation of polysomnography (PSG), and other investigations carried out in the SMC. These guidelines are a European standard. Detailed requirements for medical sleep specialists, nurses and technologists are described in the 2009 paper (1). Standard procedures for adults in accredited sleep medicine centres Polysomnography (PSG) Polysomnography (PSG) as specified in the European Guidelines (2) is used as the reference method in the diagnostic procedures of sleep medicine (4). The minimum montage for EEG recordings depends on the scoring rules adopted by the SMC (3, 4, 5, 6). For the diagnosis of motor/complex parasomnias and nocturnal epilepsy, more EEG and EMG recordings are needed. Relevant indications for this diagnostic procedure are published in the ICSD (Third edition, 2014 (4)), while the method is described in details in the comprehensive manual published by the AASM ((6), Figure 1). Figure 1. The AASM manual for the scoring of sleep & associated events (6). Polysomnography is a diagnostic technique comprising the simultaneous recording of neurophysiological, cardiorespiratory and other bio signals during an entire nocturnal sleep period. The suggested minimum PSG recording montage to be used in an SMC (6) is 40

47 presented in Table 1. Technical specifications for EEG, EOG and EMG recording of the polysomnography are described in details in the AASM manual ((6), Figure 2). Table 1. The suggested minimum PSG recording montage to be used in an SMC (2, 6). 6 EEG (F3-F4, C3-C4, O1-O2) 2 EOG 1 EMG (m. mentalis/m. submentalis) SaO2 Snoring sensor Body position sensor Nasal pressure/flow signal (thermistors are no longer acceptablee as a single recording method in adults) Validated method of respiratory effort 2 EMG (m. tibialis anterior) ECG, one channel Video monitoring with possibility of recording Figure 2. Technical specifications for EEG, EOG and EMG recording of the PSG (6). 41

48 Polysomnographs can either be recorded on paper or digitally. However, if digital recordings are performed, then a printout on paper must be possible (Figure 3, Figure 4). The digital recording device must allow the viewing of previous epochs during the recording. In digital recording the monitor screens must have a sufficiently high resolution to allow accurate assessment and evaluation of all recorded bio signals. A minimum bedroom surface of 12 m is recommended (1, 2, 3, 6, 7). The ongoing PSG recording should be monitored by trained technical or nursing staff (2). Figure 3. Digital PSG recording printout on paper. Stage 3 sleep (left), REM sleep (right). Recordings from: Sleep laboratory, University Medical Center, Ljubljana. Figure 4. PSG report of the sleep architecture. From: Sleep laboratory, University Medical Center, Ljubljana. 42

49 Polygraphy (portable monitoring) Polygraphy is a diagnostic technique comprising the simultaneous recording, usually not attended, of certain cardiorespiratory and other bio signals but not EEG during an entire nocturnal sleep period (2, 7, 8). Polygraphy (PG or portable monitoring) has four to eight channels of physiological data, but EEG is not recorded. The minimum set of channels comprises SaO2, airflow, breathing effort, heart rate and body position. It is particularly useful for the diagnosis of obstructive sleep apnea without significant comorbid condition (1, 2, 7, 8). It is not useful for the diagnosis of other sleep disorders. It has to be performed by trained and certified medical sleep specialists. Manual scoring is mandatory. Equivocal test results require the subsequent performance of full polysomnography as a standard practice (2, 7, 8). Video-polysomnography The polysomnography recording may also include analysis results from simultaneous video recording. Videographic recordings are particularly important for the recognition/diagnosis of parasomnias and nocturnal epilepsy (4, 6, 7, 8). Multiple sleep latency test (MSLT) / maintenance of wakefulness test (MWT) Multiple sleep latency test (MSLT) is a neurophysiological test comprising EEG, EMG and EOG, for a duration of 20 min, in four or five sessions with 2-h intervals. The primary outcome is the evaluation of the tendency to fall asleep (9). In clinical practice the MSLT can be used to provide an objective evaluation of reported daytime sleepiness in different clinical conditions. It is indicated if narcolepsy is suspected and may be useful in the evaluation of patients with suspected idiopathic hypersomnia and other central nervous system (CNS) hypersomnias (including excessive daytime somnolence secondary to Parkinson s disease, head trauma and stroke). MSLT usually requires full PSG recording the night before assessment (3, 4, 7, 8, 9). Maintenance of Wakefulness Test (MWT) is a neurophysiological test comprising EEG, EMG and EOG, for a duration of 40 or 20 min, in four or five sessions with 2-h interval. The primary outcome is the evaluation of the capacity to stay awake (10). The MWT can be used in order to evaluate the capability to stay awake when the inability to remain awake may constitute a public or personal safety issue; it may also be used to assess the response to treatment (8, 10). 43

50 Limited-channel (one to three) monitoring Devices for the monitoring of one to three parameters: saturation (SaO2), heart rate, electrocardiogram (ECG), respiration, flow or snoring, are not useful for the final diagnosis of any sleep disorder. This procedure may be helpful in cases of suspected sleep-related breathing disorders in certain patient groups with a high pre-test probability but in the majority of cases it is not suited for the diagnosis of sleep-related breathing disorders (7, 8). Patients safety in sleep medicine The diagnosis of sleep disorders should be established prior to any treatment procedure and the severity determined by clinical investigation and subjective and objective testing. In addition to sleep evaluation, the eligibility for the type of treatment should be evaluated. A patient with sleep disorders who is considered to fulfill the indication for a specific treatment should be counseled on the different treatment options, likelihood of success, goals of treatment, risks and benefits of the procedure, possible side effects, complications and alternative treatments. In patients undergoing PAP therapy it is standard practice to evaluate the efficacy of the pressure after the start of treatment using PSG or PG (3). Conclusion Although health care systems and resource allocations for health care vary considerably between European countries, it is aimed to use standardized diagnostic and treatment procedures for sleep disorders in European countries. PSG is still the gold standard, while PM is useful for the diagnosis of obstructive sleep apnea without significant comorbid condition (1, 2, 3, 6, 7, 8). References: 1. Pevernagie D et al. European guidelines for the certification of professionals in sleep medicine: report of the task force of the European Sleep Society. 2009,18: Pevernagie D et al. European guidelines for the accreditation of Sleep Medicine Centres. Steering Committee of the European Sleep Society. 2006,15: Fischer J, Dogas Z, Bassetti CL et al. Standard procedures for adults in accredited sleep medicine centres in Europe. J Sleep Res. 2012, 21(4): The International Classification of Sleep Disorders (ICSD), Third edition, American Academy of Sleep Medicine,

51 5. Rechtschaffen A, Kales A, eds. A manual of standardized terminology, techniques and scoring system for sleep stages of human subjects. Los Angeles, CA: BI/BR, Iber C, Ancoli-Israel S, Chesson AL, Quan SF. The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events: Rules, Terminology, and Technical Specifications, Westchester, III: American Academy of Sleep Medicine, Penzel T, Pevernagie D, Dogas Z et al. For The Sleep Medicine Committee and The European Sleep Research Society. Catalogue of knowledge and skills for sleep medicine. J Sleep Res. 2013, 23(2): Bassetti C, Dogas Z, Peigneux P, eds. Sleep medicine Textbook. European Sleep Research Society (ESRS), Carskadon MA, et al. Guidelines for the multiple sleep latency test (MSLT): a standard measure of sleepiness. Sleep. 1986, 9(4): Littner MR et al. Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine. Practice parameters for clinical use of the multiple sleep latency test and the maintenance of wakefulness test. Sleep. 2005, 28(1):

52 ARTERIJSKA ELASTIČNOST KOD BOLESNIKA S OPSTRUKTIVNOM APNEJOM TIJEKOM SPAVANJA (OSA) Mladen Boban, Grgo Gunjača Sveučilište u Splitu, Medicinski fakultet Zavod za temeljnu i kliničku farmakologiju Elastičnost arterijske stijenke i pulsni val Arterije su krvne žile koje provode krv od srca do perifernih organa i tkiva. Osim funkcije provođenja krvi, zahvaljujući svojoj elastičnoj strukturi, prilagođavaju se oscilacijama tlaka krvi koje nastaju radom srca. Aorta, najelastičnija od svih arterija, prva prima udarni volumen krvi iz srca tijekom sistole. Širenjem, aorta zadržava i do 60% udarnog volumena tijekom sistole, a u dijastoli, kada nema dotoka krvi iz srca, skupljanjem (vraćanjem u početno stanje) potiskuje nakupljenu krv (1). Na taj način, elastičnost aorte i ostalih arterija omogućuje stalan protok krvi u perifernim tkivima i organima (Slika 1). Slika 1 Shematski prikaz uloge arterijske (aortne) elastičnosti u osiguravanju kontinuiranog protoka kroz perifernu cirkulaciju (Izvor: London GM, Pannier B. Arterial functions: how to interpret the complex physiology. Nephrol Dial Transpl. 2010;25(12): ) 46

53 Osim sposobnosti ublažavanja udarnog volumena, aorta i arterijsko stablo ključni su za nastanak jednog drugog fenomena iznimno važnog za njihovu funkciju, a to je hemodinamski pulsni val. To je val koji putuje niz arterijsko stablo, a nastaje u trenutku sistole ubacivanjem udarnog volumena krvi u aortu s posljedičnim širenjem promjera stijenke zbog razlike sistoličkog i dijastoličkog tlaka i elastičnih svojstava arterija. Važno je napomenuti da je pulsni val isključivo prijenos energije tlaka pulsa niz arterijsko stablo koji za vrijeme jednog srčanog ciklusa prijeđe put od srca do najdistalnijih arterija omogućavajući protok krvi širenjem promjera arterija (2). Ovisno o udarnom volumenu i fizičkim karakteristikama arterijskog stabla, pulsni se val mijenja dok putuje nizvodno. Sastoji se od inicijalnog (prvog, početnog) pulsnog vala koji putuje kroz provodne arterije i parcijalno se reflektira na mjestima grananja arterija pri čemu nastaju mnogobrojne male refleksije, stapaju se u jedinstveni reflektirajući val koji putuje obrnutim smjerom natrag prema srcu i susreće se s inicijalnim valom (3). Kod zdrave elastične aorte, inicijalni val ima manju amplitudu (jer se dio krvi zadržava u proširenoj aorti), putuje sporije niz arterijsko stablo, te se zbog vremena potrebnog reflektirajućem valu da prevali put od mjesta refleksije natrag do aorte, preklapanje dvaju valova odvija za vrijeme dijastole. Opisano odgođeno preklapanje inicijalnog i reflektirajućeg vala rezultira povećanjem centralnog (aortnog) tlaka u ranoj dijastoli, što za posljedicu ima koristan učinak na koronarno punjenje. Nasuprot tome, u perifernim arterijama sumacija inicijalnog i reflektirajućeg vala odvija se gotovo istovremeno jer se anatomski periferne arterije nalaze blizu mjestu refleksije. Zbog svega navedenog u elastičnom arterijskom stablu imamo porast sistoličkog tlaka od aorte prema periferiji tzv. amplifikacija (Slika 2). Slika 2 Shematski prikaz pulsnih valova koji putuju od aorte do periferije i natrag u zdravom elastičnom arterijskom stablu. Reflektirajući val se vraća u aortu sa zakašnjenjem 47

54 ovisno o vremenu putovanja (Tr). Inicijalni i reflektirajući val nisu u fazi te je tlak pulsa i sistolički tlak na aorti niži nego na periferiji. U perifernim arterijama reflektirajući val je u fazi sa inicijalnim valom (Tr=0) i njihova sumacija povisuje sistolički tlak na periferiji. (Izvor: London GM, Pannier B. Arterial functions: how to interpret the complex physiology. Nephrol Dial Transpl. 2010;25(12): ) Gubitkom elastičnosti, poglavito zbog starenja, arterijsko stablo postaje kruto, a promjene do kojih dolazi kod svih arterija u sustavu najviše zahvaćaju aortu. Posljedica toga je gubitak opisane sposobnosti amortiziranja udarnog volumena krvi u aorti za vrijeme sistole te je zbog nestlačivosti tekućine cijeli volumen krvi tijekom sistole pod većim tlakom. Nadalje, kroz krutu aortu inicijalni pulsni val putuje brže do mjesta refleksije, te se nastali reflektirani val isto tako brže vraća prema srcu. Zbog većih brzina, reflektirani val se već za vrijeme sistole stiže sumirati s inicijalnim valom povećavajući amplitudu cjelokupnog pulsnog vala, tzv. augmentacija (Slika 3). Tako na aorti nastaje situacija slična kao i kod perifernih arterija koje su anatomski blizu mjestima refleksije gdje se reflektirani val gotovo istovremeno stiže sumirati s inicijalnim valom. Posljedično dolazi do porasta tlaka u sistoli gubi se ranije opisana amplifikacija tlaka od aorte prema periferiji (zbog porasta tlaka na aorti izjednačava se tlak na aorti s tlakom na periferiji). Klinički važna posljedica porasta sistoličkog tlaka na aorti je povećano tlačno opterećenje srca (engl. afterload). To znači da srce sada mora savladati dodatni otpor za vrijeme sistole što neminovno povećava rizik za razvoj hipertrofije lijeve klijetke i srčanog zatajenja (4). Druga klinički važna posljedica pogoršane arterijske elastičnosti predstavlja smanjenje aortnog tlaka za vrijeme rane dijastole i posljedično slabiju prokrvljenost koronarnih arterija koja sa sobom nosi povećan rizik od infarkta miokarda zbog nedovoljne opskrbe krvlju srčanog mišića (5) (Slika 3). 48

55 Slika 3 Učinci smanjene arterijske elastičnosti na krivulju tlaka pulsnog vala na aorti: Porast centralnog (aortnog) tlaka za vrijeme sistole - augmentacija, te smanjenje centralnog (aortnog) tlaka u ranoj dijastoli. (Izvor: Sakuragi S, Abhayaratna WP. Arterial stiffness: Methods of measurement, physiologic determinants and prediction of cardiovascular outcomes. International Journal of Cardiology. 2010;138(2):112-8.) Nadalje, kako se u krutom arterijskom stablu gube razlike u popustljivosti, snažni inicijalni pulsni val dolazi do arteriola bez ublažavanja. Zbog većeg tlaka i oslabljene elastičnosti samih arteriola pulsni val u krutom arterijskom stablu prolazi arteriole koje čine posljednju barijeru te svojim pulzacijama oštećuje periferna tkiva i organe optimizirane za kontinuirani, a ne pulzatilni protok krvi. Taj pulzatilni stres posebice je štetan za organe koji imaju nizak otpor i veliki protok krvi, poput mozga i bubrega, čime je olakšan nastanak mikrovaskularne bolesti s posljedičnim slabljenjem funkcije tih organa (1). Svi ti procesi zajedno dodatno pogoršavaju elastičnost arterijskog stabla negativnom povratnom spregom, čime se zatvara začarani krug koji potvrđuje pogoršanu arterijsku elastičnost kao rizični čimbenik ne samo za razvoj bolesti kardiovaskularnog sustava (infarkt miokarda, cerebrovaskularni inzult, hipertenzija, renalna disfunkcija), već i za sveukupni mortalitet (6-8). Patogeneza smanjene arterijske elastičnosti i čimbenici rizika Arterijska elastičnost ovisi o složenoj interakciji stabilnih i dinamičkih promjena u arterijskoj stijenci. Dva strukturna proteina koja daju stabilnost i elastičnost arterijskoj stijenci su kolagen i elastin. Oni normalno podliježu trajnoj sporoj produkciji, izmjeni i degradaciji. 49

56 Poremećaji tih procesa karakteristično rezultiraju stvaranjem abnormalnog kolagena ili pucanjem niti elastina što dovodi do gubitka elastičnosti. Uz navedene strukturne poremećaje, elastičnost arterija uvelike ovisi i dinamičkim promjenama u stijenci, odnosno funkciji endotela i tonusu glatkih mišića. Poremećaj bilo koje komponente može rezultirati pogoršanjem arterijske elastičnosti (1). U pravilu, gubitak elastičnosti se najranije zapaža u centralnim arterijama (ascedentna i descendentna aorta), gdje je i najizraženiji, a kasnije se u nešto manjoj mjeri odvija i na perifernim arterijama (karotidna, femoralna, brahijalna, radijalna). Najvažniji čimbenici koji dovode do navedenih poremećaja i pogoršanja elastičnosti arterija mogu se klasificirati u tri glavne skupine. Prvu čine konstitucijski čimbenici poput dobi, spola, visine i genetske predispozicije. Drugi su okolišni čimbenici poput prehrane, pušenja i tjelesne aktivnosti. Posljednja skupina je dugotrajno izlaganje kroničnim bolestima, između ostalih hipertenziji, hiperkolesterolemiji, dijabetesu, renalnoj insuficijenciji, opstrukcijskoj apneji tijekom spavanja, i ostalima (9). Od svih čimbenika koji utječu na arterijsku elastičnost najsnažniji je utjecaj dobi. Starenjem arterije gubi se elastičnost kao rezultat degeneracije elastinskih niti, nadomjesnim povećanjem količine kolagena i sadržaja kalcija. Drugi važni čimbenik koji utječe na arterijsku elastičnost je arterijski tlak. Porastom tlaka i naprezanjem elastinskih niti, te prijenosom tlaka na čvrste kolagenske niti, stijenka postaje kruća, a arterijska elastičnost manja. Nadalje, od okolišnih čimbenika, postoje čvrsti dokazi da neprimjerena prehrana, pušenje i smanjena tjelesna aktivnost smanjuju arterijsku elastičnost povećavanjem oksidacijskog stresa, upale i sličnih mehanizama narušavajući endotelnu funkciju i funkciju glatkih mišića (10, 11). Za brojne kronične bolesti utvrđeno je da su praćene pogoršanjem arterijske elastičnosti (hipertenzija, dijabetes, hiperlipidemija, renalna insuficijencija, opstrukcijska apneja tijekom spavanja) i da to predstavlja nezavisnu odrednica ukupne smrtnosti (12, 13). Arterijska elastičnost u kliničkoj praksi Posljednje smjernice za kliničko ispitivanje smanjene elastičnosti preporučuju procjenu karotidno-femoralne brzine pulsnog vala, mjerene aplanacijskom tonometrijom, kao najpouzdaniju tehniku mjerenja dok se analiza valne refleksije preporuča kao komplementarna metoda pri interpretaciji arterijske elastičnosti (14). Među najčešće korištenim uređajima koji rade na spomenutim principima aplanacijske tonometrije i oscilometrije su SphygmoCor (AtCor Medical Inc., Sydney, Australija) i Ateriograph (TensioMedTM Kft, Budimpešta, Mađarska). Navedeni uređaji omogućuju brzo i jednostavno određivanje najvažnijih pokazatelja arterijske elastičnosti (9, 15). 50

57 Najšire upotrebljavani i najpouzdaniji pokazatelji arterijske elastičnosti su brzina pulsnog vala engl. pulse wave velocity (PWV), augmentacijski indeks engl. augmentation index (AIx), centralni sistolički tlak engl. central systolic pressure (csp), i tlak pulsa engl. pulse pressure (PP). Svi navedeni pokazatelji su nezavisne odrednice krvožilnog rizika (12, 16-18). Premda se procjena elastičnosti arterijske stijenke dva desetljeća široko rabi u različitim fiziološkim, patofiziološkim i farmakološkim istraživanjima, zadnjih godina sve se više uvodi i u kliničku praksu. Liječenje pogoršane elastičnosti arterija još uvijek je predmet rasprave. Poboljšanje elastičnosti velikih arterija, prvenstveno aorte, primarni je cilj koji se može postići ne-farmakološkim mjerama, ponajprije zdravim načinom života (nepušenjem, pravilnom ishranom, povećanjem tjelesne aktivnosti i dr.) (19, 20) te liječenjem bolesti i stanja koje dovode do upalnih procesa i endotelne disfunkcije. Opstrukcijska apneja tijekom spavanja i arterijska elastičnost Za mnoge bolesti i patofiziološke procese pokazano je da utječu na parametre arterijske elastičnosti. Među takvima su i poremećaji disanja tijekom spavanja. Zajednički je to naziv za različite sindrome obilježene patološkim obrascima disanja tijekom spavanja među kojima je najznačajnija opstrukcijska apneja tijekom spavanja (engl. Obstructive Sleep Apnea, OSA) za koju je poznato da zahvaća 2-4% odrasle populacije, a po posljednjim podacima učestalost raste i do čak 20% u odraslih muškaraca (21-23). Obilježena je ponavljajućim opstrukcijama gornjih dišnih putova tijekom spavanja koje dovode do smetnji spavanja u smislu čestih prekida spavanja, te što je još važnije, uzrokuju smanjenje zasićenosti hemoglobina kisikom. Takve promjene u izmjeni plinova pogoduju nastajanju hipoksemije i hiperkapnije s nepoželjnim učincima na kardiovaskularni, metabolički i neurološki sustav (23). Zbog svega navedenog, OSA je, slično kao i smanjena arterijska elastičnost, dokazani neovisni čimbenik rizika za kardiovaskularne bolesti (infarkt miokarda, moždani udar i hipertrofiju lijeve klijetke) (24-28). Precizni mehanizmi koji stoje u pozadini povezanosti nepoželjnih učinaka apneje i kardiovaskularne bolesti još uvijek nisu u potpunosti razjašnjeni i ne moraju nužno biti uzročno-posljedično povezani (29). Međutim, u apneji je dokazana prisutnost mnogobrojnih čimbenika koji mogu doprinositi oštećenju stijenke krvnih žila i ubrzati stvaranje aterosklerotskih plakova uključujući refleksnu simpatičku aktivaciju, uzastopna povišenja arterijskog tlaka, endotelnu disfunkciju, sistemsku upalu i povećanu koncentraciju reaktivnih spojeva kisika (Slika 4) (30-32). 51

58 Slika 4 Predloženi algoritam patofizioloških poremećaja pri opstrukcijskoj apneji tijekom spavanja s posljedičnim negativnim utjecajem na kardiovaskularni sustav (Izvor: Jordan AS, McSharry DG, Malhotra A. Adult obstructive sleep apnoea. Lancet. 2014;383(9918): ) Najjasnije ustanovljena kardiovaskularna posljedica OSA-e je hipertenzija, iako ni u tom slučaju ne postoje jasne i nedvosmislene uzročno-posljedične poveznice. Međutim, stajališta većine istraživača idu u smjeru simpatičke hiperreaktivnosti tijekom koje dolazi do prekida spavanja noću, ali i dugoročno negativnog učinka na budno stanje tijekom dana (33). Štoviše, ponavljajući hipoksično-hiperkapnični periodi dovode do povećanja napora potrebnog za otvaranje kolabiranog gornjeg dišnog puta povećavajući tlačno opterećenje (afterload) lijevog ventrikula (slično kao i pogoršanje arterijske elastičnosti), dok nastala vazokonstrikcija u plućima povećava tlačno opterećenje desnog ventrikula (33). Unatoč svemu navedenom, još uvijek postoje vrlo ograničena saznanja o međusobnom odnosu arterijske elastičnosti i apneje tijekom spavanja (34, 35). Dokazano je da opstrukcijska apneja tijekom spavanja negativno utječe na pokazatelje arterijske elastičnosti (29, 36), te je stupanj težine apneje izravno povezan sa stupnjem smanjenja arterijske elastičnosti (37). Nadalje, od svih pokazatelja arterijske elastičnosti, povišeni AIx do sada je najjasnije povezan sa stupnjem težine OSA-e. U usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima, AIx je povišen već u normotenzivnih bolesnika koji boluju od blagog oblika OSA-e, a koji nemaju simptome dnevne pospanosti. Sve to ukazuje na rani, klinički neprepoznati, nastup kardiovaskularnih bolesti u OSA-i (38). Liječenje kontinuiranim pozitivnim tlakom zraka u dišnim putovima (engl. Continuous Positive Airway Pressure, CPAP) bolesnika s opstrukcijskom apnejom tijekom spavanja dovodi do poboljšanja parametara arterijske funkcije (23, 39, 40). U skladu s time ovdje ćemo 52

59 se osvrnuti i na osnovne rezultate vlastite studije provedene u bolesnika s teškim oblikom opstrukcijske apneje tijekom spavanja podvrgnutih terapiji adaptivnim pozitivnim tlakom zraka (41). Bolesnici su na terapiji bili godinu dana, te obavili četiri kontrolna mjerenja nakon 1, 3, 6 i 12 mjeseci liječenja. Prilikom svakog kontrolnog mjerenja učinjeno je mjerenje arterijske elastičnosti. Od 50 uključenih bolesnika njih 38 uspješno je završilo studiju. Svi ispitanici bili su iz registra Centra za medicinu spavanja Medicinskog fakulteta i KBC-a Split. Rezultati su pokazali da je nakon 6 mjeseci terapije došlo do značajnog sniženja brzine pulsnog vala, koja se još dodatno smanjila na 8,69±1,81 m/s odnosno za 12,6% nakon 12 mjeseci terapije u usporedbi s početnim vrijednostima kako je prikazano (Slika 5). Također je došlo do smanjenja vrijednosti centralnog augmentacijskog indeksa, s 22,71±10,07 na 20,10±13,38 ili za 7,1% tijekom 12 mjeseci terapije (41). Slika 5 Promjene arterijske elastičnosti kroz pokazatelje brzinu pulsnog vala (PWV) i centralni augmentacijski indeks (caix) prije i nakon uvođenja terapije uređajem APAP u trajanju od 12 mjeseci. Podaci su prosječne vrijednosti±sd, n = 38. * p<0,05 početna vrijednost vs. kontrolna mjerenja (dvosmjerna ANOVA za ponovljena mjerenja). Sistolički i dijastolički arterijski tlak također su se smanjili za vrijeme trajanja studije, sa 136,05±16,41 na 127,23±14,02 mmhg za sistolički, te s 80,65±9,20 mmhg na 75,13±8,3 mmhg za dijastolički tlak (Slika 6). Također, centralni sistolički tlak (csp), značajno se smanjio (p=0,045) u odnosu na početne vrijednosti, sa 128,57±16,72 mmhg na 118,42±12,82 mmhg, odnosno za 8% (Slika 6). 53

60 Slika 6 Promjene u arterijskim tlakovima (SP, csp i DP) prije i nakon uvođenja terapije uređajem APAP u trajanju od 12 mjeseci. Podaci su prosječne vrijednosti±sd, n = 38. * p<0.05 početna vrijednost vs. kontrolna mjerenja (dvosmjerna ANOVA za ponovljena mjerenja). Ukupno uzevši, istraživanje je pokazalo povoljan učinak terapije uređajima s adaptivnim pozitivnim tlakom zraka (APAP) na ključne pokazatelje arterijske elastičnosti (PWV, caix i csp) u bolesnika s teškim oblikom opstrukcijske apneje tijekom spavanja (OSA) u vremenskom razdoblju od 12 mjeseci. Povoljni učinak koji smo prikazali u rezultatima ove studije u skladu je s jedinom do sada u literaturi opisanom dugotrajnom studijom (42). U našoj se studiji najveći dio pozitivnih učinaka terapije dogodio tijekom prvih 6 mjeseci liječenja. Treba naglasiti, međutim, da povoljan učinak terapije na smanjenje arterijskog tlaka nije dosegao statističku značajnost. To upućuje na zaključak da su mjere arterijske elastičnosti senzitivniji sustav za detekciju promjena krvožilne funkcije od samog arterijskog tlaka (43). Literatura 1. London GM, Pannier B. Arterial functions: how to interpret the complex physiology. Nephrol Dial Transpl. 2010;25(12): London G, Guerin A, Pannier B, Marchais S, Benetos A, Safar M. Increased systolic pressure in chronic uremia. Role of arterial wave reflections. Hypertension. 1992;20(1):

61 3. Chirinos JA, Segers P. Noninvasive evaluation of left ventricular afterload: part 2: arterial pressure-flow and pressure-volume relations in humans. Hypertension. 2010;56(4): Demir S, Akpinar O, Akkus O, Nas K, Unal I, Molnar F, et al. The prognostic value of arterial stiffness in systolic heart failure. Cardiology journal. 2013;20(6): Cusma-Piccione M, Zito C, Khandheria BK, Pizzino F, Di Bella G, Antonini-Canterin F, et al. How arterial stiffness may affect coronary blood flow: a challenging pathophysiological link. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2014;15(11): Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, Gautier I, Laloux B, Guize L, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension. 2001;37(5): Laurent S, Katsahian S, Fassot C, Tropeano AI, Gautier I, Laloux B, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in essential hypertension. Stroke; a journal of cerebral circulation. 2003;34(5): Mitchell GF, Hwang SJ, Vasan RS, Larson MG, Pencina MJ, Hamburg NM, et al. Arterial stiffness and cardiovascular events: the Framingham Heart Study. Circulation. 2010;121(4): Sakuragi S, Abhayaratna WP. Arterial stiffness: Methods of measurement, physiologic determinants and prediction of cardiovascular outcomes. International Journal of Cardiology. 2010;138(2): Mahmud A, Feely J. Effect of smoking on arterial stiffness and pulse pressure amplification. Hypertension. 2003;41(1): Pase MP, Grima NA, Sarris J. The effects of dietary and nutrient interventions on arterial stiffness: a systematic review. Am J Clin Nutr. 2011;93(2): Cruickshank K, Riste L, Anderson SG, Wright JS, Dunn G, Gosling RG. Aortic pulsewave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance: an integrated index of vascular function? Circulation. 2002;106(16): Shokawa T, Imazu M, Yamamoto H, Toyofuku M, Tasaki N, Okimoto T, et al. Pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality: findings from the Hawaii-Los Angeles-Hiroshima study. Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society. 2005;69(3): Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, Boutouyrie P, Giannattasio C, Hayoz D, et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. European heart journal. 2006;27(21):

62 15. Boutouyrie P. New techniques for assessing arterial stiffness. Diabetes Metab. 2008;34 Suppl 1:S Nurnberger J, Keflioglu-Scheiber A, Opazo Saez AM, Wenzel RR, Philipp T, Schafers RF. Augmentation index is associated with cardiovascular risk. Journal of hypertension. 2002;20(12): Roman MJ, Devereux RB, Kizer JR, Okin PM, Lee ET, Wang W, et al. High central pulse pressure is independently associated with adverse cardiovascular outcome the strong heart study. J Am Coll Cardiol. 2009;54(18): Wang KL, Cheng HM, Sung SH, Chuang SY, Li CH, Spurgeon HA, et al. Wave reflection and arterial stiffness in the prediction of 15-year all-cause and cardiovascular mortalities: a community-based study. Hypertension. 2010;55(3): Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2010;55(13): Laurent S, Kingwell B, Bank A, Weber M, Struijker-Boudier H. Clinical applications of arterial stiffness: therapeutics and pharmacology. Am J Hypertens. 2002;15(5): Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S. The occurrence of sleepdisordered breathing among middle-aged adults. The New England journal of medicine. 1993;328(17): Peppard PE, Young T, Barnet JH, Palta M, Hagen EW, Hla KM. Increased prevalence of sleep-disordered breathing in adults. American journal of epidemiology. 2013;177(9): Jordan AS, McSharry DG, Malhotra A. Adult obstructive sleep apnoea. Lancet. 2014;383(9918): Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E, Agusti AG. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet. 2005;365(9464): Somers VK, White DP, Amin R, Abraham WT, Costa F, Culebras A, et al. Sleep apnea and cardiovascular disease: In collaboration with the National Heart, Lung, and Blood Institute National Center on Sleep Disorders Research (National Institutes of Health). Circulation. 2008;118(10):

63 26. Young T, Finn L, Peppard PE, Szklo-Coxe M, Austin D, Nieto FJ, et al. Sleep disordered breathing and mortality: eighteen-year follow-up of the Wisconsin sleep cohort. Sleep. 2008;31(8): Gottlieb DJ, Yenokyan G, Newman AB, O'Connor GT, Punjabi NM, Quan SF, et al. Prospective study of obstructive sleep apnea and incident coronary heart disease and heart failure: the sleep heart health study. Circulation. 2010;122(4): Redline S, Yenokyan G, Gottlieb DJ, Shahar E, O'Connor GT, Resnick HE, et al. Obstructive sleep apnea-hypopnea and incident stroke: the sleep heart health study. American journal of respiratory and critical care medicine. 2010;182(2): Kohler M, Craig S, Nicoll D, Leeson P, Davies RJ, Stradling JR. Endothelial function and arterial stiffness in minimally symptomatic obstructive sleep apnea. American journal of respiratory and critical care medicine. 2008;178(9): Ip MS, Tse HF, Lam B, Tsang KW, Lam WK. Endothelial function in obstructive sleep apnea and response to treatment. American journal of respiratory and critical care medicine. 2004;169(3): Epub 2003/10/ Shamsuzzaman AS, Winnicki M, Lanfranchi P, Wolk R, Kara T, Accurso V, et al. Elevated C-reactive protein in patients with obstructive sleep apnea. Circulation. 2002;105(21): Somers VK, Dyken ME, Clary MP, Abboud FM. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea. The Journal of clinical investigation. 1995;96(4): Epub 1995/10/ Bradley TD, Floras JS. Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular consequences. Lancet. 2009;373(9657): Drager LF, Bortolotto LA, Lorenzi MC, Figueiredo AC, Krieger EM, Lorenzi-Filho G. Early signs of atherosclerosis in obstructive sleep apnea. American journal of respiratory and critical care medicine. 2005;172(5): Phillips CL, Butlin M, Wong KK, Avolio AP. Is obstructive sleep apnoea causally related to arterial stiffness? A critical review of the experimental evidence. Sleep medicine reviews. 2013;17(1): Tsioufis C, Thomopoulos K, Dimitriadis K, Amfilochiou A, Tousoulis D, Alchanatis M, et al. The incremental effect of obstructive sleep apnoea syndrome on arterial stiffness in newly diagnosed essential hypertensive subjects. Journal of hypertension. 2007;25(1):

64 37. Chung S, Yoon IY, Lee CH, Kim JW. The association of nocturnal hypoxemia with arterial stiffness and endothelial dysfunction in male patients with obstructive sleep apnea syndrome. Respiration; international review of thoracic diseases. 2010;79(5): Phillips C, Hedner J, Berend N, Grunstein R. Diurnal and obstructive sleep apnea influences on arterial stiffness and central blood pressure in men. Sleep. 2005;28(5): Phillips CL, Yee B, Yang Q, Villaneuva AT, Hedner J, Berend N, et al. Effects of continuous positive airway pressure treatment and withdrawal in patients with obstructive sleep apnea on arterial stiffness and central BP. Chest. 2008;134(1): Shiina K, Tomiyama H, Takata Y, Yoshida M, Kato K, Saruhara H, et al. Effects of CPAP therapy on the sympathovagal balance and arterial stiffness in obstructive sleep apnea. Respiratory medicine. 2010;104(6): Gunjaca G. Analiza arterijske elastičnosti na uzorku opće populaciju i u bolesnika s opstrukcijskom apnejom tijekom spavanja. Doktorska disertacija, Medicinski fakultet Split, Saito T, Sugiyama S, Asai K, Yasutake M, Mizuno K. Effects of long-term treatment for obstructive sleep apnea on pulse wave velocity. Hypertension research : official journal of the Japanese Society of Hypertension. 2010;33(8): Litvin AY, Sukmarova ZN, Elfimova EM, Aksenova AV, Galitsin PV, Rogoza AN, et al. Effects of CPAP on "vascular" risk factors in patients with obstructive sleep apnea and arterial hypertension. Vascular health and risk management. 2013;9:

65 OPSTRUKTIVNA APNEJA U SNU I REZISTENTNA ARTERIJSKA HIPERTENZIJA Irzal Hadžibegović Odjel kardiologije, Služba za unutarnje bolesti, Opća bolnica Dr. Josip Benčević, Slavonski Brod Katedra za internu medicinu, Medicinski fakultet Osijek, Sveučilište Josipa Jurja Strossmayera u Osijeku Uvod Opstruktivna apneja u snu (OSA) poremećaj je disanja tijekom sna čiji značaj daleko premašuje smetnje usnivanja i spavanja. Znanje o povezanosti OSA i kardiovaskularnih bolesti u stalnom je porastu unazad 10 godina, a OSA je u nekoliko značajnih prospektivnih i kohortnih istraživanja identificirana kao jedan od neovisnih kardiovaskularnih čimbenika rizika i jasno povezana s dugotrajnim povećanjem kardiovaskularnog mortaliteta (1, 2). OSA se dijagnosticira polisomnografijom kojom se u snu bilježi broj epizoda potpunog prestanka disanja tijekom 10 sekundi uz prisutne kontrakcije dišne muskulature (opstrukcijska apneja) ili epizoda nepotpunog prestanka disanja praćenih padom zasićenosti kapilarne krvi kisikom ili buđenjem (opstrukcijska hipopneja). Broj zabilježenih epizoda opstrukcijske apneje ili hipopneje tijekom 1 sata sna čini AHI apneja/hipopneja indeks i jedan je od glavnih parametara kojim se određuje dijagnoza i stupanj težine OSA. AHI je povijesno rabljen kao objektivni pokazatelj prisutnosti ili stupnja težine OSA i još uvijek se koristi kao jedan od glavnih mjerljivih pokazatelja u OSA. Međutim, nedavna studija pokazala je bolji neovisni prognostički značaj ostalih parametara prikupljenih tijekom polisomnografije u određivanju dugogodišnjeg kardiovaskularnog rizika, poput desaturacije kisikom od 3% (ODI 3% indeks), vremena u minutama provedenog sa saturacijom kisikom manjom od 90%, integrirane površine desaturacije, broja epizoda buđenja povezanih s poremećajem disanja (RERA), periodičnih pokreta nogu, varijabilnosti srčanog ritma i srčane frekvencije te dnevne pospanosti (2). Pretpostavlja se da je OSA u umjerenom ili teškom obliku prisutna u gotovo 80% pretilih osoba, a istraživanja pokazuju da se u bar umjerenom obliku može naći među čak 60% bolesnika s preboljelim infarktom miokarda ili cerebrovaskularnim inzultom. Prilično je dobro dokumentirana njezina povezanost s nereguliranom i rezistentnom hipertenzijom, 59

66 srčanim popuštanjem i poremećajima srčanog ritma, poglavito fibrilacijom atrija i ventrikularnim ektopičnim izbijanjima (3-5). OSA i arterijska hipertenzija Temeljna poveznica OSA i kardiovaskularnih bolesti je povećanje simpatičkog tonusa, povećano oslobađanje vazokonstrikcijskih i proupalnih čimbenika poput endotelina i interleukina-6, te aktivacija renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) uzrokovano učestalim i ponavljanim epizodama hipoksemije tijekom sna. Ovi procesi uglavnom su povezani s nastankom rezistentne arterijske hipertenzije, koja predstavlja jedan od glavnih kardiovaskularnih faktora rizika (5), ali i srčanih aritmija. Neovisno o rezistentnoj hipertenziji, zabilježen je porast aktivacije trombocita i čimbenika zgrušavanja, što dovodi do povećane sklonosti tromboembolijskim incidentima (3), a učestali pad intratorakalnog tlaka tijekom epizoda apneje ili hipopneje uzrokuju poremećaje punjenja i pražnjenja lijeve klijetke, što može dovesti do različitog stupnja srčanog popuštanja (6). Na taj način OSA postaje novi rizični čimbenik u odavno poznatom kontinuumu kardiovaskularne bolesti, te zahtijeva veću pozornost zdravstvenih djelatnika, posebno internista i kardiologa. Arterijska hipertenzija je gotovo najzastupljeniji promjenjivi čimbenik kardiovaskularnog rizika čija je incidencija u stalnom porastu u cijelom svijetu. Samo u Sjedinjenim Američkim Državama postoji više od 70 milijuna odraslih s dijagnozom hipertenzije, od kojih 70% uzima bar jedan od antihipertenzivnih lijekova. Među liječenim bolesnicima oko polovine njih nema dobro kontroliranu hipertenziju što bi se moglo pripisati mnoštvu razloga: nepridržavanje higijensko-dijetetskih mjera restriktivnog unosa soli, alkohola i industrijski obrađene hrane, smanjena suradljivost u liječenju lijekovima, neadekvatno doziranje terapije, lijekovi koji uzrokuju hipertenziju (najčešće oralna hormonska kontracepcija), a oko 10% takvih bolesnika ima i oblik rezistentne hipertenzije poznatiji pod nazivom sekundarna arterijska hipertenzija. Najčešći sekundarni uzroci rezistentne hipertenzije poredani prema učestalosti danas su: OSA, glomerularne i tubularne bubrežne bolesti, stenoza bubrežne arterije, primarni hiperaldosteronizam, Cushingova bolest, hiperparatiroidizam, koarktacija aorte, feokromocitom i najrjeđe intrakranijski tumori. Međutim, stvarnu prevalenciju prave rezistentne arterijske hipertenzije, danas je teško procijeniti zbog i dalje velikog postotka bolesnika s esencijalnom hipertenzijom koji nisu adekvatno liječeni ili se jednostavno ne pridržavaju minimalnih mjera promjena stila života. U tom kontekstu, ukoliko je sigurno da se bolesnik pridržava svih preporučenih mjera stila života i uzima tri antihipertenziva redovito u preporučenim maksimalnim dozama, a arterijski 60

67 tlak mu je i dalje viši od preporučenog cilja od 140/90 mmhg može se zaključiti kako se radi o rezistentnoj arterijskoj hipertenziji. Rezistentna arterijska hipertenzija direktno je povezana s nastankom hipertrofije lijeve klijetke, poremećaja dijastoličke i sistoličke funkcije lijeve klijetke, te povećanja rizika za akutne kardiovaskularne incidente. Rezistentna hipertenzija kod bolesnika s OSA nerijetko je neprepoznata, a takvi bolesnici ponekad uzimaju i više od tri različita antihipertenziva u kombinaciji u maksimalnim dozama, što je često praćeno i povećanim brojem nuspojava i smanjenja suradljivosti bolesnika. Tako nastaje začarani krug rezistentne hipertenzije u bolesnika s OSA, čija etiologija ne leži samo u aktivaciji vazokonstrikcijskih mehanizama i RAAS. Također, sekundarna rezistentna hipertenzija razlikuje se od uobičajene esencijalne hipertenzije po značajno većem udjelu izostanka padajuće cirkadijane krivulje arterijskog tlaka što je neovisni kardiovaskularni čimbenik rizika. U nekim istraživanjima, i više od polovine bolesnika ima čak porast arterijskog tlaka tijekom noćnih sati zabilježen kontinuiranim ambulantnim mjerenjem arterijskog tlaka. Problem rezistentne hipertenzije i OSA u svakodnevnom kliničkom radu potrebno je sagledati obostrano i to na način da se na mjestima gdje se tretiraju bolesnici s OSA više pažnje posveti probiru tih bolesnika na rezistentnu hipertenziju i češće ih se upućuje na kontinuirano ambulantno mjerenje arterijskog tlaka. S druge strane, postoje podatci koji govore u prilog potrebi probira za OSA u ambulantama gdje se najčešće liječe bolesnici s rezistentnom hipertenzijom. U tu svrhu često se koriste jednostavni upitnici poput Berlinskog upitnika za probir na OSA. Međutim, neka istraživanja pokazala su vrlo slabu učinkovitost takvih jednostavnih upitnika u identifikaciji OSA u bolesnika s rezistentnom hipertenzijom, gdje je čak u 50% bolesnika s niskim rizikom za OSA temeljem rezultata upitnika, OSA potvrđena polisomnografijom (7). Danas postoji više različitih upitnika koji se mogu koristiti u svakodnevnom radu, ali njihove rezultate treba kritički razmotriti u kontekstu prisutnosti ostalih kliničkih značajki koje bi mogle upućivati na OSA. Prognostički parametri OSA u rezistentnoj hipertenziji Lako mjerljivi indeksi stupnja težine OSA korisni su u svakodnevnom radu, ali upitna je njihova prognostička vrijednost tijekom liječenja i praćenja bolesnika s povišenim kardiovaskularnim rizikom. Već je spomenuto kako je AHI još uvijek često korišten indeks težine OSA, ali istraživanja su pokazala njegovu nisku prognostičku vrijednost nakon što se prilagodi drugim pratećim čimbenicima poput pretilosti, šećerne bolesti, rezistentne hipertenzije ili već preboljelog kardiovaskularnog incidenta (2). Bolesnici s rezistentnom 61

68 hipertenzijom i OSA posebno su zanimljiva skupina zbog potrebe probira takvih bolesnika na oštećenja ciljnih organa, poput hipertrofije lijeve klijetke ili dijastoličke disfunkcije koji su snažan prediktivni čimbenik za razvoj ozbiljnih kardiovaskularnih incidenata. Uz AHI, postoji mnoštvo drugih indeksa (ODI, RERA, vrijeme desaturacije ispod 90%) koji su se pokazali više ili manje korisnim u predviđanju nepovoljnih događaja u bolesnika s OSA. U studiji objavljenoj tijekom pripreme ovog teksta potvrđena je klinička korisnost indeksa integrirane površine desaturacije, koji se dobije dijeljenjem ukupne površine desaturacije dobivene polisomnografijom s ukupnim vremenom provedenim u spavanju. Taj indeks se, uz dob i moždani natriuretski peptid (BNP), u tom istraživanju pokazao kao neovisni čimbenik predviđanja značajne koncentrične hipertrofije lijeve klijetke i povećanja mase lijeve klijetke u asimptomatičnih hipertoničara s dobro reguliranom arterijskom hipertenzijom i OSA. Istovremeno pretilost, plazmatska koncentracija visoko osjetljivog CRP, dislipidemija, plazmatska aktivnost renina i koncentracija aldosterona nisu pokazali neovisnu značajnu razinu povezanosti s povećanjem mase lijeve klijetke u istoj skupini ispitanika. Također, taj indeks je jedini među ostalim OSA indeksima poput AHI, ODI, RERA i vremena provedenog sa saturacijom kisikom ispod 90%, jedini neovisno i uspješno predvidio povećanje mase lijeve klijetke i pogotovo koncentričnu hipertrofiju lijeve klijetke u toj skupini bolesnika (8). Liječenje rezistentne hipertenzije u bolesnika s OSA Općepoznato je kako je pretilost snažan neovisni čimbenik razvoja OSA, rezistentne hipertenzije i inzulinske rezistencije. Pretilost ne predstavlja samo mehaničku osnovu za nastanak OSA, već neposredno izaziva ili pogoršava gotovo sve prethodno spomenute negativne učinke na kardiovaskularni sustav: poremećaj izlučivanja natrija, povećanje simpatičkog tonusa i aktivaciju RAAS. Zbog toga bi pretilosti trebalo posvetiti primarnu pozornost tijekom liječenja bolesnika s rezistentnom hipertenzijom i OSA (9). Istraživanja pokazuju kako se medikamentozno liječenje bolesnika s rezistentnom hipertenzijom uzrokovanom ili pogoršanom s OSA donekle razlikuje od standardnog liječenja propisanog smjernicama za liječenje hipertenzije. Dokazano je opservacijskim istraživanjima kako ACE inhibitori i inhibitori receptora angiotenzina, zajedno s novom generacijom beta blokatora i diureticima koji djeluju u proksimalnom tubulu, imaju povoljniji učinak na kontrolu arterijskog tlaka i neutralan učinak na kvalitetu i trajanje sna u OSA. S druge strane, uzimanje kalcijskih antagonista povezano je sa skraćenjem sna i smanjenjem učinkovitosti spavanja u bolesnika s OSA, što bi trebalo uzeti u obzir u odabiru terapije (10). 62

69 Unazad nekoliko godina svjetska kardiovaskularna javnost veliku pozornost bila je usmjerila na relativno novu invazivnu metodu liječenja arterijske hipertenzije transkateterskom renalnom denervacijom. Kroz arterijsku uvodnicu u bedru u glavne renalne arterije uvede se kateter spojen na radiofrekventni izvor te se kroz vrh takvog katetera u stjenku renalnih arterija isporuče radiofrekventni pulsevi čime se uklone vegetativni živčani završeci. Prva istraživanja tijekom i bila su obećavajuća i dovela su do prvih promjena u preporukama u liječenju rezistentne hipertenzije, ali prvo randomizirano istraživanje Simplicity HTN-3 koje je usporedilo pravu proceduru renalne denervacije s lažnom procedurom (potpuno ista procedura, ali lažni radiofreventni pulsevi) u ukupno 535 bolesnika s teškom rezistentnom hipertenzijom i maksimalnom medikamentoznom terapijom i promjenom stila života nije pokazalo značajne razlike u kontroli arterijske hipertenzije. To je dovelo do promjene preporuke većine društava koje se bave arterijskom hipertenzijom da se renalna denervacija ipak ne preporučuje u rutinskom liječenju rezistentne hipertnezije do pojave novih randomiziranih studija (11). Iako isprva uspješan hit, renalna denervacija je nakon Simplicity HTM-3 studije postala nepopularna invazivna metoda, koja ipak ne bi trebala biti potpuno zaboravljena kod posebnih slučajeva rezistentne hipertenzije kao što je OSA. Naime, dokazan povišen simpatički tonus u bolesnika s OSA možda iziskuje upravo simpatičku renalnu denervaciju, povrh suzbijanja pretilosti, liječenja antihipertenzivnim lijekovima i liječenja OSA ostalim metodama, kako bi se postigla kontrola arterijskog tlaka u preporučenim okvirima. U jednoj studiji provedenoj na svinjama, OSA renalna denervacija dovela je do značajnog smanjenja postapneičkih epizoda porasta arterijskog tlaka i pojave atrijske fibrilacije (12). Takve studije ukazuju na povezanost OSA, povišenog simpatičkog tonusa i rezistentne arterijske hipertenzije, ali prospektivne randomizirane studije na stvarnim bolesnicima trebale bi u budućnosti dati odgovor na pitanje o učinkovitosti renalne denervacije u podskupini bolesnika s rezistentnom hipertenzijom i OSA. Izuzevši suzbijanje pretilosti uvijek gdje je to potrebno, standard u liječenju OSA još uvijek je kontinuirani pozitivni tlak dišnog puta na kraju izdisaja (CPAP) koji osigurava mehaničku potporu otvorenosti dišnog puta tijekom sna putem maske i specijalnog prijenosnog ventilacijskog uređaja. Provedeno je više prospektivnih, pa i randomiziranih istraživanja, kojim je pokušano ispitati učinkovitost liječenja OSA na bilo koje od navedenih kardiovaskularnih čimbenika rizika ili bolesti. Najviše podataka može se naći upravo o značajnom pozitivnom utjecaju liječenja OSA s CPAP na rezistentnu hipertenziju, a postoje i izvještaji o pozitivnim učincima CPAP na kliničku sliku bolesnika sa srčanim popuštanjem, poput poboljšanja ejekcijske frakcije lijeve klijetke, kontrole dijastoličkog arterijskog tlaka i 63

70 bolje kontrole srčane frekvencije nakon uvođenja CPAP povrh uobičajene terapije srčanog popuštanja (13, 14). Tako je u HIPARCO istraživanju analizirana učinkovitost CPAP u ukupno 194 bolesnika s rezistentnom hipertenzijom i AHI većim od 15 izmjerenim pri probiru za OSA. Važno je naglasiti kako je među svim ispitanicima te studije prosječan indeks tjelesne mase iznosio čak 34, prosječan AHI 40, prosječno trajanje vremena s perifernom saturacijom kisikom ispod 90% iznosilo je 9 minuta, prosječna vrijednost arterijskog tlaka 144/86 mmhg, a udio bolesnika s preboljelim kardiovaskularnim incidentom 21%. Uz sve to, čak je 75% ispitanika imalo nepadajuću ili rastuću krivulju cirkadijanog kretanja arterijskog tlaka, što je u konačnici ispitanike svrstalo u skupinu visokorizičnih bolesnika s arterijskom hipertenzijom. Polovina je ispitanika randomizirana na liječenje sa CPAP povrh standardne terapije rezistentne hipertenzije, dok je druga polovina bila kontrolna skupina liječena standardnom terapijom. U skupini bolesnika koji su dobili CPAP zabilježen je statistički značajan pad dijastoličkog i srednjeg arterijskog tlaka, te značajan porast udjela padajuće krivulje cirkadijanog tlaka. Posebno je zanimljiv obrat cirkadijane krivulje arterijskog tlaka nakon terapije CPAP, jer je izostanak očekivanog noćnog pada arterijskog tlaka već identificiran kao jedan od neovisnih kardiovaskularnih čimbenika rizika (13). Zaključak OSA je još uvijek često nedijagnosticirana u relativno velikom broju bolesnika s kardiovaskularnim bolestima. Rezultati nedavnih prospektivnih i kohortnih istraživanja, kao i randomiziranih istraživanja o učinku liječenja OSA sa CPAP u kardiovaskularnih bolesnika, pokazuju kako bi probir bolesnika na OSA trebao biti uveden kao dio rutinske obrade kardiovaskularnih bolesti, prvenstveno rezistentne arterijske hipertenzije, srčanog popuštanja i fibrilacije atrija te ishemične bolesti srca. Još uvijek su potrebna istraživanja na većem broju bolesnika u svrhu potvrde metode probira s najboljim omjerom učinkovitosti i jednostavnosti primjene. Treba biti svjestan ograničenja nekih standardiziranih upitnika, kao i potrebe za uvođenjem novih indeksa procjene težine OSA u svakodnevnoj praksi, poput integrirane površine desaturacije. U slučaju potvrde teških oblika OSA, liječenje OSA trebalo bi biti dodano povrh standardnog liječenja navedenih bolesti propisanog smjernicama svjetskih kardioloških društava. U liječenju OSA i rezistentne hipertenzije primarnu pozornost trebalo bi posvetiti suzbijanju pretilosti i odabiru primjerene antihipertenzivne terapije, a u slučajevima u kojima je to jasno indicirano provoditi i CPAP. 64

71 Literatura 1. Peppard PE, Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective study of the association between sleepdisordered breathing and hypertension. N Engl J Med. 2000; 342(19): Kendzerska T, Gershon AS, Hawker G, Leung RS, Tomlinson G. Obstructive sleep apnea and risk of cardiovascular events and all-cause mortality: a decade-long historical cohort study. PLoS Med. 2014;11(2):e Lee CH, Khoo SM, Tai BC et al. Obstructive sleep apnea in patients admitted for acute myocardial infarction. Prevalence, predictors, and effect on microvascular perfusion. Chest. 2009; 135(6): Mehra R, Benjamin EJ, Shahar E, et al. Association of nocturnal arrhythmias with sleepdisordered breathing: the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173: Dernaika TA, Kinasewitz GT, Tawk MM. Effects of nocturnal continuous positive airway pressure therapy in patients with resistant hypertension and obstructive sleep apnea. J Clin Sleep Med. 2009;5: Wang H, Parker JD, Newton GE, et al. Influence of obstructive sleep apnea on mortality in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007;49: Margallo VS, Muxfeldt ES, Guimarães GM, Salles GF. Diagnostic accuracy of the Berlin questionnaire in detecting obstructive sleep apnea in patients with resistant hypertension. J Hypertens. 2014;32: Yamaguchi T, Takata Y, Usui Y et al. Nocturnal intermittent hypoxia is associated with left ventricular hypertrophy in middle-aged men with hypertension and obstructive sleep apnea. Am J Hypertens. 2015; Jul 23: pii: hpv Health Quality Ontario. Polysomnography in patients with obstructive sleep apnea: an evidence-based analysis. Ont Health Technol Assess Ser. 2006;6: Nerbass FB, Pedrosa RP, Genta PR, Drager LF, Lorenzi-Filho G. Calcium channel blockers are independently associated with short sleep duration in hypertensive patients with obstructive sleep apnea. J Hypertens. 2011;29: Bhatt DL, Kandzari DE, O'Neill WW et al. Simplicity HTN-3 investigators. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. New England Journal of Medicine. 2014;370: Linz D, Mahfoud F, Schotten U, et al. Renal sympathetic denervation suppresses postapneic blood pressure rises and atrial fibrillation in a model for sleep apnea. Hypertension. 2012;60: Martínez-García MA, Capote F, Campos-Rodríguez F et al. Effect of CPAP on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea and resistant hypertension: the HIPARCO randomized clinical trial. JAMA. 2013;310:

72 14. Aggarwal S, Nadeem R, Loomba RS, Nida M, Vieira D. The effects of continuous positive airways pressure therapy on cardiovascular end points in patients with sleep-disordered breathing and heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Cardiol. 2014;37:

73 OPSTRUKTIVNA SLEEP APNEJA KAO ČIMBENIK RIZIKA ZA MOŽDANI UDAR Stjepan Jurić Klinika za neurologiju, KBC Osijek Medicinski fakultat Osijek, Sveučilište J. J. Strossmayera u Osijeku Uvod Poremećaji spavanja u kojima dolazi do prestanka disanja su prepoznati kao važni zdravstveni problemi jer nerijetko dovode do drugih komplikacija od kojih neke imaju trajne posljedice i visok mortalitet. Opstruktivna sleep apneja (OSA) je poremećaj u kojem dolazi do ponavljajućeg prestanka disanja tijekom spavanja uzrokovanog djelomičnim ili potpunim kolapsom gornjeg dijela dišnog puta. Apneja je definirana prestankom disanja kroz najmanje 10 sekundi. Hipopneja je smanjenje protoka zraka kroz dišne puteve za više od 50%. U odraslih je opstruktivna sleeep apneja uzrokovana smanjenim mišićnim tonusom mekih tkiva dijelova nazofarinska, orofarinksa ili kombinacijom navedenih struktura. Najučestaliji simptom bolesti je hrkanje, no osim navedenog javlja se i dnevna pospanost i manjak koncentracije tijekom dana, epizode prestanka disanja, nemiran san, jutarnja glavobolja, ali i promjene ponašanja. Opstruktivna sleep apneja se ocjenuje apneja hipopneja indeksom (AHI) koji predstavlja srednji broj apneja i hipopneja tijekom jednog sata. Ukoliko je AHI od 5-15 OSA se smatra blagom, umjerenom, a >30 teškom. Moždani udar (MU) je klinički sindrom deficiran kao naglo nastali žarišni ili globalni neurološki deficit uzrokovan poremećajem cirkulacije mozga što dovodi do nedovoljne opskrbe određenih dijelova mozga kisikom i hranjivim tvarima, zbog čega dolazi do oštećenja i odumiranja živčanih stanica u zahvaćenom dijelu mozga. Prema mehanizmu nastanka razlikujemo ishemijski i hemoragijski moždani udar. Ishemijski čini oko 85% MU i obično nastaje zbog tromboze ili embolije cerebralne arterije. Hemoragijski čini oko 15% MU i nastaje puknućem cerebralne arterije pri čemu se krv izlije u moždani parenhim (intracerebralni hematom) ili u likvorski prostor (subarahnoidalno krvarenje). MU je drugi vodeći uzrok smrti u Republici Hrvatskoj. Čimbenike rizika za moždani udar dijelimo na promjenjive i nepromjenjive. Nepromjenjivi su etnička skupina, muški spol, starija životna dob, pozitivna obiteljska anamneza te prethodno preboljeli MU. Promjenjivi čimbenici rizika su arterijska hipertenzija, šećerna bolest, hiperlipoproteinemija, 67

74 pušenje, alkoholizam, zloporaba droga, pretilost, suženje karotidnih arterija te bolesti srca. Opstruktivna sleep apneja povećava učestalost moždanog udara. Povezanost opstruktivne sleep apneje i moždanog udara Povezanost opstruktivne sleep apneje i moždanog udara je kompleksna. Uzrokuje li direktno OSA moždani udar ili indirektno putem kardiovaskularnog sustava? Odgovor je: oboje. Brojne studije su pokazale da je OSA neovisni uzrok moždanog udara, ali i indirektni uzrok jer dovodi do povišenja krvnog tlaka i srčane aritmije, koji predstavljaju vodeće čimbenike rizika za ishemijski moždani udar. Istraživanja su pokazala da je OSA jedan od vodećih uzroka kardiovaskularnih bolesti u nekih bolesnika, dok pogoršavaju ista stanja u bolesnika koji imaju opstruktivnu sleep apneju. Direktno ili indirektno, predstavlja rizik za moždani udar, te bolesnici s opstruktivnom sleep apnejom imaju lošiju prognozu i veći mortalitet nakon moždanog udara. OSA uzrokuje kaskadu koja zahvaća kardiovaskularni i cerebrovaskularni sustav. 10 Dovodi do hipoksije i reoksigenacije, hiperkapnije, negativnog intratorakalnog tlaka, aktivacije simpatikusa (vazokonstrikcije, povišenja razine kateholamina, tahikardije), endotelne disfunkcije, oksidativnog stresa, povišenja medijatora upalnog procesa, hiperkoagulabilnog stanja i metaboličkog disbalansa (inzulinske i leptinske rezistencije). Sve to dovodi do vaskularnih poremećaja kao što su povišenje krvnog tlaka, kongestivnog zatajenja srca, sistoličke i dijastoličke disfunkcije, srčane aritmije, bradikardije, atrioventrikularnog bloka, fibrilacije atrija, ishemije miokarda, koronarne srčane bolesti, angine pectoris, noćne depresije ST segmenta u EKG-u i cerebrovaskularnih bolesti. Aktivacija simpatikusa je rezultat aktivacije kemoreceptora promjenama plinova u krvi i deprivacijom sna. Jedna od posljedica aktivacije simpatikusa je aktivacija sustava renin angiotenzin i naknadno povećanje angiotenzina II koji povećava oksidativni stres, sudjeluje u proizvodnji upale, oštećenja krvno moždane barijere, povećanja krvnog protoka, a isto tako aktivacijom NADPH oksidaze dolazi do proizvodnje superoksida koji sa dušičnim spojevima stvaraju spojeve koji oštećuju lipidne membrane te proteinske strukture stijenki krvnih žila. 4 Nagle izmjene hipoksije i reoksigenacije dovode i do oslobađanja endotelina iz stanica, koji je vazodilatator, a u prilog navedenom je pokazalo istraživanje u kojem je dokazano da nakon 4 sata liječenja opstruktivne sleep apneje kontinuiranim pozitivnim tlakom u dišnom sustavu dolazi do normalizacije vrijednosti endotelina. Hipoksija i deprivacija sna dovode i do porasta razine citokina u plazmi, adhezivnih molekula, serum 68

75 amiloida A i C reaktivnog proteina. OSA dovodi i do povišenja aktivnosti trombocita i povišenja razine fibrinogena, no patofiziološki mehanizam istog se još mora utvrditi. OSA dovodi do ponavljajućeg forsiranog inspirija protiv otpora u gornjem dišnom sustavu što izaziva negativni intratorakalni tlak koji povećava transmuralni gradijent između atrija, ventrikla i aorte, narušavajući ventrikularnu funkciju i hemodinamsku stabilnost. Kao posljedica navedenog mogu nastati povećan afterload, povećanje atrija, dijastoličku disfunkciju, dilataciju torakalne aorte i mogućnost disekcije, te ponavljajuće epizode apneje mogu dovesti do ventrikularne hipertrofije i remodeliranja. Cerebrovaskularni sustav je specifičan i različit od perifernog krvožilnog sustava u mnogočemu, no najbitnije je da potražnja mozga za kisikom zahtjeva neprekidan dotok kisika krvlju, te i najmanji prekid dotoka kisika može imati ozbiljne posljedice. Mozak zahtijeva 15% udarnog volumena srca (u mirovanju), kroz mozak protječe 1100 L krvi u 24h! Tijekom epizode opstruktivne sleeep apneje dolazi do smanjenja po 2 i povišenja parcijalnog tlaka CO 2, te s promjenom ph dolazi do dilatacije cerebralnih arterija i arteriola. Osim navedenih promjena plinova u krvi, do promjene brzine cerebralnog protoka mogu dovesti i vazoaktivne tvari u krvi koje se oslobađaju tijekom epizode opstruktivne sleep apneje. Hipoksija i reoksigenacija koje se događaju tijekom epizode opstruktivne sleep apneje, mogu dovesti do velikih promjena sistemnog krvnog tlaka, te čak i ukoliko autoregulacija nije oštećena drugim mehanizmima, može doći do nedovoljno brze aktivacije autoregulacije, te će nagle promjene krvnog tlaka tijekom epizode apneje dovesti do oštećenja manjih arterija, artriola i kapilara, što će rezultirati oštećenjem krvno moždane barijere. 4,11 Povećan rizik od moždanog udara nastaje zbog fluktuacija sistemnog krvnog tlaka, smanjenjem cerebralnog krvnog protoka, oštećenja cerebralne autoregulacije, endotelne 4, 11 disfunkcije, ubrzane aterogeneze, protrombotskih i proinflamatornih stanja. Novije studije su pokazale da je i hrkanje, jedan od najprepoznatljivijih simptoma opstruktivne sleep apneje, povezano s moždanim udarom, još nerazjašnjenim mehanizmom. Karotidne arterije su odgovorone za većinu dotoka krvi u mozak, te iako su smještene ekstrakranijalno, patološki procesi na njima dovode do povećanja rizika od moždanog udara. Smatra se da snažnim hrkanjem dolazi do vibracija karotidnih arterija, te time do oštećenja stijenki i ubrzane ateroskleroze karotidnih arterija. 8 Incidencija opstruktivne sleep apneje u bolesnika koji su preboljeli moždani udar ili imali tranzitornu ishemijsku ataku je veći nego u općoj populaciji. Bolesnici koji su imali moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku imaju 3-4 puta veću vjerojatnost da obole od opstruktivne sleep apneje nego ljudi u općoj populaciji. 4,5 69

76 Potencijalni mehanizmi koji dovode do lošijeg ishoda nakon moždanog udara su smanjenje cerebralnog krvnog protoka, promjena krvnog tlaka i smanjenje saturacije kisikom koji nastaju tijekom epizode apneje, te navedeno može dovesti do pogoršanja neurološkog deficita smanjenjem perfuzije u zonu penumbre. Srednji arterijski tlak i brzina cerebralnog protoka krvi se povećavaju tijekom opstruktivne sleep apneje i potom naglo padnu po završetku epizode apneje. Značajan pad sistemskog krvnog tlaka i cerebralne perfuzije, udruženi s oštećenjem cerebralne autoregulacije mogu dovesti do pogoršanja posljedica moždanog udara. Fluktuacije krvnog tlaka, povećanje ili smanjenje krvnog tlaka, su povezane s ranom neurološkom deterioracijom i ranim ili kasnim mortalitetom. Isto tako, neliječena OSA u akutnoj i subakutnoj fazi moždanog udara može dovesti i do kognitivnih poremećaja, smanjenja koncentracije, pospanosti tijekom dana, produljenja vremena hospitalizacije i rehabilitacije. 4 Liječenje opstruktivne sleep apneje u akutnoj fazi moždanog udara Liječenje CPAP - om ima jedinstven potencijal da poboljša oporavak od moždanog udara i smanji rizik od ponovnog moždanog udara, direktno i indirektno, bolje kontrolirajući faktore rizika za moždani udar. Liječenje CPAP - om omogućuje konstantno pozitivan tlak u dišnim putevima, omogućujući da gornji dišni putevi budu otvoreni, te na taj način sprječavajući kolaps disanja. Učinak ranog liječenja opstruktivne sleep apneje CPAP - om je još predmet istraživanja. Neka istraživanja su pokazala da početak ranog liječenja CPAP - om dovode do smanjenja rizika ponovnog moždanog udara, smanjenja depresije, pospanosti, umora i motoričkog oporavka, dok su ostale pokazale da nema razlike u istom u odnosu na kontrolnu skupinu. Liječenje optruktivne sleep apneje CPAP uređajem u akutnoj fazi moždanog udara je bitna zbog dva razloga. Prvo, kako u ishemijskom moždanom udaru dolazi do smanjenog krvnog protoka, postoji mogućnost da je taj dio mozga dodatno ugrožen hipoksijom tijekom epizoda opstruktivne sleep apneje. S druge strane, u epizodi opstruktivne sleep apneje dolazi i do hiperkapnije pri čemu se krvne žile zdravog dijela mozga učinkovitije dilatiraju i na taj način može doći do krađe krvi iz područja s neadekvatnom cerebrovaskularnom rezervom, tj. do obrnutog "Robin Hood" sindroma. 4 Ipak, stav većine autora je da liječenje opstruktivne sleep apneje u akutnoj fazi moždanog udara može biti presudno da ne dođe do daljnjeg oštećenja mozga zbog poremećaja cirkulacije uzrokovanih hipoksijom i hiperkapnijom. Kompleksnost odnosa opstruktivne sleep apneje i moždanog udara posebno dolazi do izražaja nakon već preboljelog moždanog udara. Cerebrovaskularni akcident s posljedičnim 70

77 neurološkim deficitom pogoršava od ranije prisutnu OSA-u, što ovisi o lokalizaciji lezije i stupnju neurološkog deficita. Nadalje, pojedine cerebrovaskularne lezije dovode i do pojave centralne sleep apneje koja zajedno s već postojećom OSA-om pogoršava učestalost i trajanje ponavljajućih hipoksičnih epizoda tijekom sna. Literatura: 1. M. Apaydin, S. O. Ayik, G. Akhan, S. Peker, and E. Uluc, 'Carotid Intima-Media Thickness Increase Patients with Habitual Simple Snoring and Obstructive Sleep Apnea Syndrome Is Associated with Metabolic Syndrome', J Clin Ultrasound, 41 (2013), J. G. Cho, P. K. Witting, M. Verma, B. J. Wu, A. Shanu, K. Kairaitis, T. C. Amis, and J. R. Wheatley, 'Tissue Vibration Induces Carotid Artery Endothelial Dysfunction: A Mechanism Linking Snoring and Carotid Atherosclerosis?', Sleep, 34 (2011), R. Deeb, P. Judge, E. Peterson, J. C. Lin, and K. Yaremchuk, 'Snoring and Carotid Artery Intima-Media Thickness', Laryngoscope, 124 (2014), D. J. Durgan, and R. M. Bryan, Jr., 'Cerebrovascular Consequences of Obstructive Sleep Apnea', J Am Heart Assoc, 1 (2012), e J. F. Garvey, M. F. Pengo, P. Drakatos, and B. D. Kent, 'Epidemiological Aspects of Obstructive Sleep Apnea', J Thorac Dis, 7 (2015), A. K. Goel, D. Talwar, and S. K. Jain, 'Evaluation of Short-Term Use of Nocturnal Nasal Continuous Positive Airway Pressure for a Clinical Profile and Exercise Capacity in Adult Patients with Obstructive Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome', Lung India, 32 (2015), M. Kato, T. Adachi, Y. Koshino, and V. K. Somers, 'Obstructive Sleep Apnea and Cardiovascular Disease', Circ J, 73 (2009), S. A. Lee, T. C. Amis, K. Byth, G. Larcos, K. Kairaitis, T. D. Robinson, and J. R. Wheatley, 'Heavy Snoring as a Cause of Carotid Artery Atherosclerosis', Sleep, 31 (2008), V. Mohsenin, 'Sleep-Related Breathing Disorders and Risk of Stroke', Stroke, 32 (2001), V. K. Somers, D. P. White, R. Amin, W. T. Abraham, F. Costa, A. Culebras, S. Daniels, J. S. Floras, C. E. Hunt, L. J. Olson, T. G. Pickering, R. Russell, M. Woo, and T. Young, 'Sleep Apnea and Cardiovascular Disease: An American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Scientific Statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology, Stroke Council, and Council on Cardiovascular Nursing', J Am Coll Cardiol, 52 (2008), F. Urbano, F. Roux, J. Schindler, and V. Mohsenin, 'Impaired Cerebral Autoregulation in Obstructive Sleep Apnea', J Appl Physiol (1985), 105 (2008),

78 KAŠALJ KOD BOLESNIKA SA OPSTRUKTIVNOM SLEEP APNEOM Slobodan M. Mitrović Klinički centar Vojvodine, Novi Sad, Klinika za bolesti uva, grla i nosa, Fonijatrijski odsek; Univerzitet u Novom Sadu, Medicinski fakultet, Novi Sad Uvod Kašalj je odbrambeni refleks, nastao ne samo kao posledica sprečavanja prodiranja stranog sadržaja u disajne puteve nego i nastojanja organizma da iz disajnih puteva eliminiše fiziološke i patološke telesne produkte, endogena i egzogena strana tela, štetne egzogene supstancije (duvanski dim, prašinu i druge) (1, 2, 3). Kašalj se može definisati i kao konačan rezultat refleksa posredovanog vagusnim nervom i deo je njegove vegetativne funkcije, uz funkcije koje ima u gutanju i fonaciji (4). Takođe, kašalj može da upozori na mnoga značajna obolenja, pre svega respiratornog sistema i uvek ga treba ozbiljno shvatiti, naročito ako preliminarni pregledi i nalazi ne ukažu na njegovo poreklo. Morice (5) i Birring S. (6) smatraju da je kašalj jedna nezavisna bolest, entitet koji u svojoj patofiziologiji kao suštinu ima pojačan refleks kašlja odnosno sindrom hipersenzitivnosti refleksa kašlja (Cough Hypersensitivity Syndrome). Larinksna hipersenzitivnost (LHS) važan je novi koncept, koji daje novi uvid u mehanizme kašlja, njegove simptome i terapiju. Pre svega se to odnosi na novu farmakoterapiju koja treba da cilja nervne puteve i prolazne receptorne kanale (7). Kašalj je simptom o kome se još uvek nedovoljno zna, iako je istraživanja na temu kašlja sve više. Isto tako može da bude težak za lečenje i da u značajnoj meri remeti kvalitet života pacijenata koji kašlju. Uporni kašalj ima svakodnevne posledice na socijalni život, utiče na san, pacijentima stvara grčeve u mišićima, bol. U ekstremnim slučajevima, mogu nastati krvni podlivi, bolni prelomi rebara, urinarna ili fekalna inkontinencija ili sinkopa (2). Hronični kašalj Jedan od najčešćih razloga za posetu pulmologu i pulmološkim ustanovama jeste hronični kašalj (8). Prema velikim studijama koje su izvedene u svetu i obuhvatile od 623 ispitanika (Švedska) do ispitanika (Italija, više evropskih zemalja), kašalj zahvata od 72

79 9% do 33% adultne populacije (9,10). Svake godine u SAD potroši se 360 miliona dolara na lekove za kašalj, a na globalnom nivou više od 10 biliona dolara (8). U Sjedinjenim Američkim Državama, svake godine 30 miliona ambulantnih pacijenata se javlja zbog hroničnog kašlja (11). Prema Sundar i saradnicima (12), 3,6% ambulantnih pacijenata u SAD poseti lekara zbog ovog problema. Istovremeno, kako navode ovi autori, ne postoji dovoljno razumevanja patobioloških mehanizama koji dovode do razvoja kašlja. Takođe nije do kraja definisan ni patološki supstrat koji predstavlja okidač za pojavu kašlja. Postoji preko stotinu razloga za hronični kašalj, a naročito se teško dijagnostikuju ako su ekstrapulmonalni. Najčešći pulmonalni uzroci kašlja su astma, hronična opstruktivna bolest i bronhiektazije. Hronični kašalj je često uzrokovan konzumacijom cigareta a kod jednog broja slučajeva i razvojem maligne bolesti donjih disajnih puteva, koja se dovodi u vezu s konzumacijom cigareta. Ređi uzroci kašlja su plućna fibroza ili aerozagađenje. Kada se isključe ovi uzroci kao i bronhijalna astma, treba razmotriti postojanje gastroezofagusnog i/ili laringofarinksnog refluksa, eozinofilnog bronhitisa ili uzimanje ACE inhibitora (13). Kao uzrok hroničnog kašlja opisani su i hiperplazija tonzila i porast gljivica u usnoj duplji (6). Larinksna disfunkcija je česta kod pacijenata sa hroničnim i upornim kašljem. Ryan i Gibson (14) ispitivali su 25 pacijenata koji su imali hronični kašalj. Kod 56% ispitanika postojale su paradoksalne kretnje glasnica, inspiratorna faza respiracije je bila skraćena kod kašlja i paradoksalnih kretnji glasnica, postojala je značajna preosetljivost ekstratorakalnih disajnih puteva i smanjenje kvaliteta života. Tri su najčešća uzroka hroničnog kašlja koji potiču iz tri anatomski različita dela čovečjeg organizma: astma, rinosinuzitis i refluksni poremećaj (15). Palombini i saradnici (16) su u članku objavljenom godine, astmu, postnazalni drip sindrom i gastroezofagusni refluks nazvali patološkom trijadom hroničnog kašlja i izneli podatak da više od 90 % pacijenata sa hroničnim kašljem ima jedan od ovih uzroka ili njihovu kombinaciju. Detmar (Dettmar) i saradnici (17) ispitivanjem odraslih ispitanika koji su popunili klinički dijagnostički upitnik za kašalj Cough Clinic diagnostic questionnaire (CCDQ), zaključili su da je 46,1% ispitanika sugerisalo da ima refluks, 38,7% astmu a 15, 2 % rinitis. Sundar i saradnici (12) su kod 75 ispitanika imali kašalj zbog gastroezofagusnog refluksa (GERD) kod 37%, kašalj zbog sindroma gornjih disajnih puteva (UASC) kod 12 % i kašalj kao manifestaciju kašalj varijante astme (CVA) kod 8% ispitanika. Ostali ispitanici su imalu multiplu etiologiju i to kombinaciju dva od navedenih stanja ili sva tri istovremeno. Ispitujući neastmatične i astmatične pacijente sa hroničnim kašljem, pregledom bioptata sluznice bronha, Niimi i saradnici (18) su zaključili da je submukoza neastmatičnih 73

80 pacijenata pokazala karakteristike zapalenja izrazito različite od onih sa astmatičnim kašljem. Grupa pacijenata sa hroničnim kašljem iz grupe neastmatičara, imali su porast submukoznih mast ćelija uz pokazatelje remodeliranja zida disajnih puteva kao što su povećanje subbazalne membrane, gustine i veličine krvnih sudova i hiperplazije peharastih ćelija. Samo kod ovih ispitanika, postojao je porast regije glatkih disajnih mišića. Oni zaključuju da prisustvo hroničnog kašlja može biti uzrok remodeliranja zidova disajnog puta. Hronični kašalj i opstruktivna sleep apnea Kašalj i san su vitalne funkcije, a potiskivanje kašlja je od suštinskog značaja da se olakša spavanje. Kod akutnog ili hroničnog kašlja, poremećaj sna je uobičajen. Zbog toga, pacijenti često potraže medicinsku pomoć. Ipak, postoje poteškoće u istraživanju spontanog kašlja i merenju fizioloških parametara disajnih puteva tokom sna. Mehanizmi inhibicije kašlja u snu verovatno su smešteni u cerebralnom korteksu, iako nema direktnih dokaza za ovo. Verovatno je da disajni stimulusi ovo postižu kontrolom centra za kašalj u produženoj moždini koji je inhibisan kortikalnim putevima tokom spavanja (19). Etiologija kašlja kod opstruktivne sleep apnee (OSA) je multifaktorijelna, nejasna, a hronični kašalj može biti jedina manifestacija ovog poremećaja. Chan i saradnici (20) su utvrdili da od pacijenata sa poremećajima disanja tokom sna, njih 33% ima hronični kašalj. Simptomi OSA mogu biti maskirani težinom kašlja i ne razmatraju se od doktora pošto OSA nije prepoznata kao uzrok hroničnog kašlja. Da su hronični kašalj i OSA u vezi, pokazuju i studije tretmana prateće OSA koji može pomoći u povlačenju kašlja (8,12). Pacijenti sa OSA i hroničnim kašljem pokazuju tendenciju ka starijem životnom dobu i gojaznosti (21). Pacijenti sa obstruktivnom sleep apneom i kašljem, imaju normalan nalaz radiografije grudnog koša, uredne nalaze testova plućne funkcije. Kašalj kod ovih pacijenata je rezistentan na antihistaminike, antagoniste leukotrijenskih receptora, dugodelujuće β2- agoniste, inhalatorne kortikosteroide i inhibitore protonske pumpe (IPP) ali se brzo povlači upotrebom CPAP a (kontinuirana ventilatorna potpora pod pozitivnim pritiskom) (22). Najpre, OSA je povezana sa visokom sklonošću ka senzitivnosti refleksa kašlja slično kao kod bolesnika sa eozinofilnim bronhitisom. Gojaznost kao jedan od faktora za nastanak OSA je povezan i sa inflamacijom disajnog puta. Visoka sklonost ka senzitivnosti refleksa kašlja kod OSA verovatno je u vezi sa preosetljivošću receptora kašlja a potom i sa porastom medijatora zapalenja u gornjim disajnim putevima i oštećenjem respiratornog epitela (23). 74

81 Pacijenti sa OSA i kašljem verovatno imaju oštećenje i zapalenje gornjih disajnih puteva što je posledica hrkanja i frekventnih epizoda opstrukcije disajnog puta. Paulsen i saradnici (24) su bioptirali sluznicu orofarinksa i uvule kod 43 kadavera za koje je poznato da su imali hrkanje i OSA i pregledali ih morfološki, pod svetlosnim i elektronskim mikroskopom kao i imunohistohemijski. Kontrolnu grupu činilo je 12 pacijenta podvrgnutih hirurgiji ždrela zbog habitualnog hrkanja uključujući i OSA. Oni su utvrdili da hrkanje i OSA uzrokuju oštećenje epitela i infiltraciju lamine proprije inflamatornim ćelijama. Površinski sloj lamine proprije formira, prstima slične papile vezivnog tkiva. Ove papile nestaju više kod osoba sa OSA nego kod habitualnih hrkača (kontrolna grupa) a javlja se i akantoza pokrovnog epitela i infiltracija leukocitima u lamini propriji. Ove promene se jasno razlikuju od promena vezanih za starenje. Autori pretpostavljaju da trauma izazvana vibracijom dovodi do aktivacije nepoznatog vezivno tkivnog induktora, moguće iniciranom migracijom T ćelija i plazma ćelija, što dovodi do promene veza između epitela i subepitelnog tkiva. Ove promene mogu doprineti respiratornoj nestabilnosti jer rastresanje veza između epitela i subepitelnog tkiva stvara uslove za otok uvule. Hronični kašalj, refluks i opstruktivna sleep apnea U knjizi objavljenoj godine Stienon (25) je ukazao da postoji patološka, u stvari mehanička veza između OSA, GERD a samim tim i kašlja. Po njemu ova veza se ostvaruje preko frenoezofagusnog ligamenta (PEL) koji povezuje dijafragmu i donji sfinkter jednjaka (LES). Tokom OSA i sindroma rezistencije gornjih disajnih puteva, postoji povećan respiratorni napor dijafragme. Ovaj napor se dodatno prenosi na donji ezofagusni sfinkter preko frenoezofagusnog ligamenta. Tek kada sila koja se prenosi na LES pređe određeni prag, LES je otvoren i omogućava ulazak želudačnog sadržaja u jednjak. Demeter i Pap (26) su u članku godine izneli mišljenje da postoji i drugi razlog koji povezuje GERD i OSA simptome. Oni smatraju da kao rezultat depresije u kontroli disajnih mišića tokom sna, postoji značajno popuštanje tonusa mišića ždrela. Tada u prisustvu kiselog ili drugog refluksata dolazi do aktivacije brojnih receptora u farinksu. To može dodatno opustiti mišiće i dovesti do gušenja kao posledice odloženog buđenja iz sna. Međutim, mnogi radovi iza ovih, nisu sa sigurnošću potvrdili ovu uzročnost pogotovo ne u dečjem uzrastu, jer je gastroezofagusnog refluksa u tom uzrastu značajno manje (27). Mehanizam povezanosti OSA i kašlja nije jasan, ali inflamacija disajnih puteva, gastroezofagusna refluksna bolest, porast senzitivnosti refleksa kašlja i traheobronhomalacija, moguća su objašnjenja, smatraju Chan, Ing i Birring (28). Čini se da inflamacija postoji i kod 75

82 pacijenata sa refluksnim poremećajem jer kod pacijenata sa OSA postoji visoka incidenca pre svega gastroezofagusnog refluksa (GERD) (22). Porast refluksnih epozoda kod pacijenata sa OSA karakterisan je porastom noćnog vremena sa vrednostima ph<4 i odloženim ezofagusnim klirensom (vreme potrebno da se ph u jednjaku vrati na neutralnu vrednost posle acidnog refluksa). Tokom epizoda OSA nije dokazano da se smanjuje tonus gornjeg i donjeg ezofagusnog sfinktera odnosno epizode GERD a se javljaju nezavisno od faza apnee (Shepherd i saradnici) (29). U fazi apnee raste negativan pritisak u jednjaku dok porast pritiska gornjeg i donjeg sfinktera jednjaka, sprečava refluksne epizode (30). Nije dokazana veza između neacidnog ezofagusnog refluksa i OSA. Štaviše, efekti slabljenja tonusa donjeg ezofagusnog sfinktera, hijatalne hernije i refluksnog ezofagitisa kao i acidnog refluksa kod pacijenata sa OSA, takođe su nejasni (31). Dijagnostika kašlja kod OSA Dijagnostika kašlja uopšteno, zasnovna je na subjektivnoj i objektivnoj dijagnostici. Ona nije uvek laka, naročito kada je potrebno načiniti diferencijalnu dijagnozu etiologije i okidača za kašalj odnosno kada je potrebno povezati kašalj kao simptom i određeni poremećaj ili bolest kao stanje. Što se tiče subjektivne dijagnostike, vizuelna analogna skala (VAS) je uobičajen i lako primenjiv način da pacijent pokaže sopstvenu procenu težine kašlja. Nulta vrednost odgovara stanju bez kašlja a maksimalna vrednost opisu najgori kašalj ikada. Skala je jednostavna i omogućava pacijentu i doktoru da prati stanje tokom terapije kašlja, odnosno periode poboljšanja i pogoršanja. Rezultate dobijene VAS om moguće je komparirati sa drugim metodama kvantifikacije kašlja, pre svega objektivnim. Naravno procena VAS om nije uvek dovoljna (32). Hsu i saradnici (33) ispitivali su subjektivnim i objektivnim metodama kašalj pacijenata sa astmom i hroničnim kašljem nepoznatog porekla. Oni su za potrebe subjektivne procene frekvencije kašlja, razvili Cough Symtom Score (CSC). Decalmer i saradnici (34) su poredili korelaciju subjektivnog i objektivnog ispitivanja refleksne senzitivnosti kašlja kod pacijenata sa hroničnim kašljem i uz vizuelnu analognu skalu (VAS) predložili su da se koristi isti ovaj upitnik. 76

83 Tabela 1. Upitnik za procenu frekvencije kašlja. Preuzeto iz Hsu JY (33) Cough Symptom Score Bodovi Dan Bodovi Noć 0 Nema kašlja tokom dana. 0 Nema kašlja tokom noći. 1 Kašalj u jednom kratkom periodu. 1 Kašalj samo tokom buđenja. 2 Kašalj u više od dva kratka perioda. 2 Probudim se jednom ili ranije zbog kašlja. 3 Čest kašalj koji me ne ometa u 3 Često se budim zbog aktivnog kašlja. uobičajenim dnevnim aktivnostima. 4 Čest kašalj koji me ometa u 4 Čest kašalj veći deo noći. uobičajenim dnevnim aktivnostima. 5 Uznemirujući kašalj veći deo dana. 5 Uznemirujući kašalj koji sprečava spavanje. Včeva (35) smatra da svi bolesnici sa hroničnim kašljem treba da ispune tri upitnika: Reflux Symptom Index (RSI), Glottal Closure Index (GCI) i Chronic Cough Index (CCI). Ovi upitnici pomažu u razlikovanju refluksom uzrokovanog hroničnog kašlja od hroničnog, neplućnog kašlja uzrokovanog drugim etiološkim faktorima. Nedovoljno su poznati i efekti hroničnog kašlja na zdravstveno stanje pacijenata koji kašlju, jer je nedovoljan broj upitnika kojima bi se to ispitalo. S druge strane, upitnici koji bi se koristili u ovim istraživanjima treba da budu jednostavni za primenu i računanje rezultata. Leicester Cough Questionnaire (LCQ) razvijen je za potrebe brze dijagnostike uticaja kašlja na kvalitet života pacijenata od grupe istraživača koje je predvodio Birring (36), godine u Institute of Lung Health, Department of Respiratory Medicine, Glenfield Hospital, Leicester, UK (Velika Britanija). To je upitnik sa 19 pitanja od kojih su pitanja pod brojevima 1, 2, 3, 9, 10, 11, 14, 15 fizički domen, 4, 5, 6, 12, 13, 16, 17 psihološki domen a 7, 8, 18, 19 socijalni domen. U svakom domenu su stavke (ajteme) sa odgovorima prema Likertovoj skali u rasponu 1 7, dajući ukupnu ocenu Viši skor ukazuje na bolji zdravstveni status. Nakon što su završili istraživanje, autori su zaključili da je LCQ ponovljiv i osetljiv na promene pacijentovih odgovora odnosno njegovog stanja i da bi ga bilo dobro koristiti u kliničkim istraživanjima. Ovaj upitnik takođe je koristan i kod akutnog kašlja, posebno za praćenje efekata antitusivne terapije, a osetljiviji je od VAS u proceni težine kašlja (37). Kod pacijenata sa kašljem i OSA, LCQ su koristili Birring i saradnici (8), Chan i saradnici (20), Sundar i saradnici (21), Faruqi i saradnici (23). 77

84 Terapija hroničnog kašlja kod OSA U studiji Birring a i saradnika (8), četiri pacijenta koja su imala terapiju kontinuiranom ventilatornom potporom pod pozitivnim pritiskom (CPAP), bili su bez respiratornih simptoma nakon 12 meseci što po njima nesumnjivo dokazuje vezu između hroničnog kašlja i OSA. Prema ovim autorima CPAP je veoma efikasna terapija za OSA povezanu sa kašljem, dobro se toleriše i dovodi do rezolucije kašlja kod svih pacijenata. To povrđuju Brzecka i saradnici (38) koji smatraju da upotreba CPAP a ne prevenira samo hipopneu i apneu nego dovodi i do rezolucije hroničnog noćnog kašlja. U studiji koju su sproveli Wang i saradnici (39) od ukupnog broja pacijenata sa hroničnim kašljem i OSA koji su imali CPAP terapiju, njih 66,7% je imalo značajno poboljšanje hroničnog kašlja već nakon tromesečnog tretmana. Pretpostavljeni mehanizmi koji kod pacijenata sa GERD om i CPAP terapijom, dovode do poboljšanja, uključuju porast tonusa donjeg ezofagusnog sfinktera, čime se smanjuje gradijent refluksa. Pacijenti sa CPAP terapijom imaju tranzitorne relaksacije donjeg ezofagusnog sfinktera koje su manje frekventne i kraćeg vremena trajanja (12,22). Time se smanjuje i učestalost kašlja refluksnog porekla. Sundar i saradnici (21) međutim smatraju, da mehanizmi koji dovode do pozitivnog učinka CPAP terapije kod pacijenata sa kašljem i OSA treba još da budu proučavani ali su saglasni da pozitivan terapijski efekat zaista postoji. Zaključak Kašalj kod pacijenata sa opstruktivnom slepp apneom, čest je pratilac poremećaja i zajedno sa refluksnim poremećajem značajno narušava njihovo zdravlje. Uzročno - posledična veza između ovih poremećaja nije sasvim razjašnjena. Kontinuirana ventilatorna potpora pod pozitivnim pritiskom daje dobre rezultate u lečenju ovih pacijenata. Literatura 1. Mitrović SM. Problematika kašlja. In. Mitrović S. ed. Kašalj kao dijagnostički i terapijski problem: Zbornik radova prvog multidisciplinarnog simpozijuma; 2014 Apr 5; Novi Sad, Vojvodina. Novi Sad: Društvo lekara Vojvodine Srpskog lekarskog društva; 2014.p

85 2. Pacheco A, Faro V, Cobeta I, Royuela A. Chronic cough with limited response to treatment and incidence of gastroesophageal reflux. Arch Bronconeumol. 2012;48(6): Groneberg-Kloft B, Feleszko W, Dinh QT, van Mark A, Brinkmann E, Pleimes D, et al. Analysis and evaluation of environmental tobacco smoke exposure as a risk factor for chronic cough. Cough. 2007;3:6. 4. Pacheco A, Cobeta I, Wagner C. Refractory chronic cough: new perspectives in diagnosis and treatment. Arch Bronconeumol. 2013;49(4): Morice AH, Faruqi S, Wright CE, Thompson R, Bland JM. Cough Hypersensitivity Syndrome: A Distinct Clinical Entity.Lung.2011;189(1): Birring SS.New concepts in the management of chronic cough. Pulm Pharmacol Ther. 2011;24(3): Gibson PG, Simpson JL, Ryan NM, Vertigan AE Mechanisms of cough.curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014;14(1): Birring SS, Ing JA, Chan K, Cossa G, Matos S, Morgan MDL et al. Obstructive sleep apnoea: a cause of chornic cough. Cough.2007;3:7. 9. Morice AH. Chronic cough: Epidemiology. Chron Respir Dis. 2008;9: Chung KF, Pavord ID. Chronic cough: Prevalence, pathogenesis and causes of chronic cough. Lancet. 2008;371: Woodwell DA. National ambulatory medical care survey: 1998 summary. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics; Sundar KM, Sarah DE, Pearce MJ, Alward WT. Chronic cough and obstructive sleep apnea in a community-based pulmonary practice. Cough.2010;6: Çolak Y, Laursen LC. Diagnosing and treating cough. Ugeskr Laeger. 2013;175(7): Ryan NM, Gibson PG. Characterization of laryngeal dysfunction in chronic persistent cough. Laryngoscope. 2009;119(4): Morice AH, Fontana GA, Sovijarvi AR, Pistolesi M, Chung KF, Widdicombe J, et al. The diagnosis and management of chronic cough. Eur Respir J. 2004;24(3): Palombini BC, Villanova CA, Araújo E, Gastal OL, Alt DC, Stolz DP, Palombini CO. A pathogenic triad in chronic cough: asthma, postnasal drip syndrome, and gastroesophageal reflux disease Chest. 2009;136(5 Suppl):e30. 79

86 17. Dettmar PW, Strugala V, Fathi H, Dettmar HJ, Wright C, Morice AH. The online Cough Clinic: developing guideline-based diagnosis and advice. Eur Respir J. 2009;34(4): Niimi A, Torrego S, Nicholoson AG, Cosio BG, Oates TB, Chung KF. Nature of airway inflammation and remodeling in chronic cough. J Allergy Clin Immunol.2005;116: Lee KK, Birring SS.Cough and sleep.lung.2010;188 Suppl 1:S Chan KK, Ing AJ, Laks L, Cossa G, Rogers P, Birring SS. Chronic cough in patients with sleep-disordered breathing. Eur Respir J. 2010;35(2): Sundar KM, Daly SE, Willis AM. A longitudinal study of CPAP therapy for patients with chronic cough and obstructive sleep apnoea. Cough. 2013;9(1):19. doi: / Yokohori N, Hasegawa M, Sato A, Hideki K. Utility of continuous airway pressure therapy for treating chronic coughs in patients with obstructive sleep apnea. Inern Med.2014;53: Faruqi S, Fahim A, Morice AH. Chronic cough and obstructive sleep apnoea: reflux associated cough hypersensitivity? European Respiratory Journal.2012;40(4): Paulsen FP, Steve P. Tsokos M, Jungmann K, Muller A, Verse T et al. Upper airway epithelial structural changes inh obstructive sleep-disordered breathing. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166: Stiennon, O. The longitudinal muscle in esophageal disease. WRS Press, Madison, WI; Demeter P, Akos P. The relationship between gastroesophageal reflux disease and obstructive sleep apnea. J Gastroenterol. 2004;39: Teramoto, S, Ouchi, Y. A possible pathologic link between chronic cough and sleep apnea syndrome through gastroesophageal reflux disease in older people [letter] Chest. 2000;117: Chan K, Ing A, Birring SS. Cough in obstructive sleep apnoea. Pulm Pharmacol Ther Jun 9. pii: S (15) doi: /j.pupt [Epub ahead of print] 29. Shepherd K, Hillman D, Holloway R, Eastwood P. Mechanisms of nocturnal gastroesophageal reflux events in obstructive sleep apnea. Sleep Breath. 2011;15(3):

87 30. Kuribayashi S1, Massey BT, Hafeezullah M, Perera L, Hussaini SQ, Tatro L, Darling RJ, Franco R, Shaker R. Upper esophageal sphincter and gastroesophageal junction pressure changes act to prevent gastroesophageal and esophagopharyngeal reflux during apneic episodes in patients with obstructive sleep apnea.chest. 2010;137(4): Sundar KM, Daly SE. Chronic cough and OSA:A new association? J Clin Sleep Med. 2011;7(6): Mitrović SM. Subjektivna dijagnostika kašlja. In. Mitrović S. ed. Kašalj kao dijagnostički i terapijski problem: Zbornik radova prvog multidisciplinarnog simpozijuma; 2014 Apr 5; Novi Sad, Vojvodina. Novi Sad: Društvo lekara Vojvodine Srpskog lekarskog društva; 2014.p Hsu JY, Stone RA, Logan-Sinclair RB, et al. Coughing frequency in patients with persistent cough: assessment using a 24 hour ambulatory recorder. Eur Respir J1994;7: Decalmer SC, Webster D, Kelsall AA, McGuinness K, Woodcock AA, Smith JA. Chronic cough: how do cough reflex sensitivity and subjective assessments correlate with objective cough counts during ambulatory monitoring? Thorax. 2007;62(4): Epub 2006 Nov Včeva A. Kašalj kod laringofarinksnog refluksa. In. Mitrović S. ed. Kašalj kao dijagnostički i terapijski problem: Zbornik radova prvog multidisciplinarnog simpozijuma; 2014 Apr 5; Novi Sad, Vojvodina. Novi Sad: Društvo lekara Vojvodine Srpskog lekarskog društva; 2014.p Birring SS, Prudon B, Carr AJ, Singh SJ, Morgan MD, Pavord ID.Development of a symptom specific health status measure for patients with chronic cough. Thorax. 2003;58(4): Yousaf N, Lee KK, Jayaraman B, Pavord ID, Birring SS. The assessment of quality of life in acute cough with the Leicester Cough Questionnaire (LCQ-acute). Cough. 2011;7(1):4. doi: / Brzecka A, Pawelec Winiarz M, Piesiak P, Nowak E, Jankowska R. Suppresion of chronic nocturnal cough during continuous positive airway pressure (CPAP) treatment in a patient with asthma and obstructive sleep apnoea syndrome.pneumonologia i Alergologia Polska 2011;79(2):

88 39. Wang TY, Lo YL, Liu WT, Lin SM, Lin TY, Kuo CH et al. Chronic cough and obstructive sleep apnoea in a sleep laboratory-based pulmonary practice. Cough Nov 5;9(1):24. 82

89 OPSTRUKTIVNA APNEJA U SNU I LARINGOFARINGEALNI REFLUKS Andrijana Včeva Medicinski fakultet Osijek, Sveučilišta Josipa Jurja Strossmayera u Osijeku Klinika za otorinolaringologiju i kirurgiju glave i vrata Kliničkog bolničkog centra Osijek Od svih poremećaja disanja u snu, opstruktivna apneja tijekom spavanja (OSA) je najčešći i često neprepoznat medicinski problem. Opetovane epizode smanjenog ili odsutnog disanja tijekom spavanja zbog opstrukcije gornjih dišnih puteva (farinksa, poremećena izmjena plinova u krvi, hipoksemija/hiperkapnija) remete, osim respiracijske funkcije, i kvalitetu spavanja što dovodi do dnevne nedjelotvornosti bolesnika te konačno disfunkcije organa. Povezana je s mnogim kroničnim bolestima i stanjima čime pridonosi medicinskom i ekonomskom opterećenju zajednice. Najčešće je povezana s hipertenzijom, koronarnom bolesti, srčanom aritmijom, moždanim udarom, kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (KOPB), pretilosti, metaboličkim sindromom, šećernom bolesti, gastroezofagealnom i laringofaringealnom bolesti. Također, OSA utječe na nastanak i na razvoj već postojećih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti, s kojima dijeli zajedničke čimbenike rizika i uzroke (muški spol, starija dob, pretilost središnjega tipa, alkohol, pušenje, manjak tjelovježbe), te time pridonosi ukupnom porastu morbiditeta i mortaliteta. Iako su muški spol (dvostruko) i pretilost (četverostruko) jasni čimbenici rizika, umjereni ili teški stupanj OSA-e nije rijetkost u žena, mršavih ili starih osoba. Više od 85% osoba s klinički značajnom i potencijalno lječivom OSA- om nikad nije dijagnosticirano, a neliječena OSA se trajanjem pogoršava. Jedna od kroničnih bolesti s kojom je OSA povezana je laringofaringealni refluks (LPR). Već više od 30 godina u medicinskoj literaturi postoji klinički entitet poznat kao laringofaringealni refluks ili tihi refluks. On označava povrat želučanog sadržaja iz želuca kroz jednjak u grlo, gdje ostvaruje blizak kontakt s tkivima gornjih aerodigestivnih putova. LPR je česta bolest i danas ima karakteristike epidemije. Istraživanje iz godine o prevalenciji refluksa (LPRa i GER-a) na uzorku od 656 američkih građana pokazuje da 40% ispitanika ima refluks i to 22% GER, a 18% LPR ili gotovo jedan od pet Amerikanaca boluje od LPR-a. Nije zabilježena statistički značajna razlika u pojavosti refluksa obzirom na dob, spol i geografsku pripadnost ispitanika. Neočekivani i iznenađujući podatak iz istraživanja je da gotovo 37% 83

90 ispitanika u dobi od 21 do 30 godina života ima refluks. Unatoč tome, on je još uvijek često neprepoznat, i od bolesnika i od liječnika, često je neliječen ili neadekvatno liječen. Jedan od razloga njegove neprepoznatljivosti i neadekvatnog liječenja proizlazi iz činjenice da u većine bolesnika tihi refluks nije praćen simptomima glasnog refluksa, žgaravicom i podrigivanjem te se manifestira simptomima koji su nespecifični i karakteristični za više različitih bolesti. Laringofaringealni refluks značajno utječe na kvalitetu života oboljelih. Kliničke manifestacije LPR-a najčešće se javljaju u području grkljana, ali se mogu javiti i u drugim organima: ždrijelo, pluća, nos sinusi, uši i drugi organi. Simptomi su brojni ali ono što je važno zapamtiti jeste da se tihi refluks uvijek manifestira s više simptoma, a ne samo s jednim simptomom i samo ponekad žgaravicom. Najčešće grkljanske manifestacije LPR-a su promuklost ili disfonija, kronično čišćenje grla, kašalj, osjećaj sekreta u grlu i postnazalno slijevanje, globus faringeus, otežano gutanje ili disfagija. Ostale manifestacije LPR-a su: u području ždrijela kronični faringitis, suho ždrijelo, pečenje u ustima i kariozna denticija; plućne manifestacije kronični kašalj, astma, kronična opstruktivna plućna bolest, bronhiektazije, aspiracijska pneumonija; ostale manifestacije tonzilarna hiperplazija u djece, sindrom iznenadne smrti dojenčeta, kronični rinosinuitis, upale srednjeg uha, poremećaji disanja tijekom spavanja uključujući i opstruktivnu apneju (OSA). OSA i LPR su dva velika zdravstvena problema koji odvojeno i zajedno uzrokuju porast morbiditeta i mortaliteta. Budući da imaju slične rizične čimbenike, prevalencija LPR -a u bolesnika s OSA-u je viša nego u općoj populaciji. Međutim, postoji svega nekoliko istraživanja koja pokazuju potencijalnu uzročnu vezu između LPR i OSA-e. Iako je u nekoliko istraživanja opisana koegzistencija OSA-e i LPR-a, ostaje nejasno da li te dvije bolesti dijele zajedničke rizične čimbenike i da li zajedno postoje u istoj populaciji (tj. u populaciji pretilih osoba u četrdesetim godinama života i u starijih). Ako takva veza postoji, nije jasno da li su refluksne epizode uzrok ili jedna od posljedica apneje ili pretilosti. Istraživanja pokazuju da OSA i LPR koegzistiraju često u 57% do 89% ispitanika. Istovremenim korištenjem ph monitoringa i polisomnografije pokazano je da OSA uzrokuje refluksne epizode (53-70% ispitanika ima epizode LPR-a tijekom epizoda apneje-hipopneje). Također, refluksne epizode dovode do epizodi apneje (u 27% ispitanika epizode apneje se registriraju dvije minute nakon zabilježene epizode refluksa). Čimbenici koji doprinose refluksu tijekom spavanja su: odgođeno pražnjenje želuca smanjena peristaltika jednjaka 84

91 otežano gutanje smanjena produkcija sline produženo ezofagealno čišćenje i smanjenje tonusa donjeg ezofagealnog sfinktera Glavni čimbenici koji dovode do epizoda refluksa želučanog sadržaja i pogoršanja simptoma OSA-e su: tlak donjeg ezofagealnog sfinktera u mirovanju je niži u bolesnika s OSA-om dolazi do slabljenja gastroezofagealne veze kao posljedice ponavljajućih epizoda napinjanja tijekom perioda opstrukcije disanja dolazi do porasta negativnog intratorakalnog tlaka dolazi do porasta razlike tlaka između torakalnog i abdominalnog dijela jednjaka. Svi navedeni čimbenici dovode do: upale sluznice farinksa i larinksa što dovodi do edema i sužavanja lumena ždrijela i grkljana lokalnih promjena u mehanoreceptorima ždrijela vagalne hiperaktivnost koja dovodi do laringospazma i bronhokonstrikcije. Postoje neki klasični klinički nalazi koji ukazuju na LPR u svih bolesnika pa tako i u bolesnika s OSA-om. Tipične promjene uzrokovane refluksom nalaze se u grkljanu i opisuju se nakon transnazalne fleksibilne laringoskopije: pseudosulkus vocalis, ventrikularna obliteracija, eritem i hiperemija, edem glasnica, difuzni edem grkljana, hipertrofija sluznice stražnje komisure, postkrikoidni edem (tiger-stripe post-cricoid edema), granulomi/granulacije/ulceracije, gusti endolaringealni mukus. U bolesnika s OSA-om nešto češće se javljaju znakovi ventrikularne obliteracije, hipertrofije i edema sluznice farinksa i larinksa. Upala sluznice grkljana u bolesnika s OSA-om je ne samo česta nego postoji korelacija između stupnja upale i stupnja OSA-e, stupnja upale i laringealne senzorne disfunkcije te stupnja senzornog oštećenja i stupnja OSA-e. Dijagnoza LPR-a izuzetno je teška jer nema dijagnostičke metode koja bi predstavljala zlatni standard. Međutim, RSI i RFS su od neprocjenjive važnosti i pouzdani klinički markeri LPRa. LPR ima drugačije patofiziološke mehanizme od ezofagealnog refluksa i oni se temelje na osjetljivosti sluznice dišnog puta na peptičku ozljedu. Osim toga, sine qua non za nastanak laringealne ozljede je prisustvo pepsina vezanog za epitel grkljana (tissue bound pepsin) jer jednom vezanom pepsin može bilo koji izvor vodikovih iona, uključujući kiselu hranu, produžiti vrijeme (danima ili tjednima) proteolitičke aktivnosti. Stoga se može reći da je 85

92 danas određivanje pepsina u slini jednostavna i pouzdana dijagnostička metoda LPR. Nasuprot tomu, u dijagnostici OSA-e postoji metoda koja je zlatni standard u postavljanju definitivne dijagnoze OSA-e, a to je cjelonoćna polisomnografija. U slučaju polisomnografskog nalaza umjerene ili teške apneje u snu (AHI>15), provodi se drugu noć cjelonoćna polisomnografska obrada uz primjenu CPAP-uređaja u svrhu procjene učinkovitosti CPAP-a u korekciji apneje. Izuzetno korisno bi bilo svim bolesnicima u kojih se sumnja na koegzistenciju OSA-e i LPR-a uz polisomnografsko snimanje utvrditi nivo pepsina u slini te pratiti tijekom liječenja CPAP-uređajem da li se nivo pepsina u slini smanjuje. U posljednjih pedeset godina globalizacija i urbanizacija značajno su promijenile način i stil življenja, a s njime i način i stil hranjenja. Nekada se većina ljudi hranila hranom koja je spremana u kućnim uvjetima, a danas se ljudi uglavnom hrane izvan kuće i preplavljeni su hranom koja se sprema na brzinu, gaziranim pićima, hrana je prepunjena aditivima (posebno kiselinama), zasićenim masnoćama, fruktoznim kukuruznim sirupom i organskim zagađivačima (npr. DDT, dioxini). Sve navedeno uzrokuje porast broja pretilih ljudi i porast kiselina u hrani što se navodi kao razlog epidemije refluksa. Oko 125 milijuna Amerikanaca i oko 2 milijarde ljudi diljem svijeta boluje od refluksa. Liječenje koegzistirajuće OSA-a i LPR-a uključuje prije svega promjenu načina i stila života, smanjenje tjelesne mase, refluksnu dijetu, primjenu uređaja za primjenu kontinuiranog pozitivnog tlaka u dišne putove (CPAP-uređaja), medikamentozno liječenje, a samo u tvrdokornim slučajevima neuspjeha konzervativnog liječenja primjenjuje se kirurško liječenje. Liječenje koegzistirajuće OSA-e i LPR-a uključuje promjenu načina i stila života te primjenu refluksne dijete (prestati konzumirati duhan, ne nositi usku odjeću, izbjegavati vježbanje nakon jela, izbjegavati lijeganje 3-4 sata nakon obroka, podići uzglavlje kreveta, ograničiti uzimanje crvenog mesa, maslaca, sira, jaja, kofeina, u potpunosti prestati konzumirati pečenu hranu, luk, rajčicu, gazirana pića, sokove od limuna i naranče, pivo, likere, vino, pepermint, čokoladu, redukcija tjelesne mase u pretilih, tjelovježba, izbjegavanje ili barem smanjenje doze određenih lijekova benzodiazepini, antidepresivi, antiepileptici, antihistaminici, opijati). Glavno liječenje koegzistirajuće OSA-e i LPR-a sastoji se u redovitoj i trajnoj primjeni CPAP- uređaja koji fiksnim ili varijabilnim pozitivnim tlakom zraka putem nosne maske širi kolabirane gornje dišne puteve tijekom spavanja. Učinak se CPAPA-a povećava što duljom noćnom uporabom (tijekom barem 4 sata, a optimalno tijekom 6 sati). Istraživanja pokazuju da liječenje OSA-e primjenom CPAP-uređaja značajno smanjuje noćni refluks. Naime, 86

93 primjenom CPAP-uređaja dolazi do porasta tlaka donjeg ezofagealnog sfinktera tijekom njegove relaksacije i dolazi do skraćivanja trajanja relaksacije donjeg ezofagealnog sfinktera. Uspješnost liječenja primjenom CPAP-uređaja pokazuju Epworthova ljestvica pospanosti i VAS hrkanja dok polisomnografskom obradom ne dolazi do poboljšanja parametara. Također, liječenje OSA-e CPAP-uređajem poboljšava parametre refluksa u upitnicima RFS (eng. Reflux finding score) i RSI (eng. Reflux symptom index) ali ne dolazi do poboljšanja objektivnih parametara koji se dobiju 24 satnim monitoringom. Liječenje koegzistirajuće OSA-e i LPR-a medikamentima često je neuspješno, a i kada je uspješno ne bi smjelo trajati dugo. Od medikamenata na prvom su mjestu lijekovi koji suprimiraju lučenje kiseline: inhibitori protonske pumpe (IPP) u dvokratnoj dozi i blokatori H2A receptora za noćni refluks ili za povremeno uzimanje kada su simptomi refluksa izraženiji. Zbog velikog broja nuspojava IPP (osteporoza, deficit B12 vitamina, bolovi u trbuhu, proljev, itd.) trebaju se uzimati u što kraćem vremenskom razdoblju od nekoliko tjedana ili mjeseci, nikada godinama. Terapiju IPP uvijek treba prekinuti postepeno ili ih zamijeniti uzimanjem blokatora H2A receptora. Antacidi su indicirani za primjenu kod blagih i povremenih tegoba, a prokinetici poboljšavaju funkciju jednjaka. Koegzistencija OSA-e i LPR u Hrvatskoj i u svijetu je još uvijek podcijenjeno i neprepoznato područje medicine, no sa znatnim medicinskim i socioekonomskim posljedicama. Potrebno je dodatno poraditi na edukaciji kako medicinskih djelatnika tako i bolesnika na ranom otkrivanju poremećaja disanja u snu te nastojati sve bolesnike s poremećajima disanja tijekom spavanja uputiti na pregled otorinolaringologu radi potvrde ili isključenja LPR i obrnuto. Na taj način poboljšat ćemo liječenje ne samo poremećaja disanja tijekom spavanja nego i liječenje LPR. Također, potrebno je učiniti dodatna, šira i sveobuhvatnija istraživanja kojima bi se dodatno rasvijetlila povezanost OSA-e i LPR. Literatura 1. Puretić H, Pavliša G, Samaržija M. Opstruktivna apneja u spavanju. Medix, 2014, 109/110, Xavier SD, Moraes JP, Eckley CA. Prevalence of signs and symptoms of laryngopharyngeal reflux in snorers with suspected obstructive sleep apnea. Braz J Otorhinolaryngol Sep-Oct;79(5): Eryilmaz A, Erisen L, Demir UL, Kasapoglu F, Ozmen OA, Ursavas A, Kiyici M, Hizalan I. Management of patients with coexisting obstructive sleep apnea and 87

94 laryngopharyngeal reflux disease. Eur Arch Otorhinolaryngol Dec;269(12): Xiao YL, Liu FQ, Li J, Lv JT, Lin JK, Wen WP, Chen MH. Gastroesophageal and laryngopharyngeal reflux profiles in patients with obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome as determined by combined multichannel intraluminal impedance-ph monitoring. Neurogastroenterol Motil Jun;24(6):e Suzuki M, Saigusa H, Kurogi R, Yamamoto T, Ishiguro T, Yohsizawa T, Kuyama Y, Furukawa T. Arousals in obstructive sleep apnea patients with laryngopharyngeal and gastroesophageal reflux. Sleep Med Apr;11(4): Eskiizmir G, Kezirian E. Is there a vicious cycle between obstructive sleep apnea and laryngopharyngeal reflux disease? Med Hypotheses Nov;73(5): Wang XY, Han DM, Ye JY. Research on the relationship between obstructive sleep apnea hypopnea syndrome and nocturnal laryngopharyngeal reflux. Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi Mar;43(3): Wise SK, Wise JC, DelGaudio JM. Gastroesophageal reflux and laryngopharyngeal reflux in patients with sleep-disordered breathing. Otolaryngol Head Neck Surg Aug;135(2): Payne RJ, Kost KM, Frenkiel S, Zeitouni AG, Sejean G, Sweet RC, Naor N, Hernandez L, Kimoff RJ. Laryngeal inflammation assessed using the reflux finding score in obstructive sleep apnea. Otolaryngol Head Neck Surg May;134(5): Wang CC, Lien HC, De Virgilio A, Huang WC, Wu MF, Liu SA, Wang CP, Wu SH, Liang KL, Jiang RS. Airway ph monitoring in patients with suspected obstructive sleep apnoea using the Dx-pH oropharyngeal probe: preliminary report of a prospective cohort study. Clin Otolaryngol Dec;39(6): Orr WC, Robert JJ, Houck JR, Giddens CL, Tawk MM. The effect of acid suppression on upper airway anatomy and obstruction in patients with sleep apnea and gastroesophageal reflux disease. J Clin Sleep Med Aug 15;5(4): Salles C, Trindade Ramos RT, de Souza Machado A, Barral A, Monteiro L, Cruz AA. What we know about gastroesophageal reflux disease and obstructive sleep apnea? Sleep Sci. 2013; 6(3): Koufman JA, Aviv JE, Casiano RR, Shaw GY. Laryngopharyngeal reflux: Position statement of the Committee on Speech, Voice and Swallowing Disorders of the 88

95 American Academy of Otolaryngology Head and Neck Surgery. Otolaryngol Head Neck Surg 2002; 127: Koufman JA. Low-Acid Diet for Recalcitrant Laryngopharyngeal Refluks: Therapeutic Benefits and Their Implications. Ann Otol Rhinol Laryngol 2011; 120: Belafsky PC, Postma GN, Amin MR, Koufman JA. Symptoms and findings of laryngopharyngeal reflux. Ear Nose Throat J 2002; 81: Cohen JT, Bach KK, Postma GN, Koufman JA. Clinical manifestation of laryngopharyngeal reflux. Ear Nose Throat J 2002;81: Belafsky PC, Postma GN, Koufman JA. The validity and reliability of the reflux finding score (RFS). Laryngoscope 2001;111: Koufman JA. Perspective on Laryngopharyngeal Reflux: From Silence to Omnipresence. Classics in Voice and Laryngology. Branski R, Sulica L, Eds, Plural Publishing, San Diego, 2009; Belafsky PC, Postma GN, Daniels E, Koufman JA. Transnasal esophagoscopy. Otolaryngol Head Neck Surg 2001;125: Koufman J, Stern J, Bauer MM. Dropping Acid: The Reflux Diet Cookbook and Cure. Katalitix Media, New York, Koufman JA. Low-Acid Diet for Recalcitrant Laryngopharyngeal Reflux: Therapeutic Benefits and Their Implications. Ann Otol RhinolLaryngol 2011;120:

96 PRETILOST S HIPOVENTILACIJOM U BOLESNIKA S OPSTRUKTIVNOM APNEJOM TIJEKOM SPAVANJA Hrvoje Puretić Laboratorij za dijagnostiku i liječenje poremećaja disanja tijekom spavanja, Odjel intenzivne skrbi pulmologije, Zavod za respiracijsku insuficijenciju i bolesti plućne cirkulacije, Klinika za plućne bolesti Jordanovac, KBC Zagreb Uvod Poremećaji disanja tijekom spavanja predstavljaju značajan zdravstveni i socijalnoekonomski problem jer često ostaju neprepoznati, a povezani su s brojnim kroničnim bolestima i stanjima: kardiovaskularnim (hipertenzija, koronarna bolest, srčane aritmije), respiracijskim (kronična opstruktivna plućna bolest), cerebrovaskularnim (moždani udar), metaboličkim (pretilost, metabolički sindrom, dijabetes melitus), gastrointestinalnim (gastroezofagijski refluks). Poremećaji disanja tijekom spavanja dijele se na: sindrom opstruktivne apneje u snu (obstructive sleep apnea, OSA), sindrom centralne apneje u snu (central sleep apnea, CSA) i sindrom hipoventilacije/hipoksemije u snu (npr. sindrom hipoventilacije u pretilih). Epidemiologija i čimbenici rizika Opstruktivna apneja u snu najčešći je poremećaj disanja za vrijeme spavanja. Tijekom spavanja remeti respiracijsku funkciju i strukturu spavanja čime dovodi do poremećenog dnevnog funkcioniranja. Prema velikim epidemiološkim studijama provedenim u Americi, Europi, Australiji i Aziji, jedna od pet odraslih osoba ima blagi oblik OSA-e, a jedna od petnaest umjereni ili teški. Svaka četvrta osoba pod povećanim je rizikom od nastanka OSA-e, prevalencija u simptomatskih osoba (prekomjerna dnevna pospanost) s AHI >5 procjenjuje se na 2-9%. Učestalost poremećaja u određenoj populaciji ovisi o čimbenicima povezanim s OSA-om poput dobi (srednja i starija životna dob), rase (razlike u kraniofacijalnoj strukturi), indeksa tjelesne mase (40-60% pretilih sredovječnih muškaraca ima OSA-u), spola (6-9% muškaraca i 3-4% žena), štetnih navika (pušenje, alkohol), manjka tjelesne aktivnosti. Muški spol nosi dvostruki, a pretilost četverostruki rizik za nastanak OSA-e, poremećaj nije rijedak u žena 90

97 (povezanost s dobi, pretilošću i hipertenzijom), starih i mršavih osoba. Za naglasiti je da više od 85% osoba s klinički značajnom i potencijalno liječivom OSA-om nije nikad dijagnosticirano, a OSA se pogoršava trajanjem. Učestalost sindroma hipoventilacije u pretilih (obesity hypoventilation syndrome, OHS) teško je procijeniti u općoj populaciji, epidemiološke studije su manjkave. Činjenicu otežava spoznaja da alveolarna hipoventilacija nije prisutna u svake ekstremno pretile osobe. Procjenjuje se da je alveolarna hipoventilacija prisutna u gotovo 50% osoba s indeksom tjelesne mase (body mass index, BMI) većim od 50kg/m 2. Poremećaji disanja u snu različite su učestalosti u OHS bolesnika, učestalost OSA-e u tih bolesnika procjenjuje se na 85-90%, za razliku od noćne hipoventilacije koja iznosi svega 10%. S druge strane, učestalost OHS-a među bolesnicima s opstruktivnom apnejom u snu iznosi 4-20%. Definicije Opstruktivnu apneju u snu čine opetovani prekidi disanja tijekom spavanja uslijed potpunog (apneja) ili djelomičnog (hipopneja) kolapsa gornjih dišnih puteva, što dovodi do hipoksemije/hiperkapnije i isprekidanog neokrepljujućeg spavanja. Epizoda opstruktivne apneje/hipopneje traje >10 sekundi i praćena je pojačanim dišnim radom, desaturacijom oksihemoglobina i/ili buđenjem. OSA i stupnjevi težine OSA-e definiraju se prema polisomnografskom apneja-hipopneja indeksu (AHI), ukupnom broju epizoda apneje i hipopneje po satu spavanja, te razlikujemo blagi (AHI 5-14), umjereni (AHI 15-29) i teški (AHI >30) stupanj OSA-e. Sindrom hipoventilacije u pretilih, ili bolje poznat kao Pickwickov sindrom, nastaje onda kad pretila osoba (BMI >30kg/m 2 ) razvije kroničnu alveolarnu hipoventilaciju s hiperkapnijom (parcijalni tlak CO 2 u arterijskoj krvi, PaCO 2 >45 mmhg) u budnosti, a koju se ne može objasniti nekim drugim razlozima (plućnim, pleuralnim, skeletnim, neurološkim, endokrinološkim). Noćnu hipoventilaciju u pretilih definira se kao poremećaj disanja u snu kod kojeg je polisomnografski AHI <5, a porast PaCO 2 tijekom spavanja >10 mmhg. Patofiziologija OSA-e i OHS-a Tijekom spavanja u svih zdravih osoba dolazi do fiziološkog sužavanja gornjih dišnih puteva: uslijed smanjene stimulacije dilatacijskih mišića gornjih dišnih puteva zbog smanjene aktivnosti motoneurona moždanog debla tijekom spavanja, uslijed smanjenog kompenzatornog refleksnog odgovora dilatacijskih mišića (npr. genioglossus) kod uspavljivanja, te uslijed spavanja na leđima/u vodoravnom položaju. Opstrukcija gornjih 91

98 dišnih puteva u snu nastaje ispreplitanjem gore navedenih fizioloških mehanizama s nepovoljnim anatomskim (strukture koje prominiraju u područje farinksa) i neurološkim čimbenicima (nekoordinirana aktivacija mišića gornjih dišnih puteva i respiratornih mišića pri inspiriju, rezistencija na leptin, opetovana ozljeda mekih tkiva). Opstrukcija se najčešće zbiva u orofarinksu (retropalatino područje) no u većine bolesnika kolaps nastaje na više nivoa, stoga se adekvatno liječenje temelji na postizanju prohodnosti cijelog gornjeg dišnog puta. Kako je poznato da većina ekstremno pretilih osoba uspije održavati normalnu dnevnu ventilaciju (eukapniju), hiperkapnija će nastati kod zatajenja normalnih kompenzatornih ventilacijskih mehanizama. Osnovne patofiziološke komponente sindroma hipoventilacije u pretilih čine: pretilost (centralnog tipa) kao zasebni čimbenik, poremećaji disanja tijekom spavanja (OSA, hipoventilacija u snu), poremećena plućna mehanika (nakupljena mast oko toraksa i abdomena smanjuje plućne volumene te nastankom otpora i kolapsa dišnih puteva dolazi do povećanog dišnog rada; ventilacijsko/perfuzijsko nepodudaranje na razini hipoventiliranih, a hiperperfundiranih donjih plućnih režnjeva pridonosi hipoksemiji OHS bolesnika; zamorenost respiracijskih mišića - osobito izražena u ležećem položaju) i gubitak ventilacijske kontrole (smanjen poticaj središnjeg živčanog sustava na disanje kod OHS bolesnika u odnosu na eukapnične ekstremno pretile osobe; smanjen ventilacijski odgovor na hipoksemiju i hiperkapniju; povećana razina leptina u krvi OHS bolesnika - podaci o značaju za sada su manjkavi). Klinička slika Klinička slika bolesnika s pretilošću i hipoventilacijom podudarna je onoj bolesnika s opstruktivnom apnejom u snu. Od kliničkih značajki razlikujemo noćne i dnevne tegobe, komorbiditet i komplikacije. Noćne tegobe su višegodišnje glasno hrkanje, osvjedočeni (od strane partnera u krevetu) prestanci disanja tijekom spavanja, nagla buđenja s osjećajem gušenja, noćni nemir, nesanica, noćne more, neokrepljujuće spavanje. Dnevne tegobe su prekomjerna dnevna pospanost različite težine (sve do poremećenog dnevnog funkcioniranja), jutarnje glavobolje, gubitak koncentracije i pamćenja, promjene ponašanja (uključujući seksualnu disfunkciju). Od komorbiditeta i komplikacija za spomenuti je hipertenziju, koronarnu bolest srca, aritmije, plućnu hipertenziju, kronično plućno srce, hipotireozu, dijabetes melitus, hiperuricemiju, cerebrovaskularne bolesti. OHS-OSA bolesnici često boluju od gastroezofagijskog refluksa koji, izazivanjem upale u području ždrijela, pojačava opstrukciju i simptome OSA-e. Pri fizikalnom pregledu, osim pretilosti (često ekstremne, s BMI >40kg/m 2 ), nailazimo na pletoru sluznica (uslijed sekundarne policitemije), 92

99 akrocijanozu, suženje u području ždrijela, skraćen vrat povećanog opsega te u težim slučajevima, znakove popuštanja desnog srca (distendirane vratne vene, hepatomegalija, edemi potkoljenica). Dijagnostika Nužna je promptna dijagnostika bolesnika suspektnog na OHS-OSA radi što adekvatnijeg liječenja, a u svrhu izbjegavanja visokog mortaliteta, kardiovaskularnih, respiracijskih i metaboličkih posljedica u neliječenih bolesnika. Osnovna dijagnostika podrazumijeva plinsku analizu arterijske krvi (dnevni PaCO 2 >45 mmhg, PaO 2 <70 mmhg) ili barem kapilarnu krv za određivanje bikarbonata (HCO 3 >27 meq/l), ph, pco 2 ; crvenu krvnu sliku (policitemija); testove plućne funkcije: spirometriju, pletizmografiju, difuziju za CO (radi isključenja KOPB-a ili restriktivne plućne/pleuralne odnosno neuromuskularne problematike); rtg srca i pluća; kardiološke pretrage (plućna hipertenzija, popuštanje desnog srca); određivanje hormona štitnjače (hipotireoza). Navedena obrada poduzima se, ne samo radi potvrde dijagnoze OHS-a, nego isključenja drugih uzroka dnevne hiperkapnije. Kako je plućna embolija čest uzrok smrti u OHS bolesnika, potrebno je i to imati na umu pri dijagnostičkom promišljanju. Daljnja dijagnostika kod suspektnog OHS-OSA bolesnika temelji se na otkrivanju poremećaja disanja u spavanju. Inicijalno uključuje metode pretraživanja poput upitnika (Epworthova ljestvica pospanosti, Berlinski upitnik, STOP-Bang) te eventualno cjelonoćne oksimetrije s EKG-om. Time se probiru pogodne osobe za diferentnu, skupu i zahtjevnu obradu - cjelonoćnu polisomnografiju (PSG) - koja se provodi pod kontinuiranim videonadzorom u specijaliziranom laboratoriju i zlatni je standard u postavljanju dijagnoze poremećaja disanja u snu. PSG obradom se kontinuirano snima i kvantificira više fizioloških varijabli (EEG, EOG, EMG, EKG, protok zraka, pomaci toraksa i abdomena pri disanju, saturacija oksihemoglobina, hrkanje, položaj tijela). OHS-OSA bolesnici u prosjeku imaju veći AHI i težu noćnu desaturaciju oksihemoglobina nego pretili OSA bolesnici. Liječenje Preduvjeti za adekvatno liječenje OHS-OSA bolesnika su potvrđena dijagnoza (uključujući PSG), određen stupanj težine poremećaja (osobito OSA-e), detaljna edukacija bolesnika o načinima i ciljevima liječenja. Ciljevi liječenja su, osim ispravljanja dnevne i noćne hiperkapnije i hipoksemije, poboljšanje kvalitete spavanja, poboljšanje dnevnog fukcioniranja i povoljan utjecaj na komorbiditet. 93

100 Opće mjere liječenja temelje se na promjeni životnih navika (higijena spavanja, izbjegavanje alkohola i pušenja, redukcija tjelesne težine, tjelovježba). Specifično liječenje provodi se noćnom primjenom pozitivnog tlaka zraka na dišne puteve koji, sprječavanjem kolapsa gornjih dišnih puteva, normalizira disanje i spavanje te posljedično dnevne simptome i znakove. Studije su pokazale da sama redukcija tjelesne težine (TT) u OHS bolesnika može dovesti do smanjenja hiperkapnije. S druge strane, liječenje pozitivnim tlakom zraka na dišne puteve također poboljšava ventilaciju i bez značajnije redukcije TT. Redukcija TT treba biti nadzirana i kontrolirana (endokrinolog). Postiže se regulacijom prehrane, redovitom tjelovježbom, po potrebi biheviorističkim liječenjem (psiholog, psihijatar). Lijekovi za mršavljenje nisu pokazali značajniju učinkovitost zbog svog prolaznog i nedostatnog učinka, a niti povoljan sigurnosni profil (lijekom inducirana plućna hipertenzija). Barijatrijska kirurgija (operacijski postupci u svrhu redukcije pretilosti) provodi se u odabranih ekstremno pretilih bolesnika, u slučaju neuspjeha svih ostalih mjera, jer se klinički značajan poslijeoperacijski gubitak na TT očekuje tek unutar 1-2 godine, a i učinkovitost operacije nije univerzalna. U slučaju planirane operacije, obvezatna je prijeoperacijska polisomnografska obrada i primjena pozitivnog tlaka zraka u indiciranih bolesnika prijeoperacijski i poslijeoperacijski. U opće mjere ulazi i liječenje eventualno prisutnog komorbiditeta, poput KOPB-a (koji dodatno narušava hiperkapniju i dišni rad u OHS bolesnika) i hipotireoze (koja pridonosi težini OHS-a uzrokujući OSA-u, miopatiju/neuropatiju respiracijskih mišića i smanjen kemoreceptorski odgovor). Također je bitna racionalnost pri uzimanju određenih lijekova (antidepresivi, sedativi, opijati, hipnotici, antiepileptici i antihistaminici) i oksigenoterapije za korekciju hipoksemije (ako se O 2 ne primjenjuje istovremeno s pozitivnim tlakom zraka, može pogoršati ventilaciju i hiperkapniju). Zadnju terapijsku opciju u OHS-OSA bolesnika, kod kojih je zakazalo opće i specifično liječenje (pozitivni tlak zraka na dišne puteve), predstavlja traheotomija s postavljanjem kanile. Iako traheotomija, rješavajući opstrukciju gornjih dišnih puteva, može indirektno poboljšati ventilaciju i spasiti život, ipak nosi i razne medicinsko-socijalne komplikacije. Glavno liječenje pretilih bolesnika s hipoventilacijom i opstruktivnom apnejom u snu predstavlja primjena pozitivnog tlaka zraka na dišne puteve tijekom spavanja, koju se preporuča započeti i titrirati u kontroliranim uvjetima - u specijaliziranom sleep laboratoriju. Dvije su glavne vrste neinvazivnog liječenja pozitivnim tlakom zraka: kontinuirani pozitivni tlak zraka na dišne puteve (continuous positive airway pressure, CPAP) i neinvazivna ventilacija (noninvasive positive pressure ventilation, NPPV) s modalitetima dvorazinske 94

101 tlačne ventilacije (bilevel positive airway pressure, BPAP), volumenom određene tlačne ventilacije (volume cycled positive pressure ventilation, VCPPV) i hibridne ventilacije (average volume-assured pressure support, AVAPS). Noćna primjena CPAP-a primarna je terapija u OHS-OSA bolesnika. Iako CPAP ne služi za ventiliranje bolesnika, indirektno poboljšava ventilaciju/hiperkapniju: održavajući prohodnost gornjih dišnih puteva smanjuje pojačan dišni rad u OHS bolesnika, a korekcijom noćnih gušenja i isprekidanog spavanja normalizira poremećeni poticaj središnjeg živčanog sustava na disanje. Način primjene CPAP-a može biti fiksni (tlak zraka konstantan tijekom respiracijskog ciklusa i noći) i autotitrirajući (tlak zraka varira kroz noć prema bolesnikovim potrebama), s time da se fiksni CPAP pokazao pouzdaniji i moguće učinkovitiji od autotitrirajućeg. Katkad liječenje OHS-OSA bolesnika CPAP-om ne uspije, što je vidljivo tijekom cjelonoćne polisomnografije: unatoč normalizaciji AHI, strukture spavanja i učestalosti buđenja, zaostaje noćna desaturacija oksihemoglobina i/ili retencija CO 2. Moguće se radi o bolesnicima s kronično poremećenim ventilacijskim mehanizmima. Tada adekvatnu terapijsku altrenativu predstavlja noćna neinvazivna ventilacija, uglavnom u vidu BPAP-a. Kod BPAP-a različit je tlak pri inspiriju (IPAP) i ekspiriju (EPAP), a vršni inspiratorni volumen (koji odgovara tlačnoj potpori) predstavlja razliku ta dva tlaka. Oba tlaka zasebno se titriraju tijekom cjelonoćne polisomnografije. Titraciju oba tlaka započinje se od najniže razine (npr. 4 cm H 2 O), potom se EPAP povisuje do razine eliminacije svih apnoičnih/hipopnoičnih događaja, a IPAP dodatno povisuje do korekcije zaostale desaturacije oksihemoglobina. Što je veća razlika između IPAP-a i EPAP-a, odnosno što je veći inspiratorni volumen, veća je alveolarna ventilacija. Tako rješavanjem noćne hipoventilacije, BPAP popravlja dnevnu hipoventilaciju i cjelokupni oporavak bolesnika. Istraživanja su pokazala da BPAP poboljšava dugoročno preživljenje OHS bolesnika: 1-, 2-, 3- i 5-godišnje preživljenje bolesnika liječenih BPAP-om iznosilo je 98, 93, 88, 77%, dok je 18-mjesečno preživljenje uglavnom neliječenih bolesnika iznosilo 77%. Prednosti liječenja BPAP-om u odnosu na CPAP su u tome što BPAP aktivno ventilira bolesnika i to nižim prosječnim tlakovima (što se bolje podnosi tijekom dugotrajnog liječenja), brže oporavlja premorene respiratorne mišiće i time brže olakšava dišni rad, korekciju plinova u krvi i stabilizaciju ventilacije od strane središnjeg živčanog sustava. Problem BPAP-a je što može biti nesinkroniziran s bolesnikom (kod uključene potpore frekvenciji disanja) i time neučinkovit u ventilaciji, čega kod CPAP-a naravno nema. Ako se zadovoljavajuća ventilacija bolesnika nikako ne postiže BPAP-om, može se pokušati s VCPPV-om. No kako se VCPPV-om pri postizanju ciljnog volumena stvaraju visoki tlakovi ventiliranja putem maske, što je korisno u 95

102 kratkoročnoj/akutnoj primjeni, dugoročno se teško podnaša. Hibridna ventilacija (AVAPS) predstavlja kombinaciju BPAP-a i VCPPV-a, za sada su manjkave studije o njenoj superiornosti u odnosu na ostalu ventilaciju (BPAP). Sučelje uređaja koji bolesniku isporučuje pozitivni tlak zraka jednako je bitno za dugotrajno uspješno liječenje kao i sam uređaj, primjenjuju se nosne maske (najčešći i najfiziološkiji izbor), maske nos-usta (u slučaju trajnije nosne neprohodnosti ili propuštanja zraka kroz usta), nosni jastučići, kombinacija nosnih jastučića s usnom maskom te rjeđe usna cjevčica. Titracija tlaka zraka potrebnog za snižavanje patološkog AHI i postizanje adekvatne ventilacije u OHS-OSA bolesnika provodi se manualno (pouzdanije) ili automatski (praktičnije), tijekom cjelonoćne polisomnografije u sleep laboratoriju. Osim praćenja polisomnografskih pokazatelja, za procjenu učinkovitosti titriranog tlaka služimo se plinskom analizom arterijske krvi, transkutanim mjerenjem PaCO 2, respiracijskom (inductance) pletizmografijom, kapnografijom (end tidal CO 2 ). Kako su to mahom nepraktične i neprecizne metode, služimo se surogatnom varijablom: praćenjem desaturacije oksihemoglobina (kada nije u svezi s epizodama apneje/hipopneje). Još uvijek ne postoje jasni kriteriji adherencije (dugoročnog pridržavanja liječenja) OHS-OSA bolesnika pri primjeni pozitivnog tlaka zraka zbog manjkavosti studija. Načelno se možemo voditi dosadašnjim pouzdanim podacima o liječenju OSA bolesnika CPAP-om te ponekom studijom koja je uključivala ekstremno pretile bolesnike. Liječenja CPAP-om ne pridržava se 29-83% OSA bolesnika, a od CPAP-a definitivno odustaje 20-40% bolesnika. Pokazatelji neadekvatne adherencije su korištenje CPAP-a <4 sata kroz noć, a predskazatelji dobri su: korištenje CPAP-a > 6 (5-7) sati kroz noć, prihvaćanje CPAP-a tijekom prvog tjedna liječenja, veća dnevna pospanost i težina OSA-e prije liječenja, teža desaturacija oksihemoglobina tijekom spavanja, nosna prohodnost, polisomnografska (a ne vanbolnička) titracija CPAP-a, bolesnikova (a ne obiteljska) odluka da potraži medicinsku pomoć. Adherencija se osigurava pravovremenim pronalaženjem i rješavanjem nuspojava liječenja pozitivnim tlakom zraka te biheviorističkim metodama, ako je potrebno. Nužno je praćenje bolesnika, osobito u počecima terapije, te kroz redovite godišnje kontrole s uvidom u podatke uređaja, uz eventualnu polisomnografsku reevaluaciju učinkovitosti liječenja. Zaključak Sindrom opstruktivne apneje u snu i sindrom hipoventilacije u pretilih, a osobito njihova udruženost, u Hrvatskoj su još uvijek nedovoljno poznato i podcijenjeno područje medicine s manjkavim epidemiološkim i intervencijskim studijama, a nose značajne 96

103 medicinske i socioekonomske posljedice. Uzrok su učestalim hospitalizacijama, hospitalnim i perioperacijskim komplikacijama, prometnim nesrećama i ozljedama na radu, psihički opterećuju bolesnika i njegovu okolinu. Potrebno je o tom problemu razvijati javnozdravstvenu svijest medijskom promocijom i sistematski organiziranim edukacijama zdravstvenih djelatnika svih razina zdravstvene zaštite i liječenja. Pri tome nam mogu pomoći metode probira bolesnika i veća dostupnost polisomnografske obrade. Liječenje može biti uspješno no zahtijeva individualan i multidisciplinaran pristup bolesniku. Sažetak Poremećaji disanja u snu, među kojima je najčešći opstruktivna apneja (OSA), povezani su s brojnim komorbiditetima čime zdravstveno i ekonomski opterećuju društvo. OSA, osim remećenja disanja tijekom spavanja, remeti i kvalitetu spavanja te time utječe na dnevnu djelotvornost bolesnika. Sindrom hipoventilacije u pretilih (OHS), osim što se ubraja u poremećaje disanja u snu, stvara trajnu dnevnu hipoventilaciju i pospanost čime također dovodi do gubitka zdravlja i radne sposobnosti bolesnika. OHS je rijedak među OSA bolesnicima no s druge strane, većina bolesnika s OHS-om boluje od OSA-e. Cjelonoćna polisomnografija u specijaliziranom laboratoriju zlatni je standard u dijagnostici udruženog poremećaja i njome se kvantificira opseg respiracijskog i somnološkog poremećaja. Udruženost OHS-OSA sindroma predstavlja izazov za liječenje koje se temelji na općim mjerama redukcije tjelesne težine te diferentnom liječenju pozitivnim tlakom zraka na dišne puteve. Iako su oba načina liječenja zasebno pokazala djelotvornost, pozitivni tlak zraka jedini adekvatno rješava opstruktivnu komponentu gornjih dišnih puteva i hipoventilaciju prouzročenu pretilošću. Time smanjuje opsežnost kardiovaskularnog, cerebrovaskularnog, respiracijskog i metaboličkog komorbiditeta te visoku smrtnost u OHS-OSA bolesnika. Iako udruženost OHS-a i OSA-e nije česta u općoj populaciji, neliječenje nosi značajne posljedice po pojedinca i društvo i time iziskuje individualan i multidisciplinaran pristup bolesniku. Ključne riječi: OSA, OHS, polisomnografija, AHI, CPAP, BPAP Literatura 1. Banerjee D, Yee BJ, Piper AJ, et al. Obesity hypoventilation syndrome: hypoxemia during continuous positive airway pressure. Chest 2007; 131: Berry RB, Budhiraja R, Gottlieb DJ, Gozal D, Iber C, Kapur VK, et al. American Academy of Sleep Medicine. Rules for scoring respiratory events in sleep: update of the 2007 AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events. Deliberations 97

104 of the Sleep Apnea Definitions Task Force of the American Academy of Sleep Medicine. J Clin Sleep Med 2012; 8: Berry RB, Chediak A, Brown LK, et al. Best clinical practices for the sleep center adjustment of noninvasive positive pressure ventilation (NPPV) in stable chronic alveolar hypoventilation syndromes. J Clin Sleep Med 2010; 6: Budur KS. Sleep Testing and Monitoring. In: Ioachimescu OC., ed. Contemporary Sleep Medicine for Physicians. 2011, e-book; Carrillo A, Ferrer M, Gonzalez-Diaz G, et al. Noninvasive ventilation in acute hypercapnic respiratory failure caused by obesity hypoventilation syndrome and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: Chung F, Yegneswaran B, Liao P, Chung SA, Vairavanathan S, Islam S et al. STOP questionnaire: a tool to screen patients for obstructive sleep apnea. Anesthesiology 2008; 108: Conway WA, Victor LD, Magilligan DJ Jr, et al. Adverse effects of tracheostomy for sleep apnea. JAMA 1981; 246: Dempsey JA, Veasey SC, Morgan BJ, O'Donnell CP. Pathophysiology of sleep apnea. Physiol Rev 2010; 90: Epstein LJ, Kristo D, Strollo PJ Jr, Friedman N, Malhotra A, Patil SP, et al. Clinical guideline for the evaluation, management and long-term care of obstructive sleep apnea in adults. J Clin Sleep Med 2009; 5: Goldstein DJ, Potvin JH. Long-term weight loss: the effect of pharmacologic agents. Am J Clin Nutr 1994; 60: Hollier CA, Harmer AR, Maxwell LJ, et al. Moderate concentrations of supplemental oxygen worsen hypercapnia in obesity hypoventilation syndrome: a randomised crossover study. Thorax 2014; 69: Iber C, Ancoli-Israel S, Chesson Jr. AL, Quan SF. The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events: Rules, Terminology, and Technical Specification, 1st, American Academy of Sleep Medicine, Westchester, IL International Classification of Sleep Disorders, 3 rd ed, American Academy of Sleep Medicine, Darien, IL Janssens JP, Metzger M, Sforza E. Impact of volume targeting on efficacy of bi-level non-invasive ventilation and sleep in obesity-hypoventilation. Respir Med 2009; 103:

105 15. Jennum P, Riha RL. Epidemiology of sleep apnoea/hypopnoea syndrome and sleepdisordered breathing. Eur Respir J 2009; 33: Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep 1991; 14: Johnson W, DeMaria E. Surgical treatment of obesity. Curr Treat Options Gastroenterol 2006; 9: Kushida CA, Berry RB, Blau A, Crabtree T, Fietze I, Kryger MH, Kuna ST, Pegram GV Jr, Penzel T. Positive airway pressure initiation: a randomized controlled trial to assess the impact of therapy mode and titration process on efficacy, adherence, and outcomes. Sleep 2011; 34: Laaban JP, Chailleux E. Daytime hypercapnia in adult patients with obstructive sleep apnea syndrome in France, before initiating nocturnal nasal continuous positive airway pressure therapy. Chest 2005; 127: Ladenson PW, Goldenheim PD, Ridgway EC. Prediction and reversal of blunted ventilatory responsiveness in patients with hypothyroidism. Am J Med 1988; 84: McDaid C, Durée KH, Griffin SC, Weatherly HL, Stradling JR, Davies RJ, et al. A systematic review of continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnoeahypopnoea syndrome. Sleep Med Rev 2009; 13: Mokhlesi B, Kryger MH, Grunstein RR. Assessment and management of patients with obesity hypoventilation syndrome. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: Mokhlesi B, Tulaimat A, Evans AT, et al. Impact of adherence with positive airway pressure therapy on hypercapnia in obstructive sleep apnea. J Clin Sleep Med 2006; 2: Mokhlesi B. Obesity hypoventilation syndrome: a state-of-the-art review. Respir Care 2010; 55: Netzer NC, Stoohs RA, Netzer CM, Clark K, Strohl KP. Using the Berlin Questionnaire to identify patients at risk for the sleep apnea syndrome. Ann Intern Med 1999; 131: Nowbar S, Burkart KM, Gonzales R, et al. Obesity-associated hypoventilation in hospitalized patients: prevalence, effects, and outcome. Am J Med 2004; 116: Olson AL, Zwillich C. The obesity hypoventilation syndrome. Am J Med 2005; 118:

106 28. Peppard PE, Young T, Barnet JH, Palta M, Hagen EW, Hla KM. Increased Prevalence of Sleep-Disordered Breathing in Adults. Am J Epidemiol 2013; 177: Pérez de Llano LA, Golpe R, Ortiz Piquer M, et al. Short-term and long-term effects of nasal intermittent positive pressure ventilation in patients with obesity-hypoventilation syndrome. Chest 2005; 128: Pérez de Llano LA, Golpe R, Piquer MO, et al. Clinical heterogeneity among patients with obesity hypoventilation syndrome: therapeutic implications. Respiration 2008; 75: Piper AJ, Grunstein RR. Obesity hypoventilation syndrome: mechanisms and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: Piper AJ, Wang D, Yee BJ, et al. Randomised trial of CPAP vs bilevel support in the treatment of obesity hypoventilation syndrome without severe nocturnal desaturation. Thorax 2008; 63: Priou P, Hamel JF, Person C, et al. Long-term outcome of noninvasive positive pressure ventilation for obesity hypoventilation syndrome. Chest 2010; 138: Rapoport DM, Sorkin B, Garay SM, Goldring RM. Reversal of the "Pickwickian syndrome" by long-term use of nocturnal nasal-airway pressure. N Engl J Med 1982; 307: Rochester DF, Enson Y. Current concepts in the pathogenesis of the obesity - hypoventilation syndrome. Am J Med 1974; 57: Storre JH, Seuthe B, Fiechter R, et al. Average volume-assured pressure support in obesity hypoventilation: A randomized crossover trial. Chest 2006; 130: Sullivan CE, Issa FG, Berthon-Jones M, Eves L. Reversal of obstructive sleep apnoea by continuous positive airway pressure applied through the nares. Lancet 1981; 1: Verin E, Tardif C, Pasquis P. Prevalence of daytime hypercapnia or hypoxia in patients with OSAS and normal lung function. Respir Med 2001; 95: Victor LD. Treatment of Obstructive Sleep Apnea in Primary Care. Am Fam Physician 2004; 69: Young T, Finn L, Peppard PE, Szklo-Coxe M, Austin D, Nieto FJ, et al. Sleep disordered breathing and mortality: eighteen-year follow-up of the Wisconsin sleep cohort. Sleep 2008; 31:

107 41. Young T, Palta M, Dempsey J, Peppard PE, Nieto FJ, Hla KM. Burden of sleep apnea: rationale, design and major findings of the Wisonsin Sleep Cohort study. WMJ 2009; 108: Young T, Shahar E, Nieto FJ, et al. Predictors of sleep-disordered breathing in community-dwelling adults: The Sleep Heart Health Study. Arch Intern Med 2002; 162: Young T, Skatrud J, Peppard PE. Risk factors for obstructive sleep apnea in adults. JAMA 2004; 291:

108 OPSTRUKITVNA APNEJA U OČIMA ORTODONTA Silvio Ferreri Specijalistička ordinacija za ortodonciju Ferreri, Rijeka Uvod Opstruktivna apneja u snu (Obstructive Sleep Apnea - OSA) je poremećaj disanja uvjetovan smanjenom prohodnošću gornjih dišnih putova, najčešće u području ždrijela. Karakteriziran je hrkanjem, prekidom normalnog toka spavanja, dnevnom pospanošću te smanjenom radnom sposobnošću. Utječe na kvalitetu života i u težim slučajevima, ako se pravovremeno ne liječi, može imati smrtne posljedice. Predisponirajući čimbenici za razvoj OSA-e su retrognatizam maksile i mandibule, povećana donja visina lica, makroglosija, izduženo meko nepce i niski položaj hioidne kosti. Pretilost, spavanje na leđima, konzumacija alkohola ili sredstava koji uzrukuju depresiju centralnog živčanog sustava pogoršavaju OSA-u. Poznavanje anatomije i fiziologije žvačnog sustava i gornjih dišnih putova postavlja ortodonta u stateški položaj za prepoznavanje i liječenje pojedinih aspekata OSA kao i ostalih poremećaja disanja koji mogu imati utjecaj na pravilan rast i razvoj kraniofacijalnog sustava. Učestalost - epidemiologija Hrkanje je patognomonično za ovu bolest. Procjenjuje se da 30% odraslih hrče. Učestalost nakon 60 godina raste na 40% kod žena i čak 60% kod muškaraca. Prevalencija opstruktivne apneje u snu kod odraslih i djece je između 1% i 4 % a stav je struke da je ovaj relativno recentno proučavan sindrom nedovoljno prepoznat, osobito kod djece. Pozitivna obiteljska anamneza povećava rizik za 3-4 puta, slično kao i kod prerano rođene djece. Zabilježen je povećan komorbiditet s astmom i učestalim upalama gornjih dišnih puteva. OSA je također češća kod pretilih, trisomije 21, neuromuskularnih i maksilofacijalnih anomalija, a pogoršava i drepanocitozu. Etiologija i patogeneza Primarni uzrok OSA-e je suženost dišnih putova. Ona izaziva zastoje u disanju koje dovode do fragmentacije spavanja i nedostatne oksigenacije. Hipoksija uzrokuje niz metaboličkih i upalnih promjena koje zahvaćaju cijeli organizam. 102

109 Patofiziologija OSA kod novorođenčadi i kod djece razlikuje se od one u odrasloj dobi. Simptomi su nespecifični, teže se otkrivaju i ovise o stadiju rasta i razvoja djeteta. Zanimljivo je da zbog specifičnog postnatalnog razvoja orofariksa, ostali primati ne razvijaju OSA-u. Opstrukcija gornjih dišnih puteva kod djece u velikoj je mjeri uvjetovana fiziološkom adenoidnom i tonzilarnom hipertrofijom te je glavni razlog OSA-e. Međutim, OSA je složeni poremećaj na koji utječu neuromuskularni čimbenici, poremećaji kontrolnih mehanizama disanja uključujući i prag kortikalne aktivacije. Respiratorne posljedice ovakve neravnoteže kreću se u rasponu od nešto otežanog disanja do potpune opstrukcije dišnih putova. Ipak, gornji dišni putovi djece s OSA-om većinu vremena ostaju otvoreni što ukazuje na važnost neuromišićne kontrole nad njihovim kolapsom. Postoji kontinuitet između "običnog" hrkanja, ranog pokazatelja suženosti gornjih dišnih putova, sindroma povećanog otpora gornjih dišnih putova (Upper Airway Resistance Syndrome - UARS) i sindroma opstruktivne apneje u snu (OSAS). Teško je odrediti granicu između fiziološke raznolikosti i patoloških promjena. Povezanost opstrukcije gornjih dišnih putova, oronazalnog disanja i morfologije kraniomaksilarnog kompleksa dobro je poznata ortodontima. Još prije nego što se slijed patofizioloških mehanizama razvije u tipičnu kliničku sliku OSAS-a, prilagodbe pojedinih kraniofacijalnih struktura na način disanja mogu uvjetovati pojavu tipične morfološke slike facijes adenoidea. Prema Mossovoj teoriji funkcionalnog matriksa oblik pojedine strukture prilagođava se funkciji koju obavlja. Poremećena funkcija disanja i gutanja uzrokuje morfološke promjene kraniofacijalnog kompleksa, koji povratno negativno utječu na funkcionalnost stomatognatog sustava. Naslijeđena uska gornja čeljust, retrudirani položaj mandibule, povećan jezik i niska hioidna kost u kombinaciji s adenotonzilarnom hipertrofijom, sužava lumen dišnih putova i smanjuje prohodnost zraka. Adaptacijski mehanizmi dovode do promjene u položaju čeljusti, disanje se u povećanoj mjeri "prebacuje" na usta, jezik se spušta na dno usne šupljine te izostaje njegov stimulirajući učinak na transverzalni rast maksile. Otvorena usta natežu mišiće obraza koji dodatno sužavaju i povisuju nepce. Utjecaju poremećenih tlakova u nosnoj i usnoj šupljini danas se pridaje samo marginalni značaj. Promjena načina disanja uzrok je neuromuskularnim i posturalnim adaptacijama. Povećava se kraniocervikalni kut, tonus mišića žvakača je slabiji, javljaju se značajni ortodontski poremećaji i malokluzije. Uska čeljust, protrudirani gornji sjekutići, hipotonična i kratka gornja usna te čeljusna hiperdivergencija kompromitiraju normalni mehanizam gutanja, a 103

110 djelomičnim zaobilaženjem nosa u disanju izgubljena je njegova važna funkcija vlaženja, grijanja i filtriranja udahnutog zraka. Kratak je put od začaranog patofiziološkog mehanizma opstrukcije dišnih putova do razvoja simptomatologije opstruktivne apneje u snu. Ortodontske anomalije najčešće povezane s OSA-om su jednostrani ili obostrani križni zagriz, otvoreni zagriz povezan s niskim položajem jezika, međučeljusna hiperdivergencija i posteriorna rotacija mandibule. Djeca s OSA-om imaju veću incizalnu stepenicu (overjet), protrudirane gornje sjekutiće, smanjen overbite (plitki ili otvoreni zagriz), usku gornju te kraću i retrudiranu donju čeljust. Klinička slika Središnji simptom OSA-e je hrkanje. Ostali nespecifični i varijabilni simptomi su prekomjerna dnevna pospanost (EDS - excesive daytime sleepiness), smanjena intelektualna i radna sposobnost, nesanica, iritabilnost i depresija te smanjeni libido. OSA se povezuje i s dijabetesom tipa II. Rizik od smrtnog ishoda proizlazi iz prisutnosti nesaturirane krvi tokom spavanja što može izazvati kardiopulmonarne i kardiovaskularne poremećaje. Prekomjerna dnevna pospanost i smanjena koncentracija povećava rizik od prometnih nesreća. Kod djece tipični simptomi su isprekidani san, hrkanje, hiperaktivnost ili pospanost, te poteškoća u praćenju nastave. Prekomjerna dnevna pospanost koja se javlja kod odraslih s OSA-om gotovo bez iznimke, kod djece je daleko rjeđa. Djeca pokazuju hiperaktivnost tako da se OSA-s često zamjenjuje s ADHD-om. Poremećaji bioritma spavanja dovode do smetnji koncentracije i učenja. Arhitektura spavanja narušena je kortikalnim mikrobuđenjima što se bilježi polisomnografijom (PSG). Oboljeli od ovog sindroma postižu niže vrijednosti na testovima inteligencije. Statistički je utvrđeno da je kod najlošijih učenika u razredu rizik od OSAS-a povećan 6 do 9 puta. Također se javljaju problemi u budnosti i pseudohiperaktivnosti, a povećan je i psihijatrijski komorbiditet. U posljednje vrijeme u literaturi se sve više spominju i brojne metaboličke promjene. OSA bitno umanjuje kvalitetu života što je objektivizirano brojnim specifičnim upitnicima. Smanjena tjelesna visina i težina uzrokovana je fragmentacijom dubokog sna i posljedičnim poremećajem lučenja hormona rasta. Povećano je lučenje stresnih hormona, poglavito kortizola, koji nepovoljno utječe na rast. Prolongirano oronazalno disanje u doba rasta i razvoja dovodi do adaptacijskih mehanizama koji uzrukuju morfofunkcionalne neravnoteže kraniocervikanog kompleksa. 104

111 Djeca s OSA-om nerijetko oboljevaju od kardiovaskularnih bolesti prvenstveno hipertenzije i hipertrofične miokardiopatije, koje su uobičajene u starijoj dobi. Zbog nepoznavanja kliničkog sindroma opstruktivne apneje u snu, poduzimaju se brojni dijagnostički i terapijski zahvati koji izlažu dijete nepotrebnim pa i invazivnim postupcima i povećavaju zdravsveni trošak. Dijagnoza Pacijenti se najčešće javljaju ortodontu radi izrade naprave protiv hrkanja. Sumnja na opstruktivnu apneju u snu potvrđuje se polisomnografijom koja se provodi u centrima za poremećaje spavanja, a koji na žalost nisu dovoljno dostupni. Suženje dišnih putova i smanjena prohodnost zraka mogu se kvantificirati rendgenkefalometrijskim mjerenjima, akustičnom rinomanometrijom, endoskopijom i primjenom magnetne rezonancije. Težina OSA-e proporcionalna je učestalosti epizoda apneje ili hipopneje. One se prvestveno mjere RDI (Respiratory Disturbance Index) i AHI (Apnea Hipopnea Indeks) indeksima. Vrijednosti preko 30 upozoravaju na izraženu OSA. Također, mjeri se saturacija kisikom i ugljičnim dioksidom, postotak REM spavanja i efikasnost sna. U ortodontskoj anamnezi treba uključiti pitanja o kroničnom hrkanju, dnevnoj pospanosti, hiperaktivnosti, izostanku školskog uspjeha, buđenja tijekom sna, suhim ustima pri buđenju, glavoboljama, kroničnom umoru, nikturiji, smanjenoj koncentraciji i pamćenju te poremećenom libidu. Preporuča se ispunjavanje upitnika za procjenu rizika od OSA-e (Epworthova ljestvica pospanosti i Stop-Bang upitnik). Klinički valja obratiti pažnju na osobitosti koje su često povezane s respiratornim anomalijama spavanja (pretilost, postmenopauzalna dob kod žena, tonzilarna hipertrofija, široki vrat, visoko nepce, retrognatizam). Stomatološki pregled mora uključivati procjenu dentalnog i parodontalnog stanja, okluziju, funkcionalnost TMZ-a i mišića žvakača te eventualni bruksizam i orofacijalnu bol. Terapija Liječenje opstruktivne apneje u snu je dugotrajno i zahtjeva multidisciplinarni pristup. Rješenja mogu biti preventivna, usmjerena na promjenu loših navika pacijenata, konzervativna te kirurška. 105

112 Smjernice terapije blažih oblika OSA-e uključuju mjere higijene spavanja, smanjenje prekomjerne težine, promjene položaja spavanja, izbjegavanje alkohola, duhanskih proizvoda i depresora CNS-a. Srednji do teški oblici zbrinjavaju se prvenstveno upotrebom CPAP (Continuous Positive Air Pressure) naprava, što se u mnogim centrima za terapiju spavanja smatra zlatnim standardom. Brojni pacijenti se međutim žale na nelagodu prilikom korištenja tih naprava pa ih neredovito koriste. Analizom kliničkih slučaja došlo se je do spoznaje da dugotrajna upotreba CPAP-a kod djece može pogoršati progeni međučeljusni odnos. U tim slučajevima se preporuča ortodontska terapija koja bi balansirala taj učinak. U dječjoj se dobi OSA i općenito poremećaji disanja najčešće zbrinjavaju adenotonzilektomijom. Kod istovremene korekcije morfofunkcionalne neravnoteže dentomaksilarnih struktura važna je suradnja otorinolaringologa, ortodonta i pedijatra. Kod odraslih pacijenata, težih oblika OSA-e i kod smanjene suradnje po pitanju nošenja CPAP-a ili intraoralnih naprava indiciran je ortognatski kirurški zahvat. Prilikom planiranja ortognatske kirurgije treba voditi računa o reperkusiji na estetiku lica. Kod pojedinih pacijenata ponekad je preporučljiv ortodontski tretman u cilju poboljšanja estetike i funkcionalnosti zagriza. Forsirano širenje nepca Naprave za forsirano širenje nepca (Rapid Palatal Expansion - RPE) koriste činjenicu da intermaksilarna sutura nije u potpunosti okoštala. Vijak za širenje fiksira se na zube prstenovima ili direknto akrilatnom podlogom. Aktivira se svakodnevno do kontakta palatalnih kvržica gornjih molara s bukalnim kvržicama donjih. Širenjem maksile povećava se i prohodnost nosne šupljine. Uvođenjem sidrišnih mini implantata vijak se može fiksirati za kost maksile pa su na taj način izbjegnuti neželjeni pomaci zuba. Kod odraslih osoba kod kojih je sutura okoštala, primjenjuje se kirurški asistirano širenje nepca. Mnoga istraživanja dokazala su učinkovitost i stabilnost ove metode. Mezijalizacija mandibule Funkcionalne naprave koje se u ortodonciji koriste za korekciju distalnog položaja mandibule i malokluzija klase II. stimuliraju pomak donje čeljusti prema naprijed, oslobađaju lumen farinksa, povećavaju prohodnost zraka te stimuliraju tonus mišića jezika, mekog nepca i ždrijela. 106

113 Dok naprave za mezijalizaciju mandibule kod odraslih predstavljaju uglavnom simptomatsko rješenje za hrkanje i OSA-u, kod djece i adolescenata mogu trajno korigirati kraniofacijalnu anomaliju i pridonijeti terapiji opstruktivne apneje u snu. Osnova za planiranje funkcionalne naprave je voštani registrat u konstrukcijskom zagrizu kojim se čeljusti dovode u klasu I. (normookluzija) ili u blagu hiperkorekciju (bridni odnos sjekutića). Struktura naprave aktivno (regulator funkcije po Frankelu) ili pasivno (bionator I, aktivator, twin blok) vodi mandibulu u anteriorni položaj. Kod pacijenta u razvoju zbiva se pregradnja kosti u području temporomandibularnog zgloba i kondila, mišići se prilagođavaju novonastalim promjenama, a okluzija stabilizira postignute rezultate. Funkcionalne naprave u svim svojim varijantama su brojne. Najčešće se individualno izrađuju u laboratoriju ili su prefabricirane u različitim veličinama. Mogu biti bimaksilarne (jedna naprava koja je u kontaktu s obje čeljusti) kao npr, klasični i sve vrste reduciranih i elastičnih aktivatora ili monomaksilarne (odvojene naprave za gornju i donju čeljust najčešće s akrilatnim bedemom koji sili donju čeljust u prednji položaj) poput Twin bloka ili dvojnih ploča. Kod manje koperabilnih pacijenata mogu se koristiti fiksne naprave (Herbstova naprava, Jusper jumper i dr.) ili još jednostavnije elastične gumice za protrakciju mandibule, a koje se apliciraju na splintirane zube ili sidrišne mini implantate. Neke naprave su specifino projektirane za sprječavanje hrkanja (Somnoguard, Silencer) i za terapiju OSA-e (NAPA, SAER, Klerway). Na tržištu se mogu naći i intraoralne naprave koje se mogu koristiti zajedno s CPAP-om. Djelotvornost funkcionalnih naprava je varijabilna, ovisi o stupnju mezijalizacije koja se može postići, o izraženosti opstrukcije i ortodontske anomalije te svakako o motivaciji pacijenta za nošenjem naprave. Kod pravilne indikacije mogu se postići zadovoljavajući rezultati koji su dokumentirani polisomnografijom i ostalim kliničkim i laboratorijskim pokazateljima. Ponekad se uz nošenje funkcionalnih naprava preporuča i primjena miofunkcionalnih vježbi. Repozicija jezika Naprave za repoziciju jezika koriste se uglavnom u terapiji OSA-e. Kontroliraju položaj jezika kojeg drže u anteriornom položaju i usmjerenom prema nepcu i ne djeluju na položaj donje čeljusti. Manje su djelotvorni i neudobniji za nošenje u usporedbi s napravama za mezijalizaciju mandibule. Prednosti ovih naprava su rjeđe nuspojave koje se javljaju kod dugotrajnog nošenja funkcionalnih naprava (osjetljivost temporomandibularnog zgloba i 107

114 promjene zagriza) te mogućnost korištenja kod bezubih čeljusti i kod osoba kod kojih je kontraindicirana protrakcija mandibule. U slučajevima kada se želi korigirati štetna navika visceralnog (infantilnog) gutanja ili sisanja prsta može se primjeniti Tucatova naprava ili slični oralni stimulatori. Naprava je fiksirana za stražnje zube, a u području prednjeg dijela nepca ima pokretnu kuglicu. Sličan efekt može se postići kod mobilnih naprava izradom manje rupe ili izbočine na tijelu aparatića koja na taj način stimulira jezik u željenom položaju. Postoje i specifične naprave za oralnu stimulaciju jezika (TOPS). Zaključak Opstruktivna apneja u snu ozbiljna je bolest koja značajno smanjuje kvalitetu života i čije razumijevanje, prepoznavanje i liječenje predstavlja izazov za znanstvenike i liječnike te obavezu za zdravstveni sustav i za društvo. Potrebno je intenzivirati istraživanja i stimulirati interdisciplinarnu suradnju, naročito kod OSA-e u pedijatrijskoj dobi gdje se preventivnim i interceptivnim metodama može postići efikasno i trajno rješenje patoloških manifestacija. Važno je prisjetiti se da bolest često izlazi iz okvira pojedine specijalnosti i da jedino pravilnom suradnjom i koordinacijom možemo preventirati, prepoznati i liječiti oboljenja kao što je opstruktivna apneja u snu. Sažetak Opstruktivna apneja u snu (Obstructive Sleep Apnea - OSA) je poremećaj disanja uvjetovan smanjenom prohodnošću gornjih dišnih putova, najčešće u području farinksa. Patofiziološki mehanizmi ove bolesti uključuju morfološke i funkcionalne neravnoteže kraniofacijalnog sustava. Uloga ortodonta u razumijevanju, prepoznavanju i liječenju pojedinih aspekata OSA-e kao i ostalih poremećaja disanja koji mogu imati utjecaj na pravilan rast i razvoj stomatognatog sustava vrlo je bitna. Patofiziologija OSA kod novorođenčadi i kod djece razlikuje se od one u odrasloj dobi. Simptomi su nespecifični, teže se otkrivaju i ovise o stadiju rasta i razvoja djeteta. Specifični dijagnostički protokoli koji se sve više primjenjuju kliničkoj praksi omogućuju pravovremeno prepoznavanje ove patologije. Liječenje opstruktivne apneje u snu kao ozbiljnog kroničnog oboljenja zahtjeva dugoročno zbrinjavanje. Rješenja mogu biti preventivna, usmjerena na promjenu loših navika pacijenata, 108

115 konzervativna te kirurška. Dok je kod odraslih pacijenata terapija uglavnom simptomatska, kod djece se može postići trajno izlječenje. Oralne naprave koje se koriste za liječenje opstruktivne apneje u snu i općenito poremećaja disanja su one za forsirano širenje nepca, za mezijalizaciju donje čeljusti te za repoziciju i stimulaciju jezika. Potrebno je intenzivirati istraživanja i stimulirati interdisciplinarnu suradnju, naročito kod OSA-e u pedijatrijskoj dobi gdje se preventivnim i interceptivnim metodama može postići efikasno i trajno rješenje patoloških manifestacija. Literatura 1. Caprioglio A, Olla A, Marino F, Abbate GM, Migliori F, et al. (2013) Hematic Cortisol and Craniofacial Morphology in Children with OSAS. J Sleep Disord Ther 2: Caprioglio et al. Habitual snoring, OSA and craniofacial modification. Orthodontic clinical and diagnostic aspects in a case control study. Minerva stomatol. 1999; 48: Chan AS, Cistulli PA. Oral appliance treatment of obstructive sleep apnea: an update. Curr Opin Pulm Med 2009; 15: Cistulli PA, Gotsopoulos H, Marklund M, Lowe AA. Treatment of snoring and obstructive sleep apnea with mandibular repositioning appliances. Sleep Med Rev 2004 Dec; 8(6): Deane SA, Cistulli PA, Ng AT, Zeng B, Petocz P, Darendeliler MA. Comparison of Mandibular Advancement Splint and Tongue Stabilizing Device in Obstructive Sleep Apnea: A Randomized Controlled Trial. Sleep May 1, 2009(5): Della Moretta D, Caprioglio A,. Cephalometric Changes After Maxillomandibular Advancement in OSAS Patients. EJCO 2014;2: 7. Epstein L.J. et al. Clinical Guideline for the Evaluation, Manegement and Long-term Care of Obstructive Sleep Apnea in Adults. Journal of Clinical Sleep Medicine, Vol. 5 No. 3, Ferguson KA, Cartwright R, Rogers R, Schmidt-Nowara W. Oral appliances for snoring and obstructive sleep apnea: a review. Sleep 2006 Feb; 29(2): Gagnadoux F, Fleury B, Vieille B, Meslier N, N'Guyen X L, Trzepizur W, Racineux J L. Titrated mandibular advancement versus positive airway pressure for sleep apnea. Eur Respir J 2009 Oct; 34(4):

116 10. Giannasi LC, Almeida FR, Nacif SR, de Oliveira LV. Efficacy of an oral appliance for the treatment of obstructive sleep apnea. Int J Prosthodont 2013 Jul-Aug; 26(4): Hoekema A, Stegenga B, Wijkstra PJ, Van der Hoeven JH, Meinesz AF, de Bont LGM. Obstructive sleep apnea therapy. J Dent Res 2008; 87 (9): Hoffstein V. Review of oral appliances for treatment of sleep-disordered breathing. Sleep Breath 2007 Mar; 11(1): Izu et. al. Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) in mouth breathing children. Braz. j. otorhinolaryngol. (Impr.) vol.76 no.5 São Paulo Sept./Oct Levrini L. et al. Proposta di una nuova metodica odontoiatrica per il trattamento dei pazienti OSAS. Ortognatodonzia Italiana vol. 14, Lim J, Lasserson TJ, Fleetham J, Wright J. Oral appliances for obstructive sleep apnea. Cochrane Database Syst Rev 2006 Jan 25;(1): CD Review 16. Ministero della Salute Segretariato generale - Direzione generale della prevenzione sanitaria - LINEE GUIDA NAZIONALI PER LA PREVENZIONE ED IL TRATTAMENTO ODONTOIATRICO DELLA SINDROME DELLE APNEE OSTRUTTIVE NEL SONNO (OSAS). Roma, Peltomäki T (2007) The effect of mode of breathing on craniofacial growth--revisited. Eur J Orthod : Randerath WJ, et al. European Respiratory Society task force on non-cpap therapies in sleep apnea. Non-CPAP therapies in obstructive sleep apnea. Eur Respir J 2011 May; 37(5): Ronchi P et al. Maxillomandibular Advancement in Obstructive Sleep Apnea Syndrome Patients: A Restrospective Study on the Sagittal Cephalometric Variables J Oral Maxillofac Res 2013 (Apr-Jun);4(2):e5 20. Seailles T., Couloigner V., Julia Cohen-Levy J. How to detect Obstructive Sleep Apnea Syndrome (OSAS) in children J Dentofacial Anom Orthod 2009;12: Strauss A.M. Oral Devices for the Management of Snoring and Obstructive Sleep Apnea - snoring and Obstructive Sleep Apnea, Second edition; New York, Talmant J., Talmant JC., Deniaud J., Amat P. Etiological treatment of OSA J Dentofacial Anom Orthod 2009;12:

117 INTRAORALNE UDLAGE U LIJEČENJU OPSTRUKCIJSKE APNEJE TIJEKOM SPAVANJA Tea Galić 1, Zoran Đogaš 2,3 1 Studij Dentalne medicine, Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu 2 Zavod za neuroznanost, Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu 3 Centar za medicinu spavanja Medicinskog fakulteta u Splitu i KBC Split Opstrukcijska apneja tijekom spavanja (engl. obstructive sleep apnea, OSA) najčešći je poremećaj disanja tijekom spavanja i ozbiljan javnozdravstveni problem od kojeg po novijim istraživanjima boluje čak 14% muškaraca i 5% žena odrasle dobi. 1-3 Bolesnici s neliječenom OSA-om imaju povećan rizik za nastanak brojnih popratnih poremećaja kao što su arterijska hipertenzija, ishemijska bolest srca, infarkt miokarda, moždani udar, šećerna bolest tipa 2, prekomjerna dnevna pospanost, povećan rizik za nastanak prometnih nesreća, smanjena kvaliteta života i povećana smrtnost. 4-8 Zlatni standard u liječenju bolesnika s OSA-om je uređaj za potpomognuto disanje (engl. Continuous Positive Airway Pressure, CPAP) ali u novije vrijeme jedan od često korištenih modaliteta liječenja su i intraoralne udlage Prema najnovijim smjernicama Američkog društva za medicinu spavanja (engl. American Academy of Sleep Medicine, AASM), Američkog društva za dentalnu medicinu spavanja (engl. American Academy of Dental Sleep Medicine, AADSM) i Europskog društva za istraživanje spavanja (engl. European Sleep Research Society, ESRS) intraoralne udlage indicirane su u bolesnika s blagom i umjerenom OSA-om (10 AHI 30), u onih bolesnika koji ne mogu ili ne žele koristiti CPAP te kao pomoćno sredstvo za bolesnike koji koriste neku drugu vrstu liječenja OSA-e. 2,3,13-16 Intraoralne udlage su naprave koje poboljšavaju konfiguraciju gornjeg dišnog puta i sprječavaju kolaps mekih struktura na način da mijenjaju položaj donje čeljusti i jezika. 9,12,13 Najčešće se upotrebljava intraoralna udlaga koja pomiče donju čeljust u prednji položaj (engl. mandibular advancement device, MAD) i tako sprječava kolaps gornjeg dišnog puta tijekom spavanja. 15,17,18 Iako mehanizam djelovanja MAD-a nije u popunosti razjašnjen, smatra se kako pomicanje donje čeljusti prema naprijed rasteže meko tkivo koje povezuje donju čeljust, jezik, lateralni faringealni zid i meko nepce, što dovodi do proširenja velofarinksa i prohodnosti gornjeg dišnog puta tijekom spavanja. 19 Neke prethodne studije u kojima je korištena nazofaringoskopija pokazale su značajno manje proširenje u 111

118 području ju orofaringealnog i hipofaringealnog dijela gornjeg dišnog puta tijekom korištenja korištenj MAD-a,19,20 što se može vidjeti i na latero-lateralnom latero lateralnom kraniogramu (Slika 1). A B Slika 1. Latero-lateralni lateralni kraniogram bolesnika s OSA-om: OSA A-bez bez udlage; B-s B udlagom (individualna, prilagodljiva Pfalzgrafenweiler, Njemačka) ka) MAD) Silensor-sl (ERKODENT Erich Kopp GmbH, u ustima. Na slici je vidljivo proširenje dišnog puta u bolesnika s udlagom u ustima. Osim MAD-aa postoji i druga vrsta udlaga, tzv. podizač podiza jezika (engl. tongue retaining device, TRD) (Slika 2) koja koristi negativni tlak i pomiče pomi jezik prema ema naprijed tijekom spavanja.13,14,17,21 Takva udlaga može se koristiti i u bezubih bolesnika, ali je bolesnici teže podnose i suradljivost nije zadovoljavajuća. zadovoljavaju 14 Slika 2. TRD-tongue TRD retaining device *Preuzeto s 112

119 Vrste intraoralnih udlaga Postoje brojne različitosti među udlagama koje su danas komercijalno dostupne, s obzirom na način izrade, vrstu materijala, način povezivanja gornje i donje udlage, mogućnost titracije, mogućnost vertikalnog i lateralnog pomicanja donje čeljusti tijekom korištenja i slično. 11,14,17 Konfekcijske tzv. boil and bite udlage su polu-prilagodljive i nisu udobne za korištenje pa je njihova učinkovitost kompromitirana zbog male suradljivosti. Danas se gotovo isključivo koriste individualne, prilagodljive custom-made udlage (Slika 3) koje se izrađuju na osnovu individualnog otiska gornje i donje čeljusti za svakog bolesnika. Dentalni kriteriji za korištenje takve udlage su: najmanje 6 do 8 saniranih zubi u svakoj čeljusti, mogućnost neprisilnog pomicanja donje čeljusti prema naprijed za najmanje 5 mm, odsustvo akutne parodontne bolesti i poremećaja temporomandibularnog zgloba. U dosadašnjim istraživanjima najučinkovitije su se pokazale udlage koje omogućavaju titraciju tijekom liječenja. Takve udlage imaju ugrađen mehanizam koji dozvoljava različitu količinu protruzije donje čeljusti, za razliku od onih udlaga koje nemaju tu mogućnost i donja čeljust je uvijek u istom položaju. 11 Slika 3. Silensor-sl, ERKODENT Erich Kopp GmbH, Pfalzgrafenweiler, Njemačka Kriteriji za procjenu učinkovitosti liječenja MAD-om Kriteriji za procjenu učinkovitosti liječenja MAD-om još uvijek nisu ujednačeni ali je uobičajeno da se uspješno liječenje MAD-om smatra smanjenje apneja/hipopneja indeksa (AHI) za 50%, ili AHI<10, dok je najstroži kriterij AHI<5 što je uvriježeno za liječenje CPAP-om (Tablica 1). 14,22,23 113

120 Tablica 1. Kategorije uspješnosti liječenja bolesnika s OSA-om Učinkovitost liječenja AHI < 5 Potpuno uspješno liječenje Smanjenje AHI 50% Djelomično uspješno liječenje AHI < 50% Neuspješno liječenje *Preuzeto iz Sutherland i sur. Oral appliance treatment for obstructive sleep apnea: an update. J Clin Sleep Med 2014;10: Klinička učinkovitost liječenja bolesnika s OSA-om intraoralnom udlagom Ukoliko se u procjeni uspješnosti liječenja MAD-om koristi najstroži kriterij smanjenja AHI<5, 35-40% bolesnika liječi se učinkovito dok dodatnih 25% bolesnika pokazuje značajno smanjenje AHI-ja za 50% i više. Ostalih 35-40% bolesnika ne reagira uspješno na liječenje MAD-om i njihov AHI se smanjuje za manje od 50%. Ukupno oko 2/3 bolesnika liječenih MAD-om pokazuje kliničko ko poboljšanje simptoma tijekom korištenja MAD-a. 14,17,18 Rezultati nekih znanstvenih istraživanja prikazani su u Tablici 2. Osim smanjenja AHI-ja liječenje MAD-om poboljšava i ostale polisomnografske pokazatelje, zasićenost krvi kisikom, vrijeme hrkanja i indeks buđenja (Slika 4) Tablica 2. Uspješnost liječenja bolesnika s OSA-om intraoralnom udlagom s obzirom na smanjenje AHI-ja u različitim znanstvenim istraživanjima 114

121 Osim smanjenja AHI-ja liječenje MAD-om poboljšava i ostale polisomnografske pokazatelje, zasićenost krvi kisikom, vrijeme hrkanja i indeks buđenja (Slika 4) Slika 4. Zapis s cjelonoćne ne polisomnografije (Alice 5 LE, Philips, Respironics, Eindhoven, Nizozemska): A-bolesnik snimljen prije početka liječenja; B-bolesnik snimljen s udlagom Silensor-sl, nakon 3 mjeseca liječenja. Uočava se značajno ajno smanjenje broja apneja i hipopneja tijekom noći i povećanje zasićenosti krvi kisikom. om. 11,14,17 Liječenje MAD-om također smanjuje i prekomjernu dnevnu pospanost u bolesnika s OSA- Iako bolesnici s blagom i umjerenom OSA-om često ne pokazuju znakove prekomjerne dnevne pospanosti, osti, rezultati brojnih studija pokazali su poboljšanje tijekom liječenja MAD-om. 11,14,17 U studiji Galić i sur % bolesnika s blagom i umjerenom OSAse prekomjerna pospanost značajno om imalo je prekomjernu dnevnu pospanost i u većine smanjila već nakon 3 mjeseca liječenja MAD-om (ESS zbroj 9,9±3,8 prije liječenja vs. 6,0±3,2 nakon 3 mjeseca liječenja MAD-om, P<0,05) što je u skladu s drugim studijama Liječenje MAD-om također poboljšava neurokognitivne sposobnosti i kvalitetu života u bolesnika s OSA-om. 11,26,27 Utjecaj liječenja MAD-om na čimbenike kardiovaskularnog rizika Brojna dosadašnja istraživanjaa pokazuju da je OSA često udružena s kroničnim bolestima, od kojih vrijedi istaknuti kardiovaskularne bolesti i šećernu bolest tipa 2. 9,10,28 OSA je povezana s endotelnom disfunkcijom i povećanim kardiovaskularnim morbiditetom i mortalitetom, a poznato je da liječenje OSA-rizika. 8,10,29 Nekoliko novijih studija pokazalo je kako liječenje MAD-om također smanjuje CPAP-om poboljšava brojne pokazatelje kardiovaskularnog kardiovaskularni rizik, poboljšava metaboličke pokazatelje i regulira metabolizam glukoze 8,10,24,29 unatoč rezidualnom AHI-ju koji je prisutan tijekom liječenja MAD-om. 8,10, 115

122 Suradljivost Intraoralne udlage bolje su prihvaćene od strane bolesnika u odnosu na CPAP što direktno utječe na bolju suradljivost i kompenzira slabiji terapijski učinak udlaga. 11,14,17 Danas postoje metode za objektivno praćenje suradljivosti bolesnika koji koriste MAD. To su mikrosenzori osjetljivi na promjenu temperature koji se lijepe na udlagu (Slika 5). Vanderveken i sur. 30 pokazali su da je objektivna suradljivost u 51 bolesnika s OSA-om bila 6,6±1,3 h/noći. Čak 84% tih bolesnika bili su regularni korisnici udlage tijekom 3 mjeseca praćenja, koristeći udlagu 4h/noći u > 70% tijekom tjedna. 30 Slika 5. Mikrosenzor zalijepljen na gornji lateralni dio individualne prilagodljive udlage za pomicanje donje čeljusti prema naprijed *preuzeto iz Vanderveken OM et al. Objective measurement of compliance during oral appliance therapy for sleep-disordered breathing. Thorax 2013;68: Neželjeni učinci liječenja MAD-om Bolesnike s OSA-om koji koriste MAD potrebno je sustavno pratiti kako bi se moglo na vrijeme uočiti oštećenje udlage te promjene oralnih i kraniofacijalnih struktura. 11 Pojavnost specifičnih neželjenih učinaka liječenja MAD-om razlikuju se s obzirom na vrstu udlage, stupanj protruzije donje čeljusti te trajanje liječenja i opisani su u Tablici 3. Tijekom perioda navikavanja na udlagu česti su blagi neželjeni učinci ali obično su prolazni i nestaju tijekom 2 mjeseca liječenja. 17 Rano prepoznavanje takvih promjena važno je zbog potencijalnog utjecaja na suradljivost bolesnika. 14,17 116

123 Tablica 3. Podjela neželjenih učinaka MAD-a u bolesnika s OSA-om BLAGE PROMJENE DUGOROČNE PROMJENE Prekomjerna salivacija Smanjeni pregriz i prijeklop Suhoća usta Povećanje visine lica Bol pojedinog zuba Otvoreni zagriz Iritacija gingive Promjene u inklinaciji sjekutića Glavobolja Promjene u inklinaciji mandibularne ravnine Nelagoda u području temporomandibularnog zgloba *preuzeto iz Chan ASL et al. Dental appliances treatment for obstructive sleep apnea. Chest 2007;132: Promjene u temporomandibularnom zglobu uzrokuju bol i nelagodu na početku liječenja ali simptomi se obično smanjuju i u većine bolesnika nestaju za 6 do 12 mjeseci. 31 Trajanje liječenja povezano je s dentalnim promjenama kao što su smanjeni pregriz (engl. overjet, OJ) i prijeklop (engl. overbite, OB). Doff i sur. 31 pokazali su da se tijekom 2 godine liječenja OB smanjio za 1,2±1,1 mm, a OJ za 1,5±1,5 mm. Slične rezultate pokazali su Pliska i sur. 32 koji su pratili bolesnike tijekom prosječno 11 godina i zabilježili smanjenje OB za 2,3±1,6 mm i OJ za 1,9±1,9 mm. Promjene na kraniofacijalnim koštanim strukturama mogu se uočiti na latero-lateralnom kraniogramu i analizirati kefalometrijskom analizom (Slika 6). Većina bolesnika ne primjećuje te promjene i rijetko zbog toga prekidaju liječenje ali je važno da doktor dentalne medicine redovito kontrolira bolesnika i procjenjuje stanje dentalnih i orofacijalnih stuktura. 14,17 Potrebni su i redoviti kontrolni pregledi stručnjaka iz medicine spavanja kako bi pratio uspješnost liječenja i suradljivost bolesnika. Ukoliko se simptomi OSA-e pogoršaju potrebno je ponoviti polisomnografiju i razmisliti o promjeni načina liječenja za pojedinog bolesnika

124 Slika 6. Kefalometrijska analiza na latero-lateralnom kraniogramu bolesnika s OSA-om Zaključak Proširenje znanstvenih spoznaja u području medicine spavanja i intraoralnih udlaga doprinjelo je važnom mjestu udlaga u liječenju bolesnika s blagom i umjerenom OSA-om, te u onih bolesnika koji ne žele ili ne mogu koristiti CPAP. 11 Intraoralne udlage su učinkovite u liječenju simptoma OSA-e, ali i popratnih kardiovaskularnih, metaboličkih i neurokognitivnih poremećaja stoga predstavljaju jedinstvenu metodu liječenja u kojoj stručnjaci iz medicine spavanja i doktori dentalne medicine kvalitetnom suradnjom mogu bolesnicima s OSA-om omogućiti uspješno liječenje. 11,13,17 Literatura: 1. Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S. The occurence of sleepdisordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med 1993;328: Bassetti C, Dogas Z, Peigneux P, eds. Sleep Medicine Textbook. European Sleep Research Society, Fisher J, Dogas Z, Bassetti CL et al. Standard procedures for adults in accredited sleep medicine centers in Europe. J Sleep Res 2012;21: Peppard PE, Young T, Barnet JH, Palta M, Hagen EW, Hla KM. Increased prevalence of sleep-disordered breathing in adults. Am J Epidemiol 2013;177:

125 5. Lindberg E. Epidemiology of OSA. In: W. T. McNicholas and M. R. Bonsignore (Eds) Sleep Apnoea Book Series: European Respiratory Monograph, Vol. 50. European Respiratory Society, Lausanne, Switzerland, 2010: Jordan AS, McSharry DG, Malhorta A. Adult obstructive sleep apnoea. Lancet 2014;383: Karimi M, Eder DN, Eskandari D, Zou D, Hedner JA, Grote L. Impaired vigilance and increased accident rate in public transport operators is associated with sleep disorders. Accid Anal Prev 2013;51: Phillips CL, Grunstein RR, Darendeliler MA et al. Health outcomes of continuous positive airway pressure versus oral appliance treatment for obstructive sleep apnea. Am J Resp Crit Care Med 2013;187: Drager LF, Togeiro SM, Polotsky VY, Lorenzi-Filho G. Obstructive sleep apnea: a cardiovascular risk in obesity and metabolic syndrome. J Am Coll Cardiol 2013;62: Anandam A, Patil M, Akinnusi M, Jaoude P, El-Solh AA. Cardiovascular mortality in obstructive sleep apnoea treated with continuous positive airway pressure or oral appliance: An observational study. Respirology 2013;18: Ramar K, Dort LC, Katz SG et al. Clinical practical guideline for the treatment of obstructive sleep apnea and snoring with oral appliance therapy: an update for J Clin Sleep Med 2015;11: Kushida CA, Morgenthaler TI, Littner MR et al. Practice parameters for the treatment of snoring and obstructive sleep apnea with oral appliances: an update for Sleep 2006;29: Ferguson KA, Cartwright R, Rogers R, Schmidt-Nowara W. Oral appliances for snoring and obstructive sleep apnea: A review. Sleep 2006;29: Sutherland K, Vanderveken OM, Tsuda H et al. Oral appliance treatment for obstructive sleep apnea: an update. J Clin Sleep Med 2014;10: Scherr SC DL, Almeida FR, Bennett KM et al. Definition of an effective oral appliance for the treatment of obstructive sleep apnea and snoring: a report of the American Academy of Dental Sleep Medicine. J Dent Sleep Med 2014;1: Almeida FR, Lowe AA. Principles of oral appliance therapy for the management of snoring and sleep disordered breathing. Oral Maxillofac Sur Clin North Am 2009;21:

126 17. Chan ASL, Lee RWW, Cistulli PA. Dental appliance treatment for obstructive sleep apnea. Chest 2007;132: Sutherland K, Cistulli PA. Mandibular advancement splints for the treatment of sleep apnoea syndrome. Swiss Med Wkly 2011;141:w Chan ASL, Sutherland K, Schwab RJ et al. The effect of mandibular advancement on upper airway structure in obstructive sleep apnoea. Thorax 2010;65: Tsuiki S, Lowe AA, Almeida FR et al. Effects of mandibular advancement on airway curvature and obstructive sleep apnoea severity. Eur Respir J 2004;23:263e Sutherland K, Deane SA, Chan AS et al. Comparative effects of two oral appliances on upper airway structure in obstructive sleep apnea. Sleep 2011;34: Tsuiki S, Kobayashi M, Namba K et al. Optimal positive airway pressure predicts oral appliance response to aleep apnoea. Eur Respir J 2010;35: Fukuda T, Tsuiki S, Kobayashi M, Nakayama H, Inoue Y. Selection of response criteria affects the success rate of oral appliance treatment for obstructive sleep apnea. Sleep Med 2014;15: Galic T, Bozic J, Ivkovic N, Kurir Ticinovic T, Dogas Z. Effects of mandibular advancement device treatment on arterial stiffness and glucose metabolism in patients with mild to moderate obstructive sleep apnea: a prospective 1 year study. Sleep Breath 2015;doi: /s y. 25. Dieltjens M, Vanderveken OM, Hamans E. et al (2013) Treatment of obstructive sleep apnea using a custom-made titrable duobloc oral appliance: a prospective clinical study. Sleep Breath 2013;17: Barnes M, McEvoy DR, Banks S et al. Efficacy of positive airway pressure and oral appliance in mild to moderate obstructive sleep apnea. Am J Resp Crit Care Med 2004;170: Naismith SL, Winter VR, Hickie IB, Cistulli PA. Effect of oral appliance therapy on neurobehavioral functioning in obstructive sleep apnea: a randomized controlled trial. J Clin Sleep Med 2005;1: Kent BD, Grote L, Ryan S et al. Diabetes Mellitus prevalence and control in Sleep Disordered Breathing: the European Sleep Apnea Cohort (ESADA) study. Chest 2014;146: Trzepizur W, Gagnadoux F, Abraham P et al. Microvascular endothelial function in obstructive sleep apnea: Impact of continuous positive airway pressure and mandibular advancement. Sleep Med 2009;10:

127 30. Vanderveken OM, Dieltjens M, Wouters K, De Backer W, Van de Heyning PH, Braem MJ. Objective measurement of compliance during oral appliance therapy for sleepdisordered breathing. Thorax 2013;68: Doff MH, Finnema KJ, Hoekema A, Wijkstra PJ, de Bont LG, Stegenga B. Long-term oral appliance therapy in obstructive sleep apnea syndrome: a controlled study on dental side effects. Clin Oral Investig 2013;17: Pliska BT, Nam H, Chen H, Lowe AA, Almeida FR. Obstructive sleep apnea and mandibular advancement splints: occlusal effects and progression of changes associated with a decade of treatment. J clin Sleep med 2014;10:

128 DISE - ODREĐIVANJE MJESTA OPSTRUKCIJE EUROPSKE SMJERNICE Ana Đanić Hadžibegović Katedra za otorinolaringologiju i maksilofacijalnu kirurgiju Medicinski fakultet Osijek, Sveučilište Josipa Jurja Strossmayera Odjel za bolesti uha, nosa i grla i kirurgiju glave i vrata Opće bolnice Dr. Josip Benčević, Slavonski Brod Uvod Pregled gornjeg dišnog puta i određivanje mjesta opstrukcije ključno je planiranju i kirurškog i konzervativnog liječenja te značajno utječe na uspješnost liječenja bolesnika s poremećajima disanja tijekom spavanja (SDB), od primarnog hrkanja do opstruktivne apneje u snu (OSA). Brojnim dijagnostičkim postupcima može se pregledati gornji dišni put, no idealni dijagnostički postupak treba omogućiti dinamički trodimenzionalni pregled tijekom spavanja. Slikovne metode poput lateralne cefalometrije i CT-a obično se provode u budnom stanju, statične su, te se bolesnik izlaže zračenju, a dinamički MRI tijekom spavanja još uvijek je skupa metoda koja nije zaživjela u kliničkoj praksi. Podatke dobivene akustičkom analizom i manometrijom teško je standardizirati. Endoskopija gornjeg dišnog puta u budnom stanju svakako je jedan od koraka koji ne treba preskočiti prilikom pregleda bolesnika s OSA jer će nas uputiti na najvjerojatnije mjesto opstrukcije. Međutim dosadašnja istraživanja i naša iskustva pokazala su da se prohodnost dišnog puta u budnom stanju u odnosu na prohodnost tijekom spavanja značajno razlikuje u bolesnika s SDB. Prvu endoskopiju dišnog puta tijekom prirodnog spavanja objavio je Borowecki. Endoskopija gornjeg dišnog puta u prirodnom spontanom snu teško je izvediva u svakodnevnom kliničkom radu, dugotrajna je i zahtjeva posebnu predanost kliničkog tima koji sudjeluje u dijagnostičkom postupku. Stoga su Croft i Pringle prvi objavili endoskopski pregled gornjeg dišnog puta za vrijeme medikamentozne sedacije - drug induced sedation endoscopy (DISE), što je omogućilo bolju suradljivost bolesnika i obavljanje pretrage tijekom dana. DISE je danas najrašireniji dijagnostički postupak u procjeni gornjeg dišnog puta tijekom spavanja i njegova upotreba diljem svijeta raste svakim danom godine objavljen je članak u kojem su vodeći europski stručnjaci iz područja endoskopije tijekom spavanja, nakon analize literature i usporedbe osobnih iskustava, dali dublji uvid u osnove ovog postupka te ga pokušali standardizirati. 122

129 Terminologija Postupak je prvi put predstavljen pod engleskim nazivom sleep nasendoscopy (SNE) i u dosadašnjoj literaturi mogu se naći sljedeći nazivi: sleep endoscopy, video sleep nasendoscopy, drug-induced sleep endoscopy and fiber optic sleep endoscopy. Članovi europske radne skupine su se složili oko naziva endoskopija tijekom medikamentozne sedacije - drug induced sedation endoscopy (DISE). Indikacije S obzirom da DISE značajno utječe na planiranje liječenja, posebno kirurškog, ali konzervativnog, trebalo bi ga provesti kod svih bolesnika kod kojih će podatak o mjestu opstrukcije utjecati na plan liječenja. Time su obuhvaćeni svi bolesnici s primarnim hrkanjem i sa OSA kod kojih se planira kirurško liječenje. Podatci u dosadašnjoj literaturi pokazali su da većina bolesnika s OSA ima višerazinsku opstrukciju, najčešće u području retropalatuma, zatim orofarinksa i zatim hipofarinksa. Učestalost opstrukcije na razini retropalatuma se ne razlikuje značajno tijekom endoskopije u budnom stanju i sedaciji, ali je težina osptrukcije značajno veća prilikom endoskopije u sedaciji te proporcionalna težini OSA. Što je veći AHI i BMI, to je veća učestalost kompletne opstrukcije najčešće cirkularne na razini retropalatuma. Tijekom DISE uočava se značajno više opstrukcija na razini orofarinksa i hipofarinksa odnosno retrolingvalno u odnosu na endoskopiju u budnom stanju pa čak i uz Mullerov manevar. A kolapsi sluznice na razini grkljana nisu vidljivi tijekom endoskopije u budnom stanju. Nekoliko autora objavilo je da je nakon DISE u čak 60% bolesnika promijenjen kirurški plan liječenja. Stoga i ne čudi zaključak pojedinih autora da je nepotpuna dijagnostička obrada glavni krivac za loš odabir bolesnika s OSA za kirurško liječenje, a time i glavni uzrok lošeg uspjeha kirurške terapije u liječenju bolesnika s OSA. DISE bi se trebao provesti i u bolesnika kod kojih je neuspješno liječenje CPAP-om ili koji loše podnose CPAP jer bi se određivanjem mjesta i težine opstrukcije mogao rasvijetliti i problem loše tolerancije ili uvesti dodatna terapija, bilo konzervativna ili kirurška, nakon koje CPAP možda ne bi bio više potreban ili bi se učinak CPAP poboljšao, a značajno smanjile se nuspojave. Takav primjer su bolesnici s različitim opstrukcijama na razini nosa, deformacijom nosne pregrade, nosnom polipozom i sl. kojima su nakon kirurškog rješavanja nosne opstrukcije potrebni značajno manji tlakovi CPAP uređaja za održavanje dišnog puta. Ili bolesnici sa značajnom retrolingvalnom opstrukcijom kod kojih je se za vrijeme DISE može provesti modificirani mandibularni manevar i tako ispitati učinkovitost mandibularne 123

130 udlage čime se opet značajno smanjuje otpor struji zraka tijekom CPAP terapije te su potrebni manji tlakovi kako bi se održala uredna prohodnost dišnog puta. Nedavno objavljeno istraživanje preporuča DISE u titraciji tlakova CPAP uređaja. DISE bi se obavezno trebao provesti u svih bolesnika kod kojih prethodno kirurško liječenje nije dalo željene rezultate, kako bi se točno odredilo mjesto opstrukcije i primijenila odgovarajuća daljnja kirurška ili konzervativna terapija. Kontraindikacije DISE je siguran postupak i može se primjeniti u bolesnika s prihvatljivim anesteziološkim rizikom. Apsolutne kontraindikacije su ASA 4, trudnoća i alergije na lijekove koji se koriste za sedaciju. Relativna kontraindikacija je morbidna pretilost. Postupak provođenja Prema radnoj skupini europskih stručnjaka svaki bolesnik prije DISE bi trebao učiniti: tip 1, 2 ili 3 analizu spavanja prema Američkoj akademiji medicine spavanja (AASM), klinički i endoskopski pregled gornjeg dišnog puta te standardnu laboratorijsku obradu i pregled anesteziologa prema smjernicama lokalnog anesteziološkog odjela. Bolesnici mogu isti dan biti otpušteni kući, ovisno o njihovom općem stanju ili nastavku liječenja. U timu za DISE su potrebne minimalno tri osobe. Liječnik endoskopičar, anesteziolog i treća osoba koja treba biti slobodna u slučaju hitnoće. DISE se mora provoditi u tihoj, zamračenoj prostoriji koja sadrži standardnu anesteziološku opremu i opremu za endoskopiju. Najčešće se provodi u operacijskim salama posebno ako neposredno poslije slijedi operativni zahvat. Standardna anesteziološka oprema uključuje: mjerenje krvnog tlaka, pulsa, zasićenosti krvi kisikom te elektrokardiogram. Prema europskoj radnoj skupini korisno je imati infuzijsku pumpu za davanje sedativa ili još bolje target-controlled infuziju i pratiti dubinu sedacije i anestezije elektroencefalogramskim (EEG) indeksima poput bispektralnog indeksa (BIS) ili indexa stanja svijesti (CSI). BIS razina između 50 i 70 najbolje odgovara dubini sedacije potrebnoj za DISE. Ipak potebna su daljnja istraživanja o upotrebi EEG indeksa za vrijeme DISE kao i upotrebi poligrafije tijekom DISE. Za snimanje koriste se fleksibilni fiberoptički endoskopi što je moguće manjeg promjera te je poželjeno tijekom pretrage nalaz dokumentirati audio i video snimkama radi kasnije kontrole i usporedbe, te dodatnih analiza. 124

131 Tijekom pripreme bolesnika mogu se dati intranazalni dekongestivi, epimukozna intranazalna anestezija i antisekretorni lijekovi kako bi se omogućila bolja prohodnost u području nosa, osiguralo pregledno vidno polje i smanjila iritacija bolesnika koja dovodi do buđenja. Salivacija i lučenje sekreta u nosu mogu značajno ometati preglednost vidnog polja te će u 5-10% bolesnika biti potrebna i sukcija tijekom postupka. Europska radna skupina smatra da prethodno navedeni lijekovi mogu potencijalno utjecati na prohodnost gornjeg dišnog puta i kontrolu disanja i stoga ih treba oprezno koristiti. Radna skupina ne preporuča korištenje infuzije atropina jer može značajno narušiti fiziologiju spavanja i smatraju neprimjerenim korištenje lijekova poput atropina, zbog nedovoljno znanja o njegovom utjecaju na fiziologiju spavanja i kardiovaskularni sustav. Također smatraju da upotreba intranazalnih dekongestiva i anestetika narušava normalan otpor nosne sluznice te može utjecati na dinamiku gornjeg dišnog puta. U dosadašnjim istraživanjima za sedaciju bolesnika koristili su se propofol, deksomedetomidin, midazolam, pentobarbital, sevofluran, desfluran, ketamin i opioidi. Nedavno objavljen sistematski pregled dosadašnjih istraživanja o utjecaju anestezije i opioida na gornji dišni put pokazao je da su podatci o utjecaju pojedinih lijekova još uvijek nedovoljno istraženi i malo je studija koje uspoređuju lijekove. Iako tijekom sedacije nije postignuta prirodna arhitektonika spavanja i sna, dosadašnja istraživanja pokazala su da dinamika gornjeg dišnog puta tijekom sedacije odgovara nalazu polisomnografije. Ono što svakako treba imati na umu je da svi lijekovi mogu uzrokovati djelomični kolaps dišnog puta. U prethodno navedenom članku deksmedetomidin utjecao je na kontrolu disanja bez obzira na dozu za razliku od sevoflurana, isoflurana i propofola i uzrokovao je manji dinamički kolaps od propofola. Europska radna skupina preporučila je korištenje propofola i midazolama, pojedinačno ili u kombinaciji, u bolusu ili radije sporim intravenskim davanjem pomoću TCI-a ili pumpe. U svakom slučaju neophodno je izbjeći predoziranje sedativom koje će dovesti do mišićne relaksacije i lažnog kolapsa gornjeg dišnog puta. U tablici 1. dane su prednosti i mane prethodna dva lijeka te preporučene doze prema Europskoj radnoj skupini. 125

132 Tablica 1. Preporučena lista sedativa prema Europskoj radnoj skupini (prevedeno i modificirano ref.1.) Sedativ Prednosti Nedostatci Doze TCI Pumpa Bolus Propofol -brz, siguran, -ovisi o tehnici Početna praktičan -manje mišićne (pumpa ili TCI) µg/ml ml /60 min relaksacije -bolje oponaša Povećavati za 0.2- prirodan san 0.5µg/ml -lakša kontrola titracije doze min Midazolam -duže i bolje vrijeme pregleda -postoji antidot Zajedno -brže i stabilinije oponašanje prirodnog sna -postoji antidot za midazolam -teža manipulacija u slučaju predoziranja -duža hospitalizacija -ovisi o tehnici (pumpa ili TCI) mg povećavati za 10 mg svake 2 min ili 1 mg/kg, povećavati za 20 mg svake mg/kg pratiti 2-5 min, ako je budan povećati za 0.03 mg/kg, čekati 5 min, ako ne spava povećati za 0,015 mg/kg Midazolamjednokratni bolus od 0.05 mg/kg Propofol- 2 min. kasnije početi TCI početna doza µg/ml povećavati za µg/ml Tijekom DISE bolesnika se najčešće postavlja u supinacijski položaj odnosno leži na leđima, s ili bez jastuka ovisno o bolesnikovim navikama. No sve je više dokaza, posebno unazad dvije godine, kako je potrebno učiniti DISE i u lateralnim položajima samo glave i cijelog tijela. Nekoliko je istraživača pokazalo da je najgori supinacijski položaj, dok u značajnog broja bolesnika lateralni položaji otvaraju dišni put. Posebno je to dokazano u bolesnika s pozicijskom OSAS. Kod tih bolesnika primjena pozicijske terapije daje pozitivne rezultate. Neki autori su dokazali da nema značajne razlike u otvaranju dišnog puta ovisno o strani rotacije kao i o tome je li samo rotacija glave ili rotacija i trupa i glave. Prema našem iskustvu u značajnog broja bolesnika rotacija glave neovisno o strani dovest će do otvaranja dišnog puta na svim razinama. Nakon pozicioniranja, pripreme i sedacije bolesnika 126

133 endonazalno se uvodi fiberoptički endoskop. U bolesnika s otvorenim ustima može se učiniti i transoralna endoskopija kako bi se bolje odredila retrakcija jezika. Tijekom postupka treba se učiniti i modificirani mandibularni manevar s pomicanjem mandibule prema naprijed i vertikalnim otvaranjem usta koji oponašaju djelovanje oralnih udlaga. Prema Europskoj radnoj skupini, maksimalna protruzija mandibule ne pokazuje učinak oralnih udlaga te se ne preporuča tijekom DISE. Također preporuča se, ako bolesnik ima oralnu udlagu, najprije učiniti DISE s oralnom udlagom, a zatim bez udlage kako bi se izbjeglo razbuđivanje bolesnika i vidio učinak udlage te dale preporuke o eventualnoj potrebi za većim pomakom. Endoskopija i sustav klasifikacije i bodovanja Tijekom endoskopije promatraju se sve anatomske strukture i njihova dinamika. Prema Europskoj radnoj skupini potrebno je promatrati svaki segment gornjeg dišnog puta od razine retropalatuma do hipofarinksa i epiglotisa, kroz dva ciklusa i tijekom promjene položaja tijela i tijekom manevara. Pod ciklusom se podrazumjeva potpuni i stabilni segment u kojem slijedi: hrkanje-opstrukcija- desaturacija kisika- disanje. Ovisno o sedativu i načinu sedacije bilo bi dobro učiniti procjenu nakon prvog ciklusa, a prilikom korištenja bolusa za procjenu će biti potebno nekoliko ciklusa. Promatra se i procjenjuje anatomska struktura ili razina opstrukcije, težina ili stupanj opstrukcije i smjer ili konfiguracija opstrukcije. Europska radna skupina nije postigla konsenzus oko broja razina koje treba promatrati niti treba li promatrati razine ili pojedine anatomske strukture. Tako neki opisuju orofaringealni zid i tonzile kao jednu razinu a neki razlikuju opstrukciju uzrokovanu tonzilama od opstrukcije uzrokovane kolapsom faringealnog zida. Također neki autori promatraju 4 a neki 5 razina. Radna skupina složila se da nos, nazofarinks i glotis nisu značajni tijekom DISE. Opstrukcija na ovim razinama se ne mijenja tijekom spavanja u odnosu na budno stanje i ne doprinosi značajno razvoju OSAS. Nekoliko je načina određivanja težine opstrukcije.vote sustav razlikuje tri stupnja: bez opstrukcije, djelomična opstrukcija i potpuna opstrukcija. VOTE sustav je jednostavan za primjenu, reproducibilan i ima dobru podudarnost među ispitivačima. Neki su težinu opstrukcije opisivali semikvantitativno: 0-25, 25-50, i %. Europska radna skupina nije se složila niti oko načina određivanja težine opstrukcije. Međutim svi su se složili da se konfiguracija opstrukcije opisuje kao anteroposteriorna, lateralna i koncentrična. Tablica

134 Tablica 2. DISE nalaz prema Europskoj radnoj skupini Mjesto Težina Konfiguracija Otovoren segment Generator zvuka ( hrkanje ili stridor bez osjećaja pojačanog otpora zračnoj struji) Djelomična opstrukcija (smanjeni poprečni presjek zračnog lumena uz osjećaj pojačanog otpora struji zraka) Potpuna opstrukcija (ne vidi se zračni lumen) AP L Cirkularna Nepce (kranijalno od gornjeg pola tozila) Tozilarna regija (od gornjeg do donjeg pola tonzila) Baza jezika (od donjeg pola tonzila do valekula) Grkljan (supraglotis i glotis) 128

135 Proširena endoskopija tijekom medikamentozne sedacije (Extended drug induced sedation endoscopy, E-DISE) Naša iskustva također su pokazala da su razine retropalatuma, orofarinksa i hipofarinksa uključujući epiglotis ključne u nastanku OSA u većine bolesnika. Međutim prilikom DISE svakako dobro treba pregledati sve dostupne razine gornjeg dišnog puta od ulaska u nos do bifurkacije traheje. U dosadašnjoj literaturi, a i prema našem iskustvu, opstrukcije na razini nosa i epifarinksa ne mijenjaju se tijekom spavanja u odnosu na budno stanje, ali ih je neophodno zabilježiti jer također utječu na postupak provođenja pretrage ali i na daljnji plan liječenja. Iako se donedavno smatralo da razina larinksa i traheje predstavlja stabilan dio dišnog puta zbog čvrstog hrskavičnog okvira, opstrukcije na razini grkljana uključujući i supraglotis i glotis u značajnog broja bolesnika se mijenjaju tijekom spavanja u odnosu na budno stanje. Stoga su opstrukcije za vrijeme spavanja na razini grkljana opisane tek s uvođenjem DISE u standardnu obradu bolesnika s OSA. U budnom stanju neće se uočiti kolaps epiglotisa koji se događa u snu, a uzrokuje potpunu opstrukciju dišnog puta i značajan pad saturacije. Također smo u nekoliko bolesnika tijekom DISE uočili kolaps ariepiglotskih nabora i sluznice aritenoida prilikom inspirija koja je dovela do djelomične opstrukcije na razini supraglotisa. U dosadašnjoj literaturi opisan je jedan slučaj aduktorne laringealne distonije tijekom spavanja. Do sada u literaturi nije opisana opstrukcija na razini traheje, niti se provodi pregled traheje. Međutim, mi smo u nekoliko naših bolesnika tijekom DISE uočili kolaps početnog dijela traheje s potpunom opstrukcijom koji u budnom stanju nije vidljiv niti su u budnom stanju bolesnici bili stridorozni. Stoga smatramo da je svim bolesnicima s OSA tijekom DISE neophodno pregledati cijeli gornji dišni put od nosa do bronha kako bi se uočila sva mjesta opstrukcije i primijenila višerazinska terapija. Zaključak DISE je siguran, jednostavan, pouzdan postupak kojim se određuje mjesto opstrukcije u bolesnika s poremećajem disanja tijekom spavanja, od primarnog hrkanja do OSA. Prilikom pretrage potrebno je pregledati sve dijelove gornjeg dišnog puta od ulaska u nos do bifurkacije traheje kako bi se uočila sva mjesta opstrukcije. U svih bolesnika s poremećajem disanja tijekom spavanja trebao bi se provesti DISE, osim u slučaju kontraindikacija, kako bi se primijenilo individualizirano najučinkovitije konzervativno i kirurško liječenje. 129

136 Literatura: 1. Melo MH.Drug-induced sleep endoscopy in the identification of obstruction sites in patients with obstructive sleep apnea: a systematic review. Braz J Otorhinolaryngol Jul-Aug;81(4): Ehsan Z1, Mahmoud M2,3, Shott SR4,5, Amin RS1,5, Ishman SL1,4,5. The effects of Anesthesia and opioids on the upper airway: A systematic review.laryngoscope Jul 21. doi: /lary [Epub ahead of print] 3. Safiruddin F, Koutsourelakis I, de Vries N.Upper airway collapse during drug induced sleep endoscopy: head rotation in supine position compared with lateral head and trunk position. Eur Arch Otorhinolaryngol Feb;272(2): Lee CH1, Kim DK, Kim SY, Rhee CS, Won TB. Changes in site of obstruction in obstructive sleep apnea patients according to sleep position: a DISE study. Laryngoscope Jan;125(1): Michels Dde S, Rodrigues Ada M, Nakanishi M, Sampaio AL, Venosa AR. Nasal involvement in obstructive sleep apnea syndrome. Int J Otolaryngol. 2014;2014: Marchese-Ragona R1, Vianello A, Restivo DA, Pittoni G, Lionello M, Martini A, Manfredini D, Kotecha B, Staffieri A. Sleep-related adductor laryngeal dystonia causing sleep apnea: a sleep-related breathing disorder diagnosed with sleep endoscopy and treated with botulinum toxin. Laryngoscope Jun;123(6): doi: /lary Epub 2013 May

137 OPSTRUKTIVNA SLEEP-APNEA I ANESTEZIJA Natalija Mrzljak Odjel za anesteziju, reanimaciju i intenzivno liječenje Opća bolnica Dr. Josip Benčević Slavonski Brod Opstruktivna sleep-apnea (OSA) je sindrom karakteriziran periodičkom parcijalnom ili potpunom opstrukcijom dišnog puta tijekom spavanja, odnosno izmjenom perioda apnee i hipopnee tijekom spavanja (1). Apnea se definira kao potpuni prestanak disanja duže od 10 sekundi, a hipopnea kao redukcija toka zraka kroz dišne puteve za 50% u periodu dužem od 10 sekundi. Ovakva ponavljajuća opstrukcija dišnog puta rezultira čestim buđenjem iz sna što dovodi do pospanosti tijekom dana, ali u konačnici i do niza zdravstvenih problema, uključujući hipertenziju, šećernu bolest, depresiju, debljinu, rizik od moždanog i srčanog udara. Već na temelju ovih činjenica može se zaključiti da OSA predstavlja veliki zdravstevni i društevni problem tako da njena dijagnostika i liječenje predstavljaju veliku važnost u svim aspektima društva. Epidemiološke studije pokazuju veliku prevalenciju OSA kako kod razvijenih tako i kod nerazvijenih zemalja svijeta. U srednjoj životnoj dobi prevalencija OSA kod muškaraca je 4%, a kod žena 2%. Procjenjuje se da je oko 80% bolesnika s OSA nedijagnosticirano. OSA je usko vezana uz povećanu tjelesnu masu bolesnika, naročito ako je BMI>40 ili BMI>35 uz komorbiditet. OSA je dijagnosticirana kod 50% debelih muškaraca i kod 40% debelih žena (1). Uzroke OSA možemo podijeliti, s ozirom na razlog nastanka na: anatomske (debeli vrat, mikro ili retrognatija, hipertrofija maksile, uvećanje hipertrofija tonzilarnog tkiva), neuromuskularne (bulbarna pareza, miotonije, neurodegenerativne bolesti), provokativni faktori (uzimanje sedativa, alkohola, droge, hipotireoidizam, pušenje (2). Ako je prisutan bilo koji od ovih uzroka, ima smisla bolesnika uputiti u dijagnostički postupak da se istraži ima li bolesnik OSA. Patofiziologija OSA objašnjava sve što se zbiva s organizmom tijekom spavanja te tijekom pojave apnee i hipopnee. 131

138 Apnea nastupa kada dođe do potpunog kolapsa faringealnog dijela dišnog puta, a hipopnea ako je taj kolaps djelomičan. Tijekom sna tijelo se nalazi u relaksirajućem stanju, tj. opušteni su svi mišići, pa tako i mišići koji su odgovorni za održavanje dišnog puta prohodnim. Kada se opuštenim mišićima dišnog puta doda još povećano masno tkivo vrata i faringealnog tkiva, tonzilarna hipertrofija ili abnormalnost koštanog dijela lica i glave, imamo opstruktivnu sleep-apneu. Sve ove promjene se dešavaju i kod uvoda bolesnika u anesteziju tako da su takvi bolesnici podložni većem broju komplikacija tijekom uvoda u anesteziju, koje podrazumijevaju brzu desaturaciju, otežanu ventilaciju i intubaciju, problematičan dišni put, itd. Kada nastupi opstrukcija dišnog puta, bolesnik počinje hrkati, dolazi do desaturacije kisikom, povećava se respiratorni napor, a sve zajedno dovodi do buđenja iz sna sa ciljem otvaranja dišnog puta; slijedi kratki period hiperventilacije u cilju eliminacije ugljičnog dioksida skupljenog tijekom faze apnee, a nakon toga se cijeli ciklus ponavlja dokle god bolesnik spava. Sve ovo rezultira isprekidanjem sna i oscilacijom sadržaja kisika u krvi. Fiziološke promjene koje nastaju radi oscilacije kisika u krvi su mnogobrojne hipoksične epizode, a dovode do promjena u krvnim žilama što posljedično dovodi do arterijske hipertenzije, plućne hipertenzije, kardiomiopatije, mijenja se aktivnost receptora u mozgu, naročito receptora za bol, itd. Isprekidani san uzrokuje pretjeranu pospanost tijekom dana, slabu koncentraciju, povećani rizik od nezgoda, glavobolju u jutarnjim satima, te depresiju, što znači da je OSA vrlo ozbiljno stanje koje narušava kvalitetu života i zdravlje. Kako OSA predstavlja rizik za zdravlje, tako je rizik i za anesteziološki postupak bez obzira bio on usmjeren na operativno rješavanje OSA ili operativni zahvat neovisno o OSA. Svi bolesnici s OSA, bili oni dijagnosticirani ili ne, imaju povećani perioperativni mortalitet i morbiditet što zbog same OSA što zbog njenih posljedica. Anesteziološki postupak možemo definirati kao medicinski postupak od strane posebno educiranog osoblja gdje se primjenom lijekova izaziva isključivanje boli i lijekovima izazvan san. U tu svrhu se upotrebljavaju intravenski anestetici, inhalacioni anestetici, opijati i mišićni relaksansi u kombinacijama. Anesteziološki postupak obuhvaća: 1. preoperativnu pripremu, 2. intraoperativno zbrinjavanje bolesnika, 132

139 3. postoperativni monitoring, 4. anesteziološki postupak kod dijagnostike OSA. Preoperativna priprema bolesnika usmjerena je na procjenu stanja bolesnika na temelju razgovora i na temelju kliničkog pregleda, važni su podaci o prethodnim operacijama i anestezijama, o sadašnjim i prošlim bolestima, o lijekovima koje bolesnik uzima, o alergijama... U sklopu preoperativne pripreme, ako je to potrebno, bolesnika treba korigiranjem terapije i kliničkog stanja dovesti u najoptimalnije stanje. Tijekom preoperativne pripreme potrebna je dobra suradnja i dogovor s operaterom. Uz razgovor i klinički pregled ASA (American Society of Anaestesiology) preporuča se korištenje nekog od screening-testova. Do sada nema dogovora o tome koji je najbolji (STOP-BANG test, Epworth Sleepiness scale, Snoring visual analog scale itd...) (3). Jedan od korištenih testova je STOP-BANG test. Temelji se na postavljanju pitanja čije ključne riječi na engleskom jeziku označavaju početna slova. S - Snore - hrkanje se čuje kroz zatvorena vrata u drugu prostoriju? T - Tired - umor tijekom cijelog dana? O - Observed - netko je uočio prestanak disanja tijekom spavanja? P - Pressure - ima li bolesnik povišeni tlak? B - Body mass index >35? A - Age > 50? N - Neck circumference > 40 cm? G - Gender M? Ako je na tri ili više pitanja odgovor potvrdan, onda bolesnik ima visoki rizik za postojanje OSA, te ga je potrebno usmjeriti na daljnu dijagnostiku i eventualnu terapiju OSA. Ako je odgovor potvrdan na manje od tri pitanja, tada postoji nizak rizik od postojanja OSA. Zlatni standard za dijagnostiku OSA je polisomnografija koju bi bilo poželjno učiniti kod svakog bolesnika kod kojeg na temelju screening testova utvrdimo visoki rizik za postojanje OSA (4). Polisomnografija omogućava klasifikaciju OSA na temelju AHI (Apnea-Hypopnea Index - broj apnea i hipopnea na sat spavanja). Prema vrijednostima AHI razlikujemo: blaga OSA ako je AHI 5 do 15, srednje teška OSA ako je AHI 15 do 30, teška OSA ako je AHI > 30. Što je veća vrijednost AHI, to je i veći rizik za razvoj perioperativnih komplikacija (3). Kada se napravi polisomnografija i kada imamao dijagnozu OSA, onda je u sklopu preoperativne 133

140 pripreme potrebno i terapijski operativni zahvat ili primjena CPAP aparata, NIV ili drugo. nastojati popraviti stanje bolesnika, bilo da je potreban Intraoperativno zbrinjavanje bolesnika obuhvaća razdolje nakon davanja premedikacije i ulaska bolesnika u op. salu do izlaska iz op. sale. Nakon preoperativne pripreme, 30 minuta prije op. zahvata, bolesniku se daje premedikacija koja ima ulogu blago sedirati bolesnika kako bi sa što manje stresa prošao ulazak u op. salu. Kod bolesnika s OSA poželjno je izbjegavati sedative ili ih dati uz monitoring i kontrolu educirane osobe zato što se može pogoršati simptomatologija OSA (najčešće dolazi do desaturacije bolesnika uslijed spavanja od sedativa, a samim tim i povišenja arterijskog tlaka i aktivacije svih medijatora stresa jer desaturaciju kisikom organizam registrira kao stresno stanje). Ako operativni zahvat to dopušta, kod bolesnika s OSA uvijek je potrebno izabrati lokalnu ili regionalnu anesteziju, tj. što manje se lijekovima miješati u funkcioniranje organizma. Za očekivati je, kao što je već naglašeno, otežano održavanje dišnog puta bilo da se to odnosi na ventilaciju maskom ili na intubaciju bolesnika. Primjena laringealne maske kod bolesnika s OSA još uvijek je kontroverzna, iako se koristi, jer sada na tržištu postoji čitav niz laringealnih maski koje su prilagođene raznim patofiziološkim stanjima. Također, ASA preporuča ekstubaciju bolesnika s OSA na budno, tj. kada dođe do oporavka i stanja svijesti i svih refleksa dišnog puta (3). Postoperativni monitoring podrazumijeva nadzor bolesnika u sobi za buđenje. Nakon op. zahvata, bez obzira bio on radi rješavanja OSA ili radi neke druge patologije nevezano za OSA, bolesnik mora biti pod nadozorom stručne osobe (anesteziolog i anesteziološki tehničar) u sobi za buđenje jer postoji opasnost od respiratorne depresije i opstrukcije dišnog puta. Prema ASA-i, bolesnik u sobi za buđenje mora biti monitoriran barem 7 sati nakon zadnje hipoksemične epizode. Poseban problem kod bolesnika s OSA je rješavanje boli (5). Recidivirajuća hipoksija mijenja aktivnost receptora za bol u mozgu te su oni osjetljiviji na djelovanje opijata, što dovodi do toga da će opijati prije izazvati negativne nuspojave (kao što su depresija disanja i sedacija) nego rješavanje boli u već u maloj dozi, tako da ih je potrebno izbjegavati. Anesteziološki postupak sedacije u dijagnosticiranju OSA (6) - radi se o drug-induced sleep endoscopy ili DISE koju su 1991.g. prvi izveli Clarke i Pringle. Vrijednost DISE je u tome što se radi o dinamičkoj pretrazi, tj. snimanju mjesta opstrukcije tijekom spavanja u realnom vremenu, na temelju čega se onda donosi odluka o operativnom zahvatu koji je potreban, 134

141 ukoliko je potreban. Naime, do DISE se došlo proučavanjem bolesnika kod kojih operativni zahvat rješavanja OSA nije polučio rezultate jer se mjesto opstrukcije uočavalo dok je bolesnik budan (već smo spomenuli da tonus mišića dišnog puta nije isti u budnom stanju i tijekom spavanja). Stoga se javila potreba da se vidi mjesto opstrukcije u realnom vremenu, dok bolesnik spava. Tu u postupak ulazi anesteziolog. Naime, primjenom anestetika se oponaša san. U svrhu oponašanja sna upotrebljava se propofol, midazolam ili njihova kombinacija. Više se koristi propofol, anestetik novijeg datuma koji ima mnogo bolja farmakodinamička i farmakokinetička svojstva u odnosu na midazolam. Propofol (2,6 di-isopropilfenol) se ubraja u skupinu alkifenola, slaba je kiselina, netopiva u vodi, radi čega dolazi kao uljna otopina koja sadrži sojino ulje, lecitin, jaja i glicerol. Glavni učinak postiže preko GABA receptora u mozgu i to preko GABA A receptora koji su ionotropni receptori odgovorni za sedativni efekt anestetika. Nakon intravenskog davanja propofol se brzo redistribuira i eliminira putem jetre što klinički izaziva brzi sedacijski efekt, ali i brzi povrat stanja svijesti s minimalnim rezidualnim efektom. Poluvrijeme života propofola je 4-6 min, poluvrijeme eliminacije je 55 min. Upravo ove karakteristike čine propofol idealnim za održavanje anestezije putem kontinuirane infuzije uz titriranje doze i željenog učinka. Što se tiče sedativnog djelovanja propofola, zna se da on mijenja arhitekturu sna (skraćuje REM fazu sna, gotovo je u potpunosti eliminira) ali ne utječe na respiratorni uzorak - zbog toga možemo reći da je vrlo blizu idealnom sedativu. Kod svakog bolesnika postoji individualni učinak, tako da ga je najbolje davati u kontinuiranoj infuziji uz praćenje dubine sedacije. Naime, propofol izaziva depresiju disanja i depresiju hipofaringealnog refleksa, a ovisno o dozi i gubitak tonusa mišića dilatatora gornjeg dišnog puta. Propofol ima jednu neugodnu nuspojavu, a to je bol prilikom intravenskog davanja - što se može riješiti prethodnim davanjem lidokaina, iako kod izvođenja DISE to nije primjećeno. Sedacijska doza propofola je mikrogr/kg TT/min (7). Svaki bolesnik s DISE nakon prethodno učinjene polisomnografije prolazi prvo preoperativnu pripremu gdje se stanje bolesnika klasificira prema ASA klasifikaciji (ASA > III. je kontraindikacija za izvođenje DISE!). Pola sata do 45 min prije postupka, bolesnik dobije sedativ (midazolam u dozi 0,05 mg/kg TT i.m.) uz Atropin 0,5 mg im kako bi se smanjila salivacija tijekom snimanja. Također, bolesnik mora biti na tašte kako bi se spriječila moguća regurgitacija ili aspiracija. U op. sali bolesniku se otvori intraveski put, postavi se standardni anesteziološki monitoring, koji uključuje EKG monitoring, neinvazivno mjerenje art. tlaka u željenim intervalima, mjerenje pulsa na periferiji i saturacije kisikom na periferiji (spo2) te se 135

142 postave BIS elektrode radi BIS monitoringa. Preporuka je da se DISE izvodi u op. sali gdje anesteziolog ima svu potrebnu opremu u slučaju komplikacija. Rasvjeta u op. sali mora biti prigušena, mora biti tišina, a bolesnik se mora smjestiti kako mu je najudobnije (ležeći na leđima uz blago podignutu glavu). Kada se sve pripremi, uključuje se propofol u kontinuiranoj infuziji u dozi mikrogr/kgtt/min tj ml/h (1% propofol) (8). Kako bismo imali kontrolu nad sedacijom, koristi se BIS - bispectral index monitoring. To je vrsta monitoringa dubine anestezije koji radi na principu elektroencefalograma, ali sadrži samo 4 elektrode pa je njegova primjena jednostavnija. Mjeri se električna aktivnost mozga frontalnog režnja mozga. Vrijednosti BIS-a su od 0-100, pri čemu je nula nedostatak električne aktivnosti mozga (moždana smrt), a 100 potpuna budnost. Za izvođenje DISE bolesnik je u fazi sna - vrijednosti BIS-a koji odgovaraju snu su (prema novim radovima iz 2015.g. vijednost BISA-a za DISE bi trebala biti 65-75). Stupanj sedacije kod DISE može se provjeriti i gubitkom odgovora na verbalni stimulus (Ramsay sedation score 4-5 ili Observers Assassment of Alertness/Sedation Score 2-3). Kada su stvoreni takvi uvjeti, vrši se endoskopsko snimanje dinamike zbivanja u dišnom putu tijekom sna. Po završetku snimanja ukida se kontinuirana infuzija propofola i bolesnik je kroz par minuta budan. Kao i svaki postupak, tako i DISE ima svoja ograničenja - kontraindicirana je kod bolesnika koji su alergični na propofol i ako je ASA > III. Relativna kontraindikacija je AHI > 70, ali hoće li izvođenje DISE u toj situaciji biti moguće izvesti, ovisi o stanju bolesnika i mogućim uzrocima OSA. U slučaju alergijske reakcije na propofol može se koristiti midazolam. Od komplikacija postupka moguća je epistaksa, laringospazam, aspiracija i u najgorem slučaju nemogućnost održavanja dišnog puta i potreba za uspostavom kirurškog dišnog puta. Iako je DISE kao postupak poznat od god, još uvijek nema standardiziranih protokola prilikom izvođenja, a kao i svaki postupak, ima svoje komplikacije i kontraindikacije. Bez obzira na to, njegova važnost u dijagnostici OSA je nezamjenjiva (9). Literatura 1. Rudra, Chattarjee, Das, Sengupta, Maitra, Kumar, Obstructive sleep apnea and anaesthesia, Indian Journal of Critical Care Medicine;2008; 12; Young, Peppard and Gottlieb, Epidemiology of Obstructive Sleep Apnoea: A Population Health Perspective American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine; 2002; 165;

143 3. ASA Taskforce on perioperative management of patients with obstructive sleep apnea. Practice Guidelines for the Perioperative Management of Patiens with Obstructive Sleep Apnea, Anaestesiology; 2006; 104; An Update, Anaesthesiology; 2014; 120; Hohenhorst, Revesloot, Kezirian, de Vries, Drug-induced sleep endoscopy in adults with sleep-disordered breathing: Technique and the VOTE Classification system. Elsevier.Operative Techniques in Otolaringology; 2012; 23; Brown KA, Intermittent hypoxia and the practice of anaesthesia, Anaesthesiology; 110; Croft CB, Pringle M: Sleep nasoendoscopy: a technique of assessment in snoring and obstructive sleep apnoea, Clin Otolaryngk Allied Sci 16: , Morgan and Mikhail, Clinical anaestesiology, 5th edition. 8. Kezirian EJ, Drug-induced sleep endoscopy, Op Tech Otolarygol: 2006;17: Rodriguez-Bruno K, Goldberg AN,McCulloch CE et al: Test-retest reliability of druginduced sleep endoscopy, Otolaryngol Head Neck Surg 136: ,

144 KIRURŠKO LIJEČENJE HRKANJA Davorin Đanić Katedra za otorinolaringologiju i maksilofacijalnu kirurgiju Medicinski fakultet Osijek, Sveučilište Josipa Jurja Strossmayera Odjel za bolesti uha, nosa i grla i kirurgiju glave i vrata Opće bolnice Dr. Josip Benčević, Slavonski Brod Opstruktivna apneja tijekom spavanja drugo je najčešće stanje respiratornog puta nakon astme i javlja se u 24-26% muškaraca i 9-28% žena (1). Uz epizode prekida disanja i pojačanu dnevnu pospanost, hrkanje je najznačajniji prateći simptom OSA. Ono je specifična zvučna manifestacija koja se javlja samo tijekom spavanja i vrlo je kompleksan problem. Posljedica je brojnih uzroka koji dovode do djelomičnog ili kompletnog kolapsa i vibracija mekih tkiva gornjih dišnih putova pri prolasku zraka tijekom spavanja. Kada se mišići ždrijela tijekom spavanja relaksiraju, presjek dišnog puta se suzuje i ima za posljedicu povećanje brzine strujanja zraka - Bernoulliev fenomen. Povećanje brzine uzrokuje pad tlaka u nazofarinksu što ima za posljedicu podizanje mekog nepca i uvule, njihovo potisnuće straga i naprijed visokom frekvencijom s pojavom glasnog nesnosnog zvuka. Rezultati brojnih histoloških istraživanja promjene strukture tkiva ždrijela (uvule i mekog nepca) kod bolesnika s hrkanjem i opstrukcijskom apnejom pokazali su u subepitelijalnom sloju prisutnost hipetrofije žlijezda slinovnica, kongestiju i dilataciju malih krvnih žila, limfocitarnu infiltraciju kao znaka upale. Također je bilo značajno veća prisutnost masnog i vezivnog tkiva uz atrofiju mišićnih vlakana. Ove promjene dovode do destabilizacije struktura koje su još više podložnije vibriranju, kolapsu i posljedičnom suženju gornjih dišnih putova s hrkanjem (2). Ono može biti primarno, habitualno, kada nema znakova epizoda prestanka disanja tijekom spavanja niti pojačane dnevne pospanosti. Kada je umjereno glasno, predstavlja blagi sociološki problem, a ne medicinski problem. Jako glasno hrkanje može ozbiljno poremetiti život pojedinca ili obitelji. Posebno je hrkanje koje je udruženo s znakovima i simptomima opstruktivne apneje, dužih prekida disanja tijekom spavanja, pojačani umorom, uz izraženu dnevnu pospanost, te predstavlja značajni medicinski problem. Različiti pacijenti imaju različite uzroke hrkanja. 138

145 Hrkanje može biti uzrokom suženja, opstrukcije, na jednoj ili više razina gornjih dišnih putova. Prva razina pripada nosu, odnosno sluznici i koštano-hrskavičnim strukturama nosa. Opstrukcija može biti posljedica nosne devijacije, hiperplastične sluznice nosnih školjki i septuma, nosne polipoze, alergičnog rinitisa, kroničnog sinusitisa, tumora ili kod djece povećanih adenoidnih vegetacija. Druga razina pripada stražnjem dijelu usne šupljine i orofarinksu, a suženje može biti posljedica zadebljale i izdužene sluznice i/ili mišića uvule, spuštenog i zadebljanog slobodnog ruba mekog nepca, povećanih palatinalnih tonzila ili obilnog masnog i mišićnog tkiva lateralnog i stražnjeg zida ždrijela. Treća razina opstrukcije je donje ždrijelo koje može biti suženo velikom masom limfnog tkiva lingvalne tonzile, sluznice i/ili muskulature baze jezika, bolestima sluznice ili hrskavice epiglotisa, obilnoga masnog i/ili mišićnog tkiva hipofarinksa, tumorima. Prvi korak u liječenju hrkanja je promjena životnih navika i primjena higijensko-dijetetskih mjera kao što je reguliranje tjelesne težine, spavanje na boku, smanjenje ili potpuni prekid uzimanja alkohola ili sedativa, izbjegavanje teške hrane 4 sata prije spavanja i uspostava redovitog ritma spavanja. Upotreba mandibularnih splintova imala je pozitivan efekt kod hrkanja. Kirurške procedure liječenja hrkanja mogu biti jednorazinske, najčešće kod primarnog hrkanja na prvoj ili rjeđe na drugoj razini. Kod hrkanja udruženog s umjerenom OSA najčešće je potrebno napraviti višerazinske kirurške procedure. Vrlo često pitanje naših bolesnika, ali i liječnika je koje će kirurške procedure imati najbolje rezultate? Ovo je pitanje na koje se nema jednostavan odgovor. Svaki je bolesnik jedinstveni pacijent s različitim uzrokom hrkanja, različitim anatomskim strukturama, neuromuskularnim promjenama i različitom (pato) fiziologijom disanja tijekom spavanja uz vrlo često prisutne brojne komorbiditete. Najčešće predložena kirurška rješenja sinteza su našeg kirurškog iskustva i rezultata znanstvenih studija. Naravno, zadnju riječ o izabranoj terapiji ima bolesnik kojem se uvijek treba jasno objasniti prednosti i rizike (nuspojave) svake od predloženih procedura. Primarno hrkanje se najčešće liječi ambulantno minimalno invazivnim procedurama na području uvule i mekog nepca. Hrkanje udruženo s blagom i umjerenom OSA zahtijeva puno kompleksnije kirurške zahvate koji često uključuju i druge strukture gornjih dišnih putova zbog kojih je potrebna višednevna hospitalizacija. Ponekad je potrebno operirati bolesnike s 139

146 teškim stupnjem OSA kao pripremu anatomskih struktura za uredno ili poboljšano funkcioniranje PAP terapije. MINIMALNO INVAZIVNE PROCEDURE U PODRUČJU UVULE I MEKOG NEPCA 1. Resekcija palatinalne uvule Amputacija palatinalne uvule je sigurno najstariji kirurški postupak u liječenju hrkanja, a pisane tragove nalazimo u dokumentima grčkih liječnika iz vremena Bizanta. Palatinalna uvula, koju čini sluznica usne šupljine i uvularni mišić ima bitnu ulogu u funkciji gutanja kod zatvaranja porte nazofarinksa i sprječavanja povrata tekućine i hrane u područje nazofarinksa odnosno nosa. Sluznica uvule izrazito je bogata malim seroznim žlijezdama slinovnica koje svojim obilnim bistrim sekretom značajno pomažu formiranju bolusa i omogućavaju lakši akt gutanja. Uvula je čistač stražnjeg zida ždrijela kao brisači autostakla. Također je vrlo važan čimbenik u fonaciji i artikulaciji jer uz mišiće mekog nepca sudjeluje u formiranju guturala (k,g,h), a što je posebno značajno za ekspresiju specifičnih guturala arapskog, turskog, hebrejskog, kavkaškog, njemačkog, francuskog, portugalskog jezika. Disfunkcija uvule dovodi u prvom redu do velofaringealne insuficijencije koja za posljedicu ima nazalan govor, povrat hrane i pića u nosne šupljine, ili da sa svojom prekomjernom vibracijom tijekom spavanja proizvode iritirajući i nesnosan zvuk. Indikacije: Izolirana parcijalna resekcija uvule indicirana je kod primarnog hrkanja gdje je uvula jedini vibrirajući organ koji izaziva hrkanje. Lokalni klinički status gornjih dišnih putova i fibernazofaringoskopija kod bolesnika u budnom stanju, a koji imitira hrkanje potvrdit će vibrirajuću uvulu vjerovatnim uzrokom. Hrkanje će često biti prisutno u pacijenata koji imaju vrlo dugu (duža od 10 mm) uvulu i/ili uvulu hipertrofične sluznice. Takva uvula uz hrkanje izaziva i osjećaj stranog tijela ždrijela. Do sada se kao najkvalitetnija i najpouzdanija preoperativna dijagnostička metoda u određivanju mjesta, oblika, veličine opstrukcije i lokalizacije uzroka hrkanja pokazala DISE (drug induced sleep endoscopy) (3). U preoperativnoj obradi bolesnika vrlo je važno isključiti prisutnost submukoznog rascjepa mekog nepca. Uvula se parcijalno resecira gotovo u svim kirurškim postupcima na mekom nepcu pri liječenu OSA. Kompletnu resekciju uvule nikada nije potrebno raditi u prvom redu što je nepotrebna i zbog niza kasnijih vrlo neugodnih nuspojava. 140

147 Metoda: Izolirana parcijalna resekcija uvule uvijek se radi kod ambulantno liječenih bolesnika. Nakon dezinfekcije usne šupljine i površinske anestezije 2% Lindocain sprejem ili gelom, u područje baze uvule injicira se oko 2 ml 1% Xsylocaina te se uvula resecira na željenu dužinu. Resekcija se najčešće radi žičanom omčom, hladnim nožem uz kasniju kauterizaciju krvnih žila, elektrokauterom ili laserom. Osobno najčešće koristim ultrazvučnu kukicu s zadovoljavajućim rezultatima. Visina amputacije može biti niska, srednja ili visoka, a određuje se tako da pacijenta zamolimo da gutne na prazno i kada se uvula kontrahira, vidi se ostatni dio uvule koji je potrebno resecirati. Alternativno, uvula se ne mora resecirati, već se njene vibracije mogu smanjiti stvaranjem skletotičnog ožiljka nakon koagulacione nekroze izazvane radiofrekventnom iglom na bazi muskulusa uvule. Neki autori preporučuju vrlo jednostavnu i jeftinu metodu injiciranjem SEMI (submucosal ethanol/steroid injection method) kojom se značajno smanjuje kontraktilna sposobnost te veličine uvule za više od jedne trećine dužine (4). Rezultati: Izolirana parcijalna resekcija uvule širom je primjenjena tehnika kod hrkanja, ali je vrlo malo kvalitetnih studija koje potvrđuju zadovoljavajući rezultat ove metode. Značajan problem u prvom redu predstavlja definicija zadovoljavajućeg efekta, koji je u dijapazonu od smanjenog intenziteta s ili manjim brojem epizoda hrkanja do kompletnog prestanka hrkanja. Zadovoljavajući efekt liječenja varira od autora do autora, ali i od pacijenta do pacijenta. Mišljenja sam da subjektivno mišljenje bed partnera, uvažavajući stav bolesnika, sigurno treba biti najmjerodavnije u ocjeni uspješnosti liječenja. Zadovoljavajući efekat će biti kod pažljivo selekcioniranih bolesnika kod kojih je uvula jedini i sigurni uzrok hrkanja. U svim drugim slučajevima izolirana resekcija uvule neće ukloniti uzrok smetnji. Parcijalna resekcija uvule je jednostavan, siguran i jeftin kirurški postupak koji kod pacijenta neće izazvati značajnije rane komplikacije kao što je postoperativna bol, edem, infekcija ili krvarenje. U kasnijem postoperativnom tijeku rijetko se registrira poremećaj fonacije, gutanja ili značajniji stupanj suhoće sluznice usne šupljine (5). 2. Injiciranje sklerozirajućeg sredstva (Snoreplasty) Injiciranje sklerozirajućeg sredstva (snoreplasty) u meko nepce kod hrkanja je modifikacija liječenja s injiciranjem ribljeg ulja u ždrijelo koju je prvi napravio i publicirao 1940.g dr. J.F. 141

148 Straus u Chicago, a kao metoda liječenja uvedena je 1999.g. u Walter Reed Army Medical Centre u Washingtonu (6). Indikacije: Liječenje s injiciranjem sklerozirajućeg sredstva je indicirano kod bolesnika s primarnim hrkanjem koji imaju urednu nazalnu respiraciju, čija veličina jezika ne prelazi III. stupanj Friedman skale i da bolesnici imaju blagu OSA. Ova procedura nije preporučljiva kod bolesnika s centralnom ili mješanim apneama. Tehnika: Snoreplasty injekcije sadrže tetradecil sulfat sodu u koncentraciji od 1-3% koja pripada deterdžentima, a koja je u široj upotrebi skleroterapije vena. Tekućina indicirana u meka tkiva mekog nepca izaziva aseptičku upalu, stvarajući ožiljke manje vrijednog vezivnog tkiva koji skraćuju i učvršćuju meka tkiva nepca i čine ga manje podložnim za vibracije. Najčešće se koriste tri aplikacije sredstva nakon lokalne anestezije. Prva u dozi od 1 ml u medijalnoj liniji, jedan centimetar iznad baze uvule i dvije aplikacije od 0.5 ml lataralno desno i lijevo od prve aplikacije. Rezultati: Postoperativno kod bolesnika prisutna je minimalna bolnost bez potrebe upotrebe jačih analgetika. Također nisu potrebne u prehrani dijetne restrikcije. U pojedinih bolesnika mogu se na mjestu aplikacije sredstva ili difuzno pojaviti manji edemi koji se kupiraju kortikosteroidima. Nekoliko dana nakon aplikacije pacijenti u ustima imaju osjećaj stranog tijela. 1-2 tjedna iza aplikacije pacijenti nemaju promjene karakteristika hrkanja sve dok se ne počmu stvarati submukozni ožiljci. Nakon 6-8 tjedana iza aplikacije sklerozirajuće tvari, u većine bolesnika dolazi do pada jačine zvuka i rjeđe su epizode hrkanja. Jedan dio kliničara registrirao je tijekom spavanja manji broj epizoda apnea. Kod jednog malog broja pacijenata ( manje od 1%) registrirana je nakon aplikacije sklerozirajućeg sredstva nekroza i perforacija mekog nepca s formiranjem fistule koja se zatvara naknadnim plastično-rekonstrukcijskim procedurama. Uspješnost postupka u kraćem postoperativnom periodu je između 75% - 92% bolesnika koja tijekom vremena opada. U slučajevima lošeg rezultata liječenja, ponavljanje postupka moguće je nakon nekog vremena u selekcioniranoj skupini bolesnika i može biti otežano zbog ranije stvorenog submukoznog ožiljka. Preporuka: Većina kliničara koji su koristili ovu proceduru suglasna je da je metoda jednostavna i sigurna, te ima zadovoljavajući efekt u skupini selekcioniranih pacijenata. Kod bolesnika koji imaju tanko meko nepce ili visoki rizik od lošeg cjeljenja rane ili su dijabetičari i pušači, kod 142

149 bolesnika s vaskularnim bolestima preporuča se upotreba sklerozirajućeg sredstva u smanjenom volumenu (6). Palatalni implanti (PI) U liječenju primarnog hrkanja liječnici i pacijenti preferiraju minimalno invazivne i manje bolne procedure. Od 2001.g. u upotrebi su palatalni cilindrični implanti (PI) koji su napravljeni od polietilena terefatalata, materijala kojim se u zadnjoj dekadi rekonstruiraju srčane valvule (7). Indikacije: Kod upotrebe PI potrebna je selekcija bolesnika jer je priroda procedure bez resekcije i ablacije tkiva. Bolesnici s nazalnom opstrukcijom bilo kojeg uzroka, razmakom manjim od 2 cm između palatinalnih tonzila, obilnom palatalnom i ždrijelnom sluznicom i uvulom dužom od 1 cm nisu kandidati za postavljanje PI. Također bolesnici kod kojih je baza jezika uzrok hrkanja, veličine jezika po Friedmanu III. i IV., hipertrofijom baze jezika, floppy epiglotisom, retrognatiom, također BMI mora biti manji od 30. PI mogu se koristiti s drugim konzervativnim metodama liječenja hrkanja kao što je MAD, position terapija ili higijensko dijetetske mjere. PI mogu se postaviti sinkrono s drugim kirurškim procedurama na mekom nepcu, npr. s UPPP ili kao drugi korak nakon UPPP. Sinhrona primjena drugih procedura kao injiciranje sklerozirajućih sredstava (sonoplasty), radiofrekvencijske procedure nisu preporučljive zbog moguće nekroze tkiva i infekcije te posljedične protruzije i ekstruzije implanta. Ako se PI koriste s dodatnim kirurškim procedurama, tada postupak gubi karakter minimalno invazivne kirurgije (8). Tehnika: Kao trajni PI koriste se poliesterska vlakna dužine 18 mm i diametra 1.5 mm koji se inseriraju putem posebno konstruirane igle. Svaka je igla za jednokratnu implantaciju, a najčešće se postavljaju 3 implanta. Nakon dezinfekcije sluznice usne šupljine s antiseptikom, kod pacijenta se napravi lokalna topička anestezija sluznice, najčešće 2% Lidokain spreyom ili gelom. Zatim se učini epimukozna anestezija 2% Prilokainom s 2% Epinephrinom 1: u dozi od 3 ml. Pacijentu se može ordinirati postoperativno antibiotska profilaksa kroz 5 dana Cefuroximom 2x 500 mg. Točno mjesto insercije određuje se spojnom točkom mekog i tvrdog nepca, gdje se u medijalnoj liniji postavi prvi PI. PI mora se postaviti uvijek u muskulaturu mekog nepca, a ne 143

150 submukozno bilo na oralnoj ili retrolapatinalnoj strani. Druga dva postave se lateralo desno i lijevo 2 mm od prvog PI, što odgovara širini igle za implantaciju. Dobru poziciju postavljenih PI važno je prekontrolirati palpacijom i nazofaringoskopijom. Rezultati: U studijama kod kojih su u liječenju primarnog hrkanja korišteni PI, hrkanje je reducirano značajno u VAS skali s 7.7 na 4.0 nakon tri mjeseca i sa 7.1 na 4.8 nakon jedne godine. Uspješnost procedure registrira se kod 50% bolesnika. Uspješnost je tijekom vremena opadala, a najznačajnija povezanost pada uspješnosti bila je s porastom tjelesne težine. Primjena četvrtog ili petog implanta pokazala je povećanje efikasnosti do 30%. Interesantno je da je više od 90% pacijenata i njihovih partnera u krevetu preporučilo PI kao svrsishodnu i prihvatljivu proceduru drugim osobama koji hrču, ali samo nekoliko partnera u krevetu potvrdilo je da je nakon postavljanja PI hrkanje njihovog partnera eliminirano u potpunosti. Registrirana postoperativna bol može biti u razini boli nakon radiofrekventnog tretmana (RF) i lagano se kupira umjerenim dozama analgetika. Ona je značajno niža od boli nakon UPPP ili LAUP (laser uvulopalatoplastike). Nisu registrirane ulceracije niti fistule mekog nepca kao kod RF ili snoreplasty. Gutanje i govor subjektivno u velikoj većini bolesnika nisu promjenjeni. U drugu ruku parcijalne ekstruzije pojedinih PI prisutne su od 1% - 20% bolesnika tijekom prve postoperativne godine, a izuzetno rijetko je registrirana ekstruzija dva ili sva tri PI. Kompletne ekstruzije PI nikad nisu registrirane pa tako niti opasnost od moguće aspiracije. Parcijalne ekstruzije mogu biti prisutne na oralnoj strani mekog nepca pa pacijent ima osjećaj umjerene grlobolje ili na stražnjoj strani mekog nepca s subjektivnim osjećajem stranog tijela. Odstranjivanje parcijalno protudiranog PI na oralnoj strani vrlo je jednostavno i često bez anestezije za razliku od postpalatalnog gdje je često potrebna opća anestezija. Česta prateća infekcija tkiva oko implanta rješava se kirurškim drenažama i antibiotskom terapijom. Neiritirajuće implante koji ne prave probleme nikada nije dobro odstranjivati (8,9). 3. Radio-frekvencijsko koagulacijsko liječenje hrkanja (RF-somnoplastika) Povijesni razvoj radiofrekventne kirurgije seže do 400.g. prije Krista, Hipokrata i grčkih liječnika koji su koristili crveno užareno željezo željezne svijeće u hemostazi za vrijeme amputacija udova. Pravi generatori radiofrekventne struje koji su našli svoju primjenu u kirurgiji pojavili su se tridesetih godina prošlog stoljeća i do danas su prošli niz tehnoloških usavršavanja. Moderni generatori u liječenju hrkanja koriste nizak nivo radio-frekvencijske energije koja uzrokuje koagulacijsku nekrozu submukoznog tkiva relativno niskom toplinom 144

151 od oc. Stabilizacija tkiva nastaje nakon tri tjedna nakon aplikacije i koagulacijske nekroze formiranjem ožiljkastog vezivnog tkiva. Aplicirano tkivo je skraćeno i armirano. Indikacije: RFS koristi se kod selekcionirane skupine pacijenata s primarnim hrkanjem kao i kod bolesnika s blagom OSA koja ima svoj uzrok na jednom nivou i to ako je endoskopijom za vrijeme spavanja (DISE) potvrđen parcijalni ili kompletni uzdužni kolaps mekog nepca bez kolapsa mekih tkiva drugih dijelova gornjeg dišnog puta ili promjena na koštanim strukturama čeljusti. Također se može koristiti kao dopunski postupan kod bolesnika koji koriste PAP terapiju ili pri klasičnim operacijama mekog nepca, ždrijela ili baze jezika (UPPP, ekspanzivna faringoplastika) istovremeno ili kao drugi akt. Metoda: Liječenje RFS je minimalno invazivno, najčešće se koristi ambulantno, ali i kod hospitaliziranih bolesnika u ETA nakon DISE ili kao dopunska tehnika kod drugih rekonstrukcijskih kirurških procedura. U ambulantnom liječenju nakon dezinfekcije sluznice usne šupljine, topične anestezije 1% Lidocain gelom ili spreyem, nakon aplikacije lokalnog anestetika 2% Lidocaina u submukozu mekog nepca aplicira se igla s radiofrekventnim strujama. Osobno najviše se koristim CELON AG medicinskim instrumentarijem koji predstavlja bipolarnu tehnologiju, a kod aplikacije radi submukoznu koagulaciju i elektrotomiju. Aplicira se s automatskim krajem i zvučnom kontrolom. U jednom aktu obično je 4-6 aplikacija. U području aplikacije RF igle tkivo pobijeli što je znak denaturacije protenina. Nakon 24 sata mjesto aplikacije jasno je ograničeno hiperemičnim i lagano edematoznim rubom od okolne zdrave sluznice. Nakon dva mjeseca vidljive su bjelkaste ožiljkaste promjene vezivnog tkiva za razliku od ružičaste boje zdrave sluznice. Postoperativno poželjno je ordinirati par dana kortikosteroide, analgetike i antibiotike. Rezultati: 24 sata postoperativno pacijent može prezentirati umjerenu bolnost blage smetnje gutanja ili smetnje pri fonaciji. Pri ovom jednostavnom ambulantnom postupku rijetko se kao lokalna komplikacija javi značajnije krvarenje ili postoperativno infekcija sluznice i mišića mekog nepca. Postoperativno kroz 2-3 dana kod svih bolesnika provodi se adekvatna oralna hidracija i prehrana mekšom hranom. I kod primjene RFS zadovoljavajući rezultati liječenja registrirani su kod bolesnika s dugom uvulom, a značajnije slabiji s velikim volumonoznim uvulama. Zbog toga je kod ovih drugih potrebna i RF resekcija ekscesivne sluznice i mišića uvule. 145

152 Analizirajući rezultate uspješnosti liječenja RF, može se reći da je metoda jednostavna i sigurna, a rezultati su dobri u dobro selekcioniranih bolesnika (10,11,12). 4. Resekcija uvule laserom Laser u kirurškom liječenju hrkanja prvi puta je upotrebljen u Švedskoj (13), a široku primjenu doživio je nekoliko godina kasnije kod Kamania kada je proširena indikacija korištenja na UPPP (14). Indikacije: Liječenje primarnog hrkanja CO2 laserom indicirano je kod bolesnika s BMI manjim od 30, AHI manji od 10, pso2 veći od 93%. Interesantno je da preporuku o liječenju u 50% slučajeva donosi sam bolesnik, a u 50% slučajeva bed partner (15). Metoda: Liječenje se provodi kao ambulantni tretman bez pramedikacije uz topikalnu anesteziju 10% Lidokainom i infiltracijsku anesteziju 1% Trimecaina u dozi od 5-10 ml. Za kirurško liječenje koristi se CO2 laser, kontinuirane dužine valova, 6-10W. Resekcija uvule je horizontalna prema ranije određenoj visini. U većini slučajeva potrebne su i dodatne incizije sluznice mekog nepca ili nepčanih lukova. Kiruški se postupak nastavlja incizijom sluznice laterokranijalno od hvatišta uvule do m. levatora veli palatini te se zatim recesira višak zadebljale sluznice mekog nepca koji je najčešće trokutast ili trapezoidan. Rijetka je pojavnost jačeg intraoperativnog krvarenja koje je potrebno rješiti elekrokoagulacijom. Rezultati: Laserska resekcija uvule kod primarnog hrkanja je vrlo jednostavan, efikasan, ali skup ambulantni postupak. Više od 88% bolesnika imalo je pozitivan odgovor na liječenje. Izuzetno rijetke su rane i kasne postoperativne komplikacije, kod oko četvrtine pacijenata prisutna je umjerena bolnost. Na rezultate uspješnosti također će utjecati anatomske karakteristike usne šupljine i orofarinksa, veličina palatinalnih tonzila i jezika (17). Kirurški postupci u liječenju hrkanja U minimalno invazivnu kirurgiju u liječenju hrkanja i blage OSA svakako se mogu ubrojiti još dvije kirurške procedure UVULOPALATALNI REŽANJ i PREDNJA PALATOPLASTIKA. Selekcija bolesnika mora biti pažljiva, kandidati za ove postupke boluju od primarnog hrkanja bez ili s blagom OSA, s primarnom vibracijom i kolapsom na razini mekog nepca i uvule, bolesnici s malim tonzilama ili nakon tonzilektomije i BMI manjim od

153 5. Uvulopalatinalni režanj (UPF) UPF prvi je opisao Powell i sur g. kao varijantu klasične UPPP, proceduru napravljenu u općoj anesteziji, a 2000.g. Huntely kao kiruršku metodu u lokalnoj anesteziji i ambulantni postupak. Kasnije je M. Friedman iskoristio principe UPF te promovirao novu kiruršku tehniku rekonstrukcije mekog nepca i uvule poznatu kao Z- palatoplastika (18,19). Ova kirurška tehnika počiva na principima rekonstrukcije a ne resekcije uz minimalno leziju mekih tkiva mekog nepca i uvule. Kod nje se teoretski stvara manje ožiljkastog tkiva i nazofaringealnih stenoza. Ova procedura spaja funkcije m. uvule i mišića, mekog nepca jer se m. uvule repozicionira više naprijed, spaja i stabilizira ostalu muskulaturu palatuma. Metoda: Nakon klasične pripreme pacijenta za lokalnu anesteziju kao što je navedeno kod RFS ili PI, kod pacijenta se pažljivo injicira lokalni anestetik da ne stvara bule u sluznici ili da se ne injicira superficijalno. Zatim se učini incizija sluznice mekog nepca i uvule (Sl.X). Incizija kreće od vrha uvule do točke koja je 5-10 mm ispod hvatišta mekog i tvrdog nepca. Resecira se vrh i/ili prekomjerni dio sluznice i muskulature uvule, a preostali dio sašije koncem (Vicryl 2-0 ili 3-0). Hemostaza minimalnih intraoperativnih krvarenja učini se elektrokauterom. Sada se vidi razlika u boji nepčane, ružičaste i nazofarinealne sluznice koja je blijeđa. Prednosti ove kirurške tehnike vide se vrlo brzo nakon operacije ispitivanjem funkcije zatvaranja nazofarinksa. Ako je u 24 postoperativna sata prisutna velofaringealna insuficijencija s obilnim prolaskom tekućine u nazofarinks i nos ona se može spriječiti skidanjem šava na dosadašnjoj poziciji i produživanjem mekog nepca postavljanjem šava niže i adekvatnim zatvaranjem nazofaringealne porte. Ova kirurška procedura radi se u općoj anesteziji kada je potrebno učiniti i tonzilektomiju. Tada se u prvom aktu učini obostrana klasična tonzilektomija uz pažljivo čuvanje sluznice i muskulature oba nepčana luka koji se zatim spoje šavovima, te se u drugom dijelu operacije pristupi rekonstrukciji mekog nepca i uvule UPF. Prednosti UPF kao kirurške procedure je da se može provesti kod bolesnika kao jednodnevna kirurgija u lokalnoj anesteziji. Sam operativni zahvat kratko traje, rijetke su komplikacije, nema obilnijeg lokalnog primarnog ili sekundarnog krvarenja, intra ili postoperativnog edema. Operativni postupak je jeftin i ne zahtjeva specijalne tehničke dodatke kao što su implanti a rezultati su izvrsni. Izrazito rijetko kao kasne komplikacije mogu se pojaviti velofaringealna insuficijencija, fistula mekog nepca ili nazofaringealna stenoza. 147

154 Uspješnost kirurških postupaka u selekcioniranoj skupini bolesnika je oko 75%, a registriran je u smanjenju jačine hrkanja, frekvenciji, prestankom dnevne pospanosti i poboljšanjem periferne oksigenacije krvi (8). 6. Prednja palatoplastika (PA) Prednja palatoplastika vrlo je jednostavna kirurška procedura koja se koristi kod primarnog hrkanja u bolesnika koji imaju dugačko i široko meko nepce a normalnu veličinu i oblik uvule. Metoda: Kirurška procedura radi se u lokalnoj anesteziji, ambulantno kao jednodnevna kirurgija. Nakon dezinfekcije sluznice usne šupljine i topičke anestezije sluznice mekog nepca u obliku spreja ili gela (bolje gela je se anestezira i preostali dio sluznice orofarinksa i izbjegava refleks povraćanja) injicira se, ne previše superficijalno, 3-5 ml lokalnog anestetika. Nakon toga označi se sterilnim flomasterom u obliku kvadrata dio sluznice mekog nepca koji će se ekscidirati. Veličina i dužina kvadranta je individualna, određuje se subjektivno prema veličini i obliku mekog nepca. Gornji rub ekscizije treba biti najmanje udaljen 10 mm od točke spajanja mekog i tvrdog nepca, dužine je oko 20 mm, vertikalna incizija je obično oko 5 mm, a donji rub incizije je najmanje 5mm iznad hvatišta uvule. Hladnim nožem, elektrokauterom ili ultrazvučnim nožem, što ja najčešće koristim, pažljivo se ekscidira sluznica uz očuvanje muskulature mekog nepca, nakon učinjene lokalne hemostaze rubovi se podminiraju do 1 mm te se postave šavovi 2-0 ili 3-0 Viktyla. Rezultati: Kirurški zahvat je vrlo jednostavan, brz i za bolesnika prihvatljiv. Također nisu potrebne dodatni skupi tehnički dodaci. Intraoperativne ili kasne postoperativne komplikacije su izuzetno rijetke, a nuspojave u obliku insuficijencije funkcije mekog nepca pri govoru ili hranjenju nema kao niti pojave stenoza nazofaringealne porte. Rezultati u pravilno selekcioniranih bolesnika u smislu smanjenja jakosti i frekvencije hrkanja su izvrsni. 7. BRBT (barbed Roman blinds technique) BRBT je nova minimalno invazivna kirurška tehnika koja jer prvi puta prezentirana g. od Mantovania i suradnika (19). Tehnika je karakterizirana nerecesirajućim postupcima s velouvulopalatofaringealnim podizanjem, skraćivanjem i učvršćenjem mekog nepca koristeći neresorptivne šavove koji fiksiraju meko nepce i faringealne mišiće za na spinu nasalis 148

155 posterior i oba hamulusa. Procedura se radi u općoj anesteziji, jednostavna bez komplikacija, jeftina. Prvi preliminarni rezultati liječenja su zadovoljavajući (20). Literatura 1. Weaver TE, Calik MW, Farabi SS, et al. Inovate treatments for adults with obstructive sleep apnea. Natur Science Sleep 2014;6: Scerski W, Zembala_Nozynska E, Nozynski J, Misiolek M. Histologic changes of soft palate in snoring and obstructive sleeš apnea syndrom patients. Otolaryngologia polska 2005;59: Gillespie MB, Reddy RP, White DR, et al A trial of drug-induced sleep endoscopy in the surgical management of sleep-disordered breathing Laryngoscope 2013;123: Wu MD, Kimura M, Kusumi T, Taquchi A, Nakayama M, Inafuku S. Restricted ablation of elongated uvula mucosa by the injection of the etanol/staroid mixure:a new treatemenz for snoring and OSAS. Nihon Jibiinkoka Gakkai Kahio 2005;108: Newman J. Snare uvulectomy for upper airway resistance. In: Sleep apnea and snoring, surgical and non surgical therapy. Editor Friedman M Sounders Elsevier 2009.p Olszewska E, Panek J, Oday J, Rogowski M. Usefulness of snoreplasty in the treatment of simple snoring and mild opstructive sleep apnea/hypopnea syndromepreliminary report Otolaryngologia Polska 2014;68: Fridman M, Schalch P, Lin HC, Kakodkar KA, Joseph NJ, Mazloom N. Palatal implant for the treatment of snoring and obstructive sleep apnea(hypophea syndrome. Otolyrangol Head Neck Surg 2008;138: Choi JH, Kom EJ, Kim KW, Ju YH, Park EH, Lee SH. Palatal implants for persistent snoring and mild obstructive sleep apnea after laser-assisted uvuloplasty. Clin Experim Otorhinol 2014;7: Goessler UR, Hein G, Verse T, Stuck BA, Horrmann K, Maurer JT. Soft palate implants as minimally invasive treatment for mild to moderate obstructice sleep apnea Acta Otolaryngol 2007;127:

156 10. Walker RP, Levine HL, Hopp ML, Greene D, Pang K. Palatal implants: a new approach for the treatment of obstructive sleep apnea. Otolaryngol Head Neck Surgery 2006:135: Amorso Sebastia LI. Radiofrequency treatment in simple snoring: tolerance, safety and results. Acta Otorhinolaryngol Esp 2011;62(4): Youk O, Akgun M, Sutbeyaz Y, et al. Treatment of primary snoring using modified radiofrequency-assisted uvuloplasty. Eur Arch Otorhinolaryngol 2009;266: Back LJ, Hytonen ML,Toine RP, Malmivaara AO. Radiofrekuency ablation treatment of soft papate for patients with snoring: a systematic review of effectiveness and adverse effects. Laryngoscope 2009;119: Carnefelt C. Laser uvulopalatoplasty in treatment of habitual snoring. Ann Otol Rhinol Laryngol 1991;100: Kamami YV. Outpatient treatment of snoring with Co2 laser: Laser assisted UPPP. J otolaryngol 1994;23: Klozar J, Plzak J, Zabrodsky M, Betka J. Effectiveness and side effevts of one stage laser assisted uvuloplasty in primary rhonchopathy. ORL 2007:69: Huntley T. Uvulopalatal flap, Op Tech Otolaryngol Head Neck Surg 2000; 11 (1): Li H-Y, Li K, Chen N-H, et al. Modified uvulopalatopharyngoplasty: the extended uvulopalatal flap. Am J Otolaryngol 2003;24 (5): Mantovani M, Minetti A, Torretta S, Pinocherle A, Tassone G, Pignataro L. The velouvulo-pharyngeal lift or «roman blinds technique for treatment of snoring: a preliminary report. Acta Otorhinolaryngol Ital 2012;32: Mantovani M, Rinaldi V, Torretta S, Carioli D, Salamanca F, Pignataro L. Barbed Roman blinds tehnique for treatment of obstructive sleep apnea:how we do it? Eur Arch Otorhinolaryngol

157 KIRURGIJA MEKOG NEPCA KOD BOLESNIKA S OPSTRUKTIVNOM APNEJOM TIJEKOM SPAVANJA Davorin Đanić Katedra za otorinolaringologiju i maksilofacijalnu kirurgiju Medicinskog fakulteta Osijek, Sveučilišta Josipa Jurja Strossmayera Odjel za bolesti uha, nosa i grla i kirurgiju glave i vrata Opće bolnice Dr. Josip Benčević, Slavonski Brod 1. Uvulopalatofaringoplastika (UPPP) Jedna od najčešće korištenih kirurških procedura u liječenju OSA je uvulopalatofaringoplastika (UPPP), a cilj joj je maksimizirati retropalatinalni prostor uz prezervaciju fiziološke funkcije mekog nepca, gutanja i fonaciju. Prvi puta je opisana 1952 g. od Ikematsua (1). Upotreba metode postala je popularna nakon Fujitine prezentacije u SAD 80-tih godina (2). Dotada je bila jedina kirurška metoda, u liječenju OSA, osim traheotomije u ekstremno teškim slučajevima apneje. Nakon višegodišnje primjene i ozbiljnih analiza uspješnosti rezultata liječenja, zaključci u selekcioniranim i neselekcioniranim skupinama bolesnika bili su skoro poražavajući s minimalnim uspjehom kod 20%-25% bolesnika. U to vrijeme u strogo selekcioniranih skupina bolesnika uspješnost je bila oko 50% (3). Daljnja istraživanja patofiziologije i lokalizacije kolapsa gornjih dišnih putova ukazali su najčešću prisutnost višerazinskog kolapsa i blokade disanja, što je objasnilo limitirajuće rezultate uspješnosti UPPP kao samostalne kirurške procedure. Danas se ova metoda kao samostalna procedura koristi u slučajevima primarnog hrkanja i kod jednorazinskog uzdužnog kolapsa s opstrukcijom disanja na razini mekog nepca. Tijekom godina iz osnovne Fujitine tehnike razvile su se brojne modifikacije s više ili manje uspjeha. Danas je UPPP i njezine modifikacije jedna od najčešće primjerenih kirurških metoda kod višerazinske kirurgije OSA (4,5). Indikacije: UPPP se koristi kod svih bolesnika s blagom i umjerenom OSA koji imaju kolaps i suženje dišnih putova na razini palatuma izolirano ili je on prisutan i na drugim razinama. Do danas 151

158 nije usvojen jedinstveni postupnik selekcije bolesnika za primjenu ove kirurške metode. Općenito su pruhvaćeni sljedeći parametri: - više od 38 mm udaljenost od spine nasalis posterior do vrha uvule, - veličine tonzila III. i IV. stupnja - suženje retropalatuma za manje od 10 mm -veličina jezika I. i II. stupnja po Friedmanu - odsutnost retrogantije i retroglosije bez suženja u hipofarinksu - BMI manji od 40. Preoperativno kod svakog bolesnika potrebno je napraviti DISE (drug induced sleep endoscopy) i prema utvrđenoj lokalizaciji, veličini i obliku opstrukcije individualno će se odlučiti o primjeni tipa operativne tehnike, klasičnog UPPP ili njenih modifikacija. Na temelju preoperativnog određivanja karakteristitka kolapsa i opstrukcije određuje se lokalizacija, vrsta i tip višerazinskog liječenja i vrijeme izvođenja kirurškog liječenja u jednom, dva ili više kirurških postupaka. Isto tako ova kirurška metoda može se primjeniti u bolesnika s teškim tipom OSA kod kojih PAP terapija nije dala zadovaljavajuće rezultate ili kao pomoćna metoda liječenja u uspostavi normalnijih anatomskih struktura ili kod bolesnika koji nisu mogli prihvatiti općenito PAP terapiju. Metoda: Klasični kirurški zahvat izvodi se u općoj endotrahealnoj anesteziji. Prethodno submukozno u meko nepce, uvulu i prednji tonzilarni luk može se infiltrirati lokalni anestetik s adrenalinom s ciljem manjeg intraoperativnog krvarenja. Kirurška procedura obuhvaća, ako ih pacijent posjeduje, eksciziju obje palationalne tonzile. Tonzile se ekscidiraju od donjeg pola prema kranijalno uz eksciziju 2-3 mm sluznice i m. palatofaringeusa, uz pažljivo očuvanje stražnjeg palatinalnog luka, sluznice i m. palatoglosusa. Parcijalno se resecira sluznica i m. uvule, te ekscidira višak sluznice i slobodnog mišićnog ruba mekog nepca u visini od 5-10 mm. Zatim se učnini 2-3 cm zaobljena incizija stražnjeg nepčanog luka prema hvatištu s mekim nepcem. Nakon učinjene korekte hemostaze, zatvaranje palatinalne lože započinje šivanjem na gornjem polu tonzilarne lože, povezivanjem sluznice stražnjeg luka i sluznice mekog nepca te se nastavlja do donjeg pola tonzilarne lože, povezivanjem preostalog prednjeg i stražnjeg palatinalnog luka. Šavovi se postavljaju tako da ne prolaze samo kroz sluznički dio već povezuju m. palatofaringeus, m. palatoglosus i srednji konstriktor ždrijela. Na taj način vrši se stabilizacija lateralnih zidova ždrijela, zateže se i povlači meko nepce prema naprijed sa stabilizacijom i širenjem retropalatinalnog prostora. Za šavove preporučuje se korištenje 152

159 monofilamentnog konca s atraumatskom iglom. Kroz nekoliko tjedana koliko će biti potrebno da su šavovi prisutni u operativnom polju, monofilament će se rjeđe odvezivati, rijetko će izazvati lokalnu upalu i iritaciju u sluznici usne šupljine. Intraoperativne komplikacije vrlo su rijetke i povezane su uz primjenu opće anestezije, otežanu intubaciju, intraoperativni edem ili krvarenje. Postoperativne komplikacije mogu biti povezane s otežanim gutanjem izazvanim prolongiranom bolnošću, velofaringealna insuficijencija ili nazofaringealna stenoza. Stenoza je najčešće posljedica agresivne resekcije stražnjeg tonzilarnog luka i/ili sluznice ždrijela, infekcije, nekroze a rjeđe dehiscijencije rane. Zbog nedostatka seromukoznih žlijezda uvule i nepca uz suhoću usne šupljine još se može javiti osjećaj gubitka okusa, poremećaj fonacije. Osjećaj stranog tijela najčešća je subjektivna smetnja koja se javlja kod 22% - 31% bolesnika u prvoj, a do 60% u trećoj postoperativnoj godini. (6,7). Također pojedini autori navode manju podatljivost na CPAP terapiju u bolesnika kod kojih je učinjena UPPP, jer smatraju da je nakon resekcije sluznice i muskulature mekog nepca i uvule prisutno značajnije curenje zraka kroz usta što ima za posljedicu smanjenje maksimalne tolerancije tlaka upuhavanog zraka (6). Rezultati: Danas u dobro selekcioniranih bolesnika uspjeh liječenja je do 80% uz stupanj neuspješnosti od 60% do 80% u nesekcioniranoj skupini bolesnika (6,8). Većina njih ima teški oblik OSA i visoki BMI. Ukupna uspješnost u višerazinskoj kirurgiji ovisi i o uspješnosti kirurških postupaka na drugim razinama. Preporuka: UPPP je u kvalitetan, pouzdan kirurški postupak u selekcioniranoj skupini bolesnika s blagom i umjerenom OSA, kod bolesnika umjerene tjelesne težine, bez neuromuskularnih bolesti. Sl. 1,2 2. UPPP- Fairbanks tehnika David N. Fairbanks predložio je svoju modifikaciju klasičnog UPPP s ciljem maksimalnog skraćenja lateralnih dijelova mekog nepca. Na taj način pokušava se izbjeći disfunkciju mekog nepca čuvanjem srednjeg dijela muskulature, te praveći štit koji sprječava kasnije stenoze nazofarinksa. Ova tehnika primjenjljiva je kod bolesnika koji su tonzilektomirani, imaju zadebljalu i spuštenu sluznicu mekog nepca između gornjeg pola tonzilarne lože i uvule, te debelu sluznicu stražnjeg tonzilarnog luka. Mobilizacijom stražnjeg tonzilarnog luka sprječava se kontraktura i zatezanje mekog nepca. Metoda se ne preporuča kod bolesnika s visokim gotskim nepcem (9). 153

160 3. Submukozna uvulopalatofaringoplastika 2000.g. M. Friedman i suradnici predložili su modifikaciju klasičnog UPPP i nazvali je submukozna UPPP (10). Cilj ove modifikacije je pažljiva prezervacija sluznice i zatvaranje primarne rane zdravom sluznicom bez tenzije. Tenzija ušivenog tkiva koja je prisutna kod klasičnog UPPP ima za posljedicu često dehicijenciju rane i značajniju postoperativnu bolnost kroz dva postoperativna tjedna. Indikacije za promjenu ove tehnike iste su kao i kod klasičnog UPPP, operacija se izvodi u općoj anesteziji, rane brže zacjeljuju, a u usporedbi s UPPP postoperativne komplikacije su rjeđe. Prva 24 sata pacijent može imati umjerenu bolnost s otežanim gutanjem koja je značajno manja od bolnosti kod klasičnog UPPP. Od ozbiljnijih komplikacija insuficijencija mekog nepca može biti prisutna pri nagloj konzumaciji tekućine i ona se spontano kompenzira kroz nekoliko postoperativnih tjedana. Nazofaringealna stenoza može biti posljedica ne samo kirurškog postupka već i brojnih drugih faktora uključujući anatomske karakteristike ždrijela bolesnika. Postoperativni rezultati liječenja prema subjektivnim ocjenama bolesnika i bed partnera bolji su nego kod klasičnog UPPP, a naročito se ističe poboljšanje parametara kvalitete života. Analizirajući objektivne parametre OSA, očekivano poboljšanje prisutno je u 55%- 70% operiranih bolesnika (11). 4. Zetapalatofaringoplastika (ZPP) Klasična Fujitina operacija, UPPP, ima za cilj proširiti retropalatinalni prostor, prostor između mekog nepca i baze jezika i proširiti lateralnu dimenziju ždrijela. Kirurška procedura obuhvaća resekcija i rekonstrukcija dviju struktura ždrijela, palatoplastike, koja uključuje skraćenje mekog nepca i zatvaranje incizione linije sluznice, i faringoplastiku s klasičnom tonzilektomijom i zatvaranjem tonzilarne lože. Povezivanje skraćenog mekog nepca i gornjeg pola tonzilarne lože za posljedicu često ima suženje ždrijelnog prostora. Zbog toga često se UPPP tehnika preporuča kod bolesnika koji su ranije tonzilektomirani i koji nemaju višak sluznice stražnjeg nepčanog luka. Cilj ZPP je značajno proširiti prostor između mekog nepca i stražnjeg zida ždrijela i po mogućnosti postići proširenje u lateralnoj dimenziji. Kod kirurgije u obliku leptira resecira se samo faringealna sluznica uvule i mekog nepca bez lezije muskulature. Zatim se podijeli uvula i podijeljenom retropalatalnom sluznicom uvule i mekog nepca rekonstruira novo meko nepce (12). Ova agresivna kirurška tehnika nije često indicirana. Koristi se kod bolesnika bez palatinalnih tonzila s specifičnim kriterijima (II. i III. stupanj anatomske podjele po Friedmanu), umjerenom i teškom OSA s značajnim rizikom privremene velofaringealne insuficijencije (VIP) i visokim rizikom permanentne VPI. Nikada se ne koristi kao jedina procedura u 154

161 liječenju OSA. Uz ZPP vrlo su često potrebne druge kirurške intervencije, najčešće baze jezika. Nikada je ne treba koristiti u liječenju primarnog hrkanja. Subjektivno poboljšanje simptoma OSA i kvalitete života uspoređujući s rezultatima UPPP značajno je veće. Poboljšanje objektivnih parametara OSA također je prisutno, ali se mora reći da su i najlošiji rezultati liječenja prisutni kod ove metode. 5. Modificirana uvulopatatofaringoplastika s prezervacijom uvule ( H-UPPP) S ciljem da se smanje ili kompletno uklone moguće komplikacije klasičnog UPPP kao što je velofaringealna insuficijencija ili nazofaringealna stenoza, 2000.g. Han Demin predstavio je novu kiruršku tehniku rekonstrukcije mekog nepca s prezervacijom uvule koja je vrlo i široko prihvaćena u Kini s dobrim rezultatima liječenja (13). Liječenje se može primijeniti kod bolesnika s blagom i umjerenom OSA kod kojih je najznačajniji kolaps i suženje dišnog puta na razini mekog nepca, s hipertrofičnim tonzilama, dugačkim i spuštenim mekim nepcem, obilnom sluznicom ždrijela. Operacija se izvodi u općoj ET anesteziji s transnazalnom intubacijom. Za resekciju se može koristiti hladni instrumentarij, elektrokauteri, CO2 laser ili ultrazvučni instrumentarij. Tehnika se bazira na odstranjenju masnog tkiva iz dva prostora: palato-uvularisa koji se nalaze s obje strane uvule i mekog nepca i prostora mekog nepca koji se nalazi između donjeg ruba m. tenzora i levatora palatini i palato-uvularnog prostora. Visina incizije sluznice mekog nepca ovisi o težni OSA, kod blagog tipa ona je niže a kod umjerenog više, prema tvrdom nepcu. Prezervacija uvule značajno sprječava postoperativnu disfunkciju mekog nepca kod prehrane ili kod fonacije, a također česte simptome suhog ždrijela ili osjećaja stranog tijela. VPI javlja se kod previše odstranjenog tkiva, a mora se strogo čuvati lezija oba mišića mekog nepca, jer tenzor proširuje usnu šupljinu, a levator podiže i spušta meko nepce kod akta gutanja ili fonacije. Rezultati liječenja u selekcioniranoj skupini bolesnika su odlični i iznose od 70%-90%. Kod bolesnika s višerazinskom opstrukcijom izolirana H-UPPP ima loše rezultate liječenja. 6. Ekspanzivna sfinkter faringoplastika (ESP) Ekspanzivna sfinkter faringoplastika je kirurška tehnika koja se primarno bazira na resekciji i rekonstrukciji lateralnog zida sluznice i muskulature tonzilarne lože i lateralnog ždrijela, ali u velikom broju slučajeva uključena je resekcija i rekonstrukcija uvule i sluznice mekog nepca g. Kenny Pang i Tucker Woodson prvi put su prezentirali svoju originalnu tehniku ESP koja se sastojala od tonzilektomije, incizije palatofaringealnog mišića i relokacije u gornji pol tonzilarne lože, resekcije uvule i viška sluznice mekog nepca i na kraju zatvaranje tonzilarne 155

162 lože. Cilj ove metode je proširenje lateralne dimenzije ždrijela skraćenje, ukrućenje uvule i mekog nepca i njihova nova pozicija prema naprijed i kranijalno. Kirurška procedura indicirana je kod bolesnika s blagom i umjerenom OSA a koji imaju kolaps i suženje dišnog puta na razini mekog nepca i lateralnih zidova ždrijela. Rane i kasne komplikacije identične su komplikacijama koje se javljaju kod drugih tehnika resekcije i rekonstrukcije mekog nepca (14). Prvi rezultati liječenja bolesnika u selekcioniranim skupinama bolesnika bili su obećavajući kako u primjeni kod jednorazinske kirurgije, tako i u višerazinskoj. Prva naša iskustva su s više nego zadovoljavajućim rezultatima, uzimajući u obzir subjektivne parametre bolesnika i poboljšanje objektivnih parametara OSA g. Giovanni Sorrenti i Ottavio Piccini predložili su modifikaciju klasične ESP koju su nazvali funkcionalna ekspanzivna faringoplastika, FEP, a podrazumijeva nešto konzervativniji pristup lateralnom zidu ždrijela i sluznici mekog nepca (15). Literatura: 1. Ikematsku T, Fujita S, Simmons BF, et al. Uvulopharyngoplasty:variations. In: Snorring and Obstructive Sleep Apnea, 2nd edn. Fairbanks DNF, Fujita S, eds. New York: Ravena Press, Fujita S, Konway W, Zorick F, et al. Surgical correction of anatomic abnormalities in obstructive sleep apnea syndrome:uvulopalatopharyngoplasty. Otolaryngol Head Neck Surg 1981; 89: Khan A, Ramar K, Maddirala S, Friedman O, Pallanch, Olson E. Uvulopalatopharyngoplasty in the management of obstructive sleep apnea: The Mayo Clinic Experience. Mayo Clin Proc 2009;84(9): Yousuf A, Beigh Z, Khursheed RS, Jallu AS, Pampoori A. Clinical predictors for successful uvulopalatopharyngoplasty in the management of obstructive sleep apnea. Int J Otolaryngol 2013;ID , 5. Braga A, Carboni LH, Lago T, Kupper DS, Eckeli A, Valera FCP. Is uvulopalatopharyngoplasty still an option for the treatment of obstructive sleep apnea? Eur Arch Otorhinolaryngol DOI: /s

163 6. Kwon M, Jang YJ, Lee BJ,Chung YS. The effect of uvula preserving palatopharyngoplasty in obstructive sleep apnea on globus sense and positional dependency. Clin Experim Otorhinolaryngol 2010;3: Kandasamy T, Wright ED, Fuller J, Rotenberg BW. The incidence of early postoperative complications following uvulopalatopharyngoplasty:identification of predictive risk factors. J Otolaryngol Head Neck Surg 2013;42:15 DOI: / Janson C, GislasonT, Bengtsson H, Eriksson G, et al. Long- term follow-up of patients with obstructive sleep apnea treated with uvulopalatopharyngoplasty. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1997;123 (3): Fairbanks DNF. Uvulopalatopharyngoplasty- the Fairbanks technique.infriedman M,eds Sleep Apnea and Snorryng, Surgical and non-surgycal therapy, Saunders Elsevier; 2009,pp Friedman M, Landsberg R, Tanyeri H. Submucosal uvulopalatopharyngoplasty. Oper Tech Otolaryngol Head Neck Surg 2000;11: Friedman M, Ibrahim H, Lowenthal S, et al. Uvulopalatoplatsy (UP2):a modified technique for select patients. Laryngoscope 2004;114: Friedman M, Ibrahim H, Vidyasagar R, Pomeranz J. Z-palatoplasty (ZPP): a technique for patients without tonsils. Otolaryngol Head Neck Surg 2004;131: Han Demin, Ye J, Lin Z, et al. Revised uvulopalatopharyngoplasty with uvula preservation and its clinical study. J Otorhinolaryngol Relat Spec 2005;67: Pang KP, Tucker Woodson B. Expansion sphincter pharyngoplasty: a new technique for the treatment od obstructive sleep apnea. Otolaryngol Head Neck Surg 2007;137: Sorrenti G, Piccin O, Functional expansion pharymgoplasty in the treatment of obstructive sleep apnea. Laryngoscope 2013;123:

164 Edukacija i centri za medicinu spavanja u EU i RH Zoran Đogaš Zavod za neuroznanost, Centar za medicinu spavanja Split Sveučilište u Splitu, Medicinski fakultet SAŽETAK Unatoč tome što se mnogi tečajevi iz istraživanja spavanja i medicine spavanja održavaju pod pokroviteljstvom Europskog društva za istraživanje spavanja (Europen Sleep Research Society, ESRS) i na nacionalnim ili regionalnim razinama u Europi, postoji potreba za standardnom edukacijom iz medicine spavanja. ESRS je utvrdilo standardne europske kriterije za akreditaciju centara medicine spavanja i potvrdu za somnologe - stručnjake za medicinu spavanja te razvija standardne edukacijske materijale i utvrđuje standardni edukacijski europski program iz medicine spavanja. U akreditiranim centrima medicine spavanja za odrasle u Europi, koji su ispunili zahtjeve iz smjernica za akreditaciju takvih centara glede djelatnika, prostora i opreme, postoje usvojeni standardni operacijski postupci koji definiraju dijagnostičke i terapijske mogućnosti u pacijenata s poremećajima spavanja. Ključni trenutak za utvrđivanje standardnog Europskog edukacijskog programa iz medicine spavanja bio je razvoj i prihvaćanje Kataloga znanja i vještina za stručnjake iz medicine spavanja. Katalog sadrži popis svih važnih aspekata znanja i vještina koji se odnose na rad stručnjaka iz medicine spavanja u Europi i njegov cilj je pružiti osnove i biti vodič u razvoju curriculuma za liječnike, nemedicinske stručnjake u medicini spavanja, te medicinske tehničare ili tehnologe u medicini spavanja. Taj dokument prihvatile su sve zemlje unutar Zbora europskih nacionalnih društava za medicinu spavanja (Assembly of National Sleep Societies, ANSS). Temeljem Kataloga izrađen je europski udžbenik za medicinu spavanja Sleep Medicine Textbook kojega su uredili Bassetti, Đogaš i Peigneux a koji predstavlja temelj suvremene izobrazbe stručnjaka za medicinu spavanja u Europi. 158

165 Abstract CENTRI ZA MEDICINU SPAVANJA Centri za medicinu spavanja pružaju multidisciplinarnu njegu pacijentima s različitim problemima vezanim za spavanje. Za optimalnu uslugu, centar za medicinu spavanja djeluje kao zaseban entitet unutar krovne zdravstvene organizacije. Multidisciplinarni tim sastavljen od specijalista različitih medicinskih, ali i drugih područja, zadužen je za skrb o pacijentima različitih dobnih skupina. Voditelj centra za medicinu spavanja je liječnik i certificirani somnolog. Centar za medicinu spavanja pruža vrlo specifične dijagnostičke i terapijske usluge, a na njihovom provođenju rade medicinske sestre, tehničari i tajnici. Strukturni sadržaj centra za medicinu spavanja čini oprema za snimanje i odgovarajući smještaj neophodan za provođenje snimanja u laboratoriju. Za sada se koriste odgovarajuće spavaće sobe i soba za promatranje i nadzor. Centar za medicinu spavanja pruža usluge savjetovanja te omogućuje i snimanja prijenosnom opremom izvan Centra. Visoka kvaliteta usluge s naglaskom na udobnost pacijenta je zajamčena. Ljubaznost i ugodnost pri kontaktu sa zdravstvenim timom osiguravaju učinkovitu komunikaciju i razmjenu informacija. Centar za medicinu spavanja razvija standardizirane postupke i procedure vezano za brigu oko pacijenta. Nadalje, Centar za medicinu spavanja provodi i održava sigurnosne protokole, hitne procedure i osiguranje kvalitete. Akreditacija centra za medicinu spavanja je važna kako bi kriteriji kvalitete za optimalnu njegu pacijenta bili osigurani. Trenutno, proces akreditacije proveden je u gotovo svim europskim zemljama. Akreditacija edukacijskih centara iz medicine spavanja predstavlja izazov s obzirom da je dobro strukturirana edukacija i praksa od vitalnog značaja za budući razvoj profesije. Centri medicine spavanja koji djeluju i kao edukacijski centri pružaju fellowship, tj. program usavršavanja za polaznike. Akademski razvoj vezan za edukaciju i znanstveno-istraživački rad predstavljaju najvišu organizacijsku razinu Centra za medicinu spavanja. 1 Različite razine centara za medicinu spavanja Klinički centar za dijagnostiku i liječenje različitih poremećaja spavanja spominje se pod nazivom referentni centar za medicinu spavanja u ovom poglavlju. Takvi centri nude cjeloviti integrirani multidisciplinarni pristup pacijentima koji dolazi s različitim poremećajima spavanja uključujući nesanicu, dnevnu pospanost ili umor, hrkanje te poremećaje ponašanja ili pokreta tijekom spavanja. Ti centri obrađuju poremećaje spavanja u djece, odraslih i 159

166 starijih. Ostali centri za medicinu spavanja imaju ograničeno djelovanje i razinu organizacije. Općenito, manji centri su subspecijalizirani za provođenje liječenja za specifični poremećaj spavanja, na primjer poremećaj disanja tijekom spavanja (engl. sleep-disordered breathing, SBD). Na najvišoj razini, centri izvrsnosti ne samo da osiguravaju vrhunsku medicinsku uslugu nego su posvećeni strukturnim edukacijskim i znanstveno-istraživačkim djelatnostima, posebice u edukaciji specijalista medicine spavanja. Značajke edukacijskog centra za medicinu spavanja opisane su u Tablici 1 koja daje pregled organizacijskih karakteristika na različitim razinama zdravstvene njege u medicini spavanja. Medicina spavanja izniknula je kao nova subspecijalizacija u posljednjem desetljeću. Klinička obrada poremećaja spavanja pripada mnogim medicinskim specijalnostima i ne-medicinskim djelatnostima. Sukladno tome, medicina spavanja otvorena je prema različitim profesijama. Mnoštvo povezanih specijalnosti odražava potrebu multidisciplinarnog pristupa dijagnostici i liječenju svakog pojedinog pacijenta. Medicina spavanja ukorijenjena je u biomedicinske i psihologijske struke. 160

167 Tablica 1 Razina ustroja kliničkih centara za medicinu spavanja Razina ustroja Karakteristike Edukacijski centar za medicinu spavanja Zdravstvena skrb na tercijarnoj razini (akademska-sveučilišna bolnica) Multidisciplinarni pristup pacijentu, uključujući ne-medicinske specijalnosti Svi poremećaji spavanja Svi programi edukacije uključujući poslijediplomski specijalistički studij Znanstveno-istraživački rad Centar za medicinu spavanja Referentni centar za medicinu spavanja Multidisciplinarni pristup pacijentu, uključujući medicinske i ne-medicinske specijalnosti Svi poremećaji spavanja Edukacija na dodiplomskoj razini Eventualno znanstveno-istraživački rad Subspecijalizirani centri Dio pojedine specijalnosti (npr. neurologija, pulmologija i sl.) Barem jedna medicinska specijalnost uključena Samo neki poremećaji spavanja Eventualno edukacija i znanstvenoistraživački rad Medicina spavanja u posljednjem desetljeću polako postaje nova (sub)specijalizacija u području zdravstvene zaštite. Pristup bolesniku s poremećajem spavanja uključuje ne samo liječnike različitih specijalnosti nego i ne-medicinske profesionalce koje rade u području zdravstvene zaštite. Stoga je medicina spavanja otvorena spram različitih profesija i djelatnosti u području zdravstvene zaštite. Medicina spavanja svoje ishodište ima u biomedicinskoj i psihološkoj znanosti. Znanja koja se stječu u području medicine spavanja značajno su povećana uključujući nove spoznaje iz temeljnih znanosti, fiziologije, farmakologije, psihologije, epidemiologije, kao i neurologije, respiracijske i kardiovaskularne 161

168 medicine. Paralelno s time, područje medicine spavanja prihvaća i nova područja poput bihejvioralne medicine spavanja. 1 Pristup bolesniku s poremećajem spavanja zahtijeva zbog svega navedenog visoku razinu profesionalnog pristupa, što je i mjerodavno za ustroj CMS. Nedavno je Europsko društvo za istraživanje spavanja (European Sleep Research Society, ESRS) izdalo smjernice za certificiranje budućih profesionalca u području medicine spavanja 2, kao i razinu potrebnog znanja i vještina iz medicine spavanja. 3 Ti radovi predviđaju kurikulum za tri profesije: liječnike sa specijalističkom titulom; ne-medicinsku profesiju sa sveučilišnim doktoratima znanosti ili magisterijem znanosti (psiholozi, znanstvenici s dodatnom medicinskom edukacijom); medicinske sestre i tehničare. Kako bi se osigurala visoka razina profesionalizma, mnogim zemljama ponuđena je mogućnost dobrovoljne akreditacije CMS, među prvima u SAD-u. Ishod akreditacije je dobivanje certifikata kojim se potvrđuje da centar zadovoljava sve propisane standarde koje određuje nadležno tijelo (npr. nacionalna društva za medicinu spavanja). ESRS je izdalo smjernice za akreditaciju CMS kako bi olakšalo i ubrzalo postupke akreditacije centara u različitim europskim zemljama. 4 Predložak za te smjernice nalazi se u smjernicama Deutsche Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin, te u sličnim smjernicama drugih europskih zemalja. 5 Trenutno se postupak formalne akreditacije CMS provodi u nekoliko europskih zemalja. U svom radu CMS treba se prilagoditi prethodno definiranim kliničkim postupcima i standardima. ESRS je nedavno objavilo smjernice za standardne postupke djelovanja (engl. standard operative procedures, SOP), prvenstveno za postavljanje dijagnoze i provođenje terapijskih postupaka za bolesnike koji su pregledani u CMS. 6 Preporuka je da se poštuju zakonitosti medicine utemeljene na dokazima, te da se postigne zadovoljavajući standard i kvaliteta u provođenju svih postupaka usmjerenih na bolesnika. Smjernice pružaju mogućnost izračuna troškova rada i postupaka u CMS u odnosu na druge medicinske postupke i bruto nacionalni proizvod. Na taj način standardni operativni postupci u medicini spavanja omogućuju CMS u različitim europskim zemljama izračun troškova te izradu financijskog plana. Postupak akreditacije u području medicine spavanja jedna je od hitnih potreba kako u europskim zemljama tako i izvan Europe. Pod okriljem američke akademije za medicinu spavanja (engl. American Academy of Sleep Medicine, AASM) prvi laboratorij akreditiran je Od tada je broj centara za medicinu spavanja u SAD gotovo eksponencijalno povećan, te sada gotovo 2500 centara za medicinu spavanja ima završen akreditacijski postupak od 162

169 strane AASM. Slično je u Australiji i Aziji gdje je udruženje za medicinu spavanja potvrdilo nekoliko CMS. Centri za medicinu spavanja koji su završili akreditacijski postupak prepoznati su od strane javnosti, medicinske struke zdravstvenih osiguranja kao centri izvrsnosti iz područja medicine spavanja. U Europi, su Njemačka i Švicarska bile prve zemlje koje su odredile i provele postupke akreditacije krajem 1990 tih. Trenutno se postupak akreditacije provodi ili je u potpunosti proveden u većini europskih zemalja. PROSTORI I OPREMA ZA SNIMANJE U smjernicama ESRS propisani su uvjeti za akreditaciju centara za medicinu spavanja (CMS; engl. Sleep Medicine Center, SMC) vezano uz prostore i tehničku opremu. 3 Ovaj opis prostora i opreme CMS-a uglavnom se oslanja na te smjernice. Prostori Centra za medicinu spavanja Identifikacija CMS-a Kao što je već spomenuto, CMS je zaseban entitet koji može biti smješten unutar bolničkog sustava. Profesionalni tim, kao i sam CMS treba imati jasnu ulogu unutar zdravstvenog sustava. CMS treba biti lako dostupan bolesnicima, imati zasebnu adresu i postojeću lokaciju gdje se može dostavljati pošta. Također treba imati zaseban telefonski broj i mogućnost identifikacije kao zasebne ustrojbene jedinice. 1,2 Spavaće sobe Spavaće sobe u kojima se provodi snimanje trebaju biti jednokrevetne te osiguravati privatnost i udobnost. Sobe trebaju biti opremljene dijagnostičkom i terapijskom opremom, što uključuje odgovarajuće video-snimanje i mogućnost dvosmjerne komunikacije s bolesnikom. Bilo bi idealno da sobe budu opremljene namještajem sličnim onome koji se koristi u domaćinstvima i opremom koja je diskretno integrirana u taj namještaj. Sobe trebaju biti pogodne za spavanje. Trebaju biti primjerene veličine: najmanja preporučena površina soba je 12m 2. Trebaju biti zvučno i svjetlosno izolirane i opremljene odgovarajućim klimatizacijskim uređajima. Električne instalacije trebaju zadovoljavati odgovarajuće sigurnosne mjere. Isključivo kreveti koji se nalaze u jednokrevetnim sobama opremljenim video-psg nadzorom smatraju se PSG krevetima. Odgovarajuća čista kupaonica trebala bi biti u sklopu svake sobe. Najmanje jedna soba s pripadajućom kupaonicom treba biti prilagođena osobama s invaliditetom i debelim osobama. Sobe za djecu trebaju biti opremljene dodatnim krevetom za roditelja. 1,2 163

170 Soba za promatranje i nadzor Soba za promatranje i nadzor treba sadržavati opremu za snimanje. Tehničko osoblje i medicinske sestre trebaju nadzirati signale i video-zapise tijekom svakog snimanja. Dvosmjerni sustav za komunikaciju spojen u sobama omogućuje komunikaciju između osoblja i bolesnika. Soba za promatranje i nadzor treba biti dovoljno velika i udobna kako bi bili osigurani odgovarajući radni uvjeti. PSG snimanje u sobi pored bolesničkog kreveta više nije prihvatljivo. 1,2 Oprema za dijagnostičke i terapijske postupke Uređaji za snimanje Polisomnografija (PSG) u Centru za medicinu spavanja zlatni je standard za dijagnostiku različitih poremećaja spavanja. Taj postupak osigurava istovremeno snimanje neurofizioloških, kardiorespiracijskih i drugih biosignala uz video-nadzor tijekom cjelonoćnog spavanja. Minimalni uvjeti za PSG opisani su u Sleep Medicine Textbook (urednici: Bassetti, Đogaš i Peigneux). Oprema za PSG snimanje uključuje odgovarajuće elektrode i senzore, video-kameru, baznu stanica za elektrode i senzore, integrirano pojačalo, A/D pretvarač, te žičanu ili bežičnu poveznicu s računalom na koje se pohranjuju zapisi signala. Odgovarajući softver omogućuje pohranjivanje, pregled i analizu polisomnografskih podataka, te pisanje izvješća. Na tržištu su dostupni različiti sustavi. Za pojedine poremećaje spavanja dostupni su i prijenosni uređaji za snimanje. Do sada su izrađeni i predstavljeni prijenosni uređaji s različitim mogućnostima snimanja. AASM je podijelila te uređaje u četiri razine (ASDA, 1994.) 7 : razina 1 odgovara standardnoj PSG u laboratoriju; razina 2 označava opsežno PSG snimanje izvan CMS; razina 3 predstavlja snimanje s ograničenim kardiorespiracijskim pokazateljima i bez elektroencefalograma (ta metoda naziva se i poligrafija); razina 4 predstavlja snimanje pulsne oksimetrije, s ili bez dodatnog respiracijskog kanala. Razina 1 i 2 odgovarajuće su za dijagnostiku opstrukcijske apneje tijekom spavanja (engl. obstructive sleep apnea, OSA) i drugih poremećaja spavanja, dok je razina 3 odgovarajuća samo za probir bolesnika s OSA-om bez značajnih popratnih bolesti. 8 Razina 4 smatra se nedostatnom za dijagnostiku OSA-e. Testovi za dijagnozu narkolepsije ( Multiple sleep latency test i Maintenance wakefulness test ) provode se tijekom dana s pomoću standardnih PSG uređaja. Dodatni uređaji, kao što su uređaj za aktigrafiju, uređaji za test budnosti ili simulatori vožnje, mogu biti korisni u dijagnostici i procjeni težine određenih poremećaja spavanja. Detaljan opis tih testova može se naći u Sleep Medicine Textbook

171 PAP uređaji PSG razine 1 često se koristi za ručno podešavanje tlaka zraka na PAP uređaju, i.e. tlak zraka prilikom udisaja i izdisaja pri kojem se postiže normalno disanje. Tlak zraka na PAP uređaju može se prilagoditi prateći učinak promjena tlaka zraka na obrasce disanja tijekom PSG snimanja. Ukoliko se PAP uređaj podešava preko daljinskog upravljača tada treba biti sastavni dio opreme spavaće sobe. Smještaj i uporaba PAP uređaja kao pomoćnog dijagnostičkog pomagala u CMS trebaju biti detaljno opisani u standardnim operacijskim postupcima (SOP). 1,6 Praćenje suradljivosti bolesnika u budućnosti može zahtijevati telemedicinsku opremu. Trebalo bi predvidjeti i osigurati logističku podršku takvog pristupa kada se pokaže potreba za takvim pristupom. 1 EDUKACIJA IZ MEDICINE SPAVANJA U EUROPI I RH Dosadašnja iskustva u edukaciji stručnjaka za medicinu spavanja u Europi Izobrazba mladih stručnjaka za medicinu spavanja kroz Marie Currie EU Fond Jedan od uspješnih europskih programa izobrazbu mladih stručnjaka za medicinu spavanja bio je projekt Training in Sleep Research and Sleep Medicine organiziran od strane ESRS odbora unutar okvira FP Mobility-4 od Marie Curie-Conferences and Training COurses-SCF, financiran od strane EU-komisije. Cilj je bio podučiti polaznike, mlade znanstvenike ili kliničare iz različitih europskih zemalja koji se bave medicinom spavanja, teoriji i praktičnim vještinama iz područja medicine spavanja i istraživanja u medicini spavanja. Projekt se sastojao od teorijskog tečaja u trajanju od tjedan dana održanog u Bertinoru, Italija, i dvotjednog treninga u istraživačkom ili kliničkom laboratoriju za medicinu spavanja diljem Europe za po 40 polaznika godišnje. Završni susret tog četverogodišnjeg projekta sa 160 sudionika održan je u Kloster Seeon, Njemačka godine. Voditelj projekta bio je prof. Roberto Amici. 9 Grand parenting postupak pod pokroviteljstvom ESRS za europske stručnjake za medicinu spavanja Prvi ispit stručnjaka za medicinu spavanja pod pokroviteljstvom ESRS održan je u Parizu, 4. rujna tijekom 21. Kongresa ESRS. Tada je priznato 50 stručnjaka za medicinu spavanja koji su položili ispit iz medicine spavanja, te su imenovani somnolozima stručnjacima za medicinu spavanja kao grand parents procesa izobrazbe u medicini spavanja u Europi. 165

172 Drugi i posljednji ispit pokroviteljstvom ESRS u okviru grand parenting procedure održan je u Berlinu, 11. travnja tijekom druge konferencije Sleep and breathing koju su zajedno organizirali ESRS i ERS (European Respiratory Society) gdje je certificirano dodatnih 72 somnologa stručnjaka za medicinu spavanja. 10 Prvi ispit tehničara za medicinu spavanja pod pokroviteljstvom ESRS održan je u Tallinu, Estonija tijekom ESRS kongresa u rujnu godine. 10 ERS HERMES Projekt U godini European Respiratory Society (ERS) pokrenuo je inicijativu nazvanu HERMES (Harmonized Education in Respiratory Medicine for European Specialists) kako bi poboljšao usklađenost poduke iz respiracijske medicine za odrasle diljem Europe. 11 Nastavni planovi i programi razvijeni su za respiracijsku medicinu za odrasle 12 i za pedijatrijsku respiracijsku medicinu. 13 Operativna skupina HERMES za medicinu spavanja službeno je osnovana tijekom godišnjeg kongresa ERS u Beču u rujnu godine, te se sastojala od 15 stručnjaka za respiracijsku medicinu spavanja. Članovi te skupine bili su predstavnici ERS, ESRS i European Board for Accreditation in Pneumology te su opisali europski projekt za poduku u respiracijskoj medicini spavanja. Također su razvili plan i program nazvan Sleep HERMES: a European Core Syllabus in respiratory disorders during sleep. 14 Nadalje, ERS je objavio knjigu ERS Handbook of Respiratory Sleep Medicine 15 razdijeljenu u 8 modula s 40 odjeljaka koja pokriva respiracijske poremećaje tijekom spavanja, njihove uzroke, dijagnozu i terapiju, kako bi odgovarala programu obuke Sleep HERMES te pomogla liječnicima i polaznicima obuke da zadovolje zahtjeve programa. Standardizirana edukacija u medicini spavanja u Europi Postoje brojni tečajevi za edukaciju u području istraživanja i medicine spavanja koje zainteresiranim stručnjacima nudi ESRS na različitim razinama. Edukacijski tečajevi obično se održavaju usporedno s redovitim ESRS kongresima i Sleep&Breathing simpozijima koji se održavaju svake dvije godine u suradnji s Europskim respiracijskim društvom (engl. European Respiratory Society, ERS). 10 Također, u Europi su se organizirali i edukacijski programi na nacionalnoj i regionalnoj razini; međutim, donesen je sporazum kako je u Europi potrebno standardizirati obrazovanje i obuku iz područja medicine spavanja. ESRS je osnovalo povjerenstvo za izradu standardnih europskih kriterija za akreditaciju CMS-a 4 i certificiranje stručnjaka za medicinu spavanja. 2 Također su izradili nastavne materijale i uspostavili standardni Europski edukacijski program za medicinu spavanja

173 Katalog znanja i vještina u medicini spavanja Jedan od osnovnih elemenata za uspostavu standardnog Europskog edukacijskog programa za medicinu spavanja bio je razvoj i prihvaćanje Kataloga znanja i vještina za stručnjake u medicini spavanja (engl. Catalogue of Knowledge and Skills for sleep medicine experts). 2 Katalog je stvoren kako bi se jasno definiralo sva relevantna znanja i vještine koje treba usvojiti a koji se odnose na rad stručnjaka u medicini spavanja u Europi. Cilj Kataloga bio je osigurati temelj i smjernice za razvoj standardiziranog kurikuluma za liječnike, nemedicinsko osoblje, medicinske sestre i tehničare koji se bave medicinom spavanja. Katalog se zasniva na znanstvenim člancima, knjigama, publiciranim smjernicama, sistematskim pregledima, a sve prema načelima medicine utemeljene na dokazima, iz područja medicine spavanja sažetima od strane 110 stručnjaka iz medicine spavanja iz različitih europskih zemalja. 2 Europski udžbenik za medicinu spavanja Udžbenik iz medicine spavanja (engl. Sleep medicine Textbook) u izdanju ESRS i izdavačke kuće Wiley ima za cilj osigurati opsežnu i dobro strukturiranu mogućnost učenja iz područja medicine spavanja, ponuđenu stručnjacima koji se bave ili žele baviti medicinom spavanja diljem Europe i svijeta. Udžbenik sadrži 10 poglavlja kroz koja nudi izvrsnost u znanju utemeljenu na popisu znanja iz ranije objavljenog Kataloga, iz područja fiziologije spavanja, patologije, dijagnostike i liječenja poremećaja spavanja, te organizacijskih i socijalnih aspekata medicine spavanja. Tako strukturiran materijal osigurava kvalitetnu osnovu za razvoj edukacijskih modula i prikupljanje ECTS bodova u sklopu standardnih edukacijskih programa u Europi, koji bi se trebali razviti u uskoj suradnji sa sveučilištima i ostalim organizacijama koje sudjeluju u medicini spavanja. Poslijediplomski specijalistički studij iz medicine spavanja Na Medicinskom fakultetu Sveučilišta u Splitu u tijeku je postupak vrednovanja za dobivanje dopusnice prvog poslijediplomskog specijalističkog studija Medicina spavanja (engl. Masters Degree) koji je pripremljen sukladno Katalogu znanja i vještina te utemeljen na novom udžbeniku Sleep Medicine Textbook. Studijski program izvodit će se kroz 5 teorijskih modula i vrednovati s ukupno 60 ECTS bodova a rezultirati će diplomom somnologa-stručnjaka za medicinu spavanja prema tekućim smjernicama ESRS i Hrvatskoga somnološkog društva- Društva za medicinu spavanja Hrvatskoga liječničkog zbora. Glavni cilj programa je edukacija liječnika koji se već bave medicinom spavanja prema najboljim europskim 167

174 standardima, a koji nemaju nikakvu službenu izobrazbu iz tog područja. Ostvarenje tog cilja značajno bi pridonijelo stvaranju kritične mase somnologa u RH čime bi se osigurala stabilnost i budući razvoj medicine spavanja u RH u skladu s najboljim standardima EU. Literatura: 1. Pevernagie D, Fischer J, Bassetti C. Societal, economic, organizational and research aspects: Organization of sleep medicine centres. In: Bassetti C, Dogas Z, Peigneux P, eds. Sleep Medicine Textbook. European Sleep Research Society, Regensburg, Germany, 2014: Pevernagie D, Stanley N, Berg S, Krieger J, Fischer J. European guidelines for the certification of professional sin sleep medicine: report of the task force of the European Sleep Research Society. J Sleep Res 2009;18: Penzel T, Pevernagie D, Dogas Z, Grote L, De Lacy S, Rodenbeck A i sur. Catalogue of knowledge and skills for sleep medicine. J Sleep Res 2014;23: Pevernagie D, Stanley N, Berg S, Krieger J, Fisher J. European guidelines for the accreditation of Sleep Medicine Centers. Steering committee of the European Sleep Research Society. J Sleep Res 2006;15: Pevernagie D, and Penzel T. Sleep medicine: accreditation and certification. In: Bassetti CL, Knobl B, Schulz H (Eds) European Sleep Research Society th Anniversary of the ESRS. Wecom, Hildesheim, Germany, 2012: Fischer J, Dogas Z, Bassetti CL, Berg S, Grote L, Jennum P i sur. Standard procedures for adults in accredited sleep medicine centers in Europe. J Sleep Res 2012;21; ASDA. Practice parameters for the use of portable recording in the assessment of obstructive sleep apnea. Standards of Practice Committee of the American Sleep Disorders Association. Sleep 1994;17: Collop NA, Anderson WM, Boehlecke B, Claman D, Goldberg R, Gottlieb DJ i sur. Clinical guidelines for the use of unattended portable monitors in the diagnosis of obstructive sleep apnoea in adult patients. Portable Monitoring Task Force of the American Academy of Sleep Medicine. J Clin Sleep Med 2007; Đogaš Z. Societal, economic, organizational research aspects: Training initiatives in sleep medicine. In: Bassetti C, Dogas Z, Peigneux P, eds. Sleep Medicine Textbook. European Sleep Research Society, Regensburg, Germany, 2014:

175 10. ESRS. ESRS Examination in Sleep medicine, Dostupno na: (pristup 15 June 2014). 11. Loddenkemper R, Séverin T, Eiselé JL, Haslam PL. HERMES: good reasons for harmonising education and training in respiratory medicine. Eur Respir J 2006;28: Loddenkemper R, Séverin T, Haslam PL. European curriculum recommendations for training in adult respiratory medicine: crossing boundaries with HERMES. Eur Respir J 2008;32: Gappa M, Paton J, Baraldi E i sur. Paediatric HERMES: update of the European Training Syllabus for Paediatric Respiratory Medicine. Eur Respir J 2009;33: de Backer W, Simonds AK, Horn V i sur. Sleep HERMES: a Europan training project for respiratory sleep medicine. Eur Respir J 2011a;38: Simmonds AK, de Backer W. ERS Handbook Respiratory Sleep Medicine, 2012, European Respiratory Society, Sheffield, UK. 169

176