Примена рекомбинантног хуманог хормона раста код деце ниског раста са болестима бубрега: прва искуства

Transcription

1 Srp Arh Celok Lek Mar-Apr;138(3-4): DOI: /SARH S ОРИГИНАЛНИ РАД / ORIGINAL ARTICLE UDC: : Примена рекомбинантног хуманог хормона раста код деце ниског раста са болестима бубрега: прва искуства Бранкица Спасојевић-Димитријева, Мирјана Костић, Амира Пецо-Антић, Дивна Крушчић, Мирјана Цветковић, Гордана Милошевски-Ломић, Душан Париповић Служба нефрологије, Универзитетска дечја клиника, Београд, Србија KRATAK SADRŽAJ Uvod Zao sta ja we u ra stu je sko ro oba ve zna od li ka hro nič nih bo le sti, me đu ko ji ma je i hro nič na bolest bu bre ga. Re zi sten ci ja na hor mon ra sta ko ja po sto ji kod ure mi je mo že se pre va zi ći pri me nom supra fi zi o lo ških do za eg zo ge nog hor mo na ra sta. Ciq ra da Ciq ra da je bio da se pri ka žu pr vi re zul ta ti pri me ne hor mo na ra sta kod bo le sni ka s oboqe wi ma bu bre ga, od ko jih je ve ći na na pro gra mu hro nič ne he mo di ja li ze. Me to de ra da Re kom bi nant ni hu ma ni hor mon ra sta je pri me wen kod 16 bo le sni ka uz ra sta 4,5-17,1 godi ne (sred wi uz rast 11,25±3,57 go di na) či ji je skor stan dard ne de vi ja ci je (SSD) za vi si nu, od no sno brzi nu ra sta bio ma wi od -2,0 SD za od go va ra ju ći uz rast i pol. Pre po čet ka le če wa 14 bo le sni ka je bi lo na pro gra mu hro nič ne he mo di ja li ze, a pro seč no vre me di ja li zi ra wa bi lo je 2,88±2,68 go di na (0-9 godi na). Osam bo le sni ka je bi lo u pre pu ber tet skom pe ri o du, dok su osta li bi li u pe ri o du ra nog pu berte ta (za de ča ke vo lu men te sti sa 4-8 ml; za de voj či ce sta di jum B2 ili B3 raz vo ja doj ki). Svi bo le sni ci su hor mon ra sta pri ma li u dnev nim sup ku ta nim injek ci ja ma u ne deq noj do zi IU/m 2. Go di na pre le čewa je bila kon trol ni pe riod u od no su na sve po sma tra ne an tro po me trij ske i bi o he mij ske pa ra me tre. Re zul ta ti To kom pr ve go di ne pri me ne hor mo na ra sta sred wa br zi na ra sta bo le sni ka na he mo di ja li zi se zna čaj no po ve ća la sa 2,5 cm na 6,59 cm (p<0,0001), dok je u dru goj go di ni po ve ća we iz no si lo 5,25 cm (p=0,004). Pro se čan SSD za te le snu vi si nu kod bo le sni ka na he mo di ja li zi se to kom pr ve go di ne le čewa po ve ćao sa -3,01 na -2,77, što ni je bi lo sta ti stič ki zna čaj no (p=0,063). Ni su za pa že ne ni zna čaj nije pro me ne te le sne te ži ne i in dek sa te le sne ma se. Kod dva bo le sni ka se po gor šao se kun dar ni hi perpa ra ti re o i di zam, te su is kqu če ni iz stu di je, ali ve za s pri me nom hor mo na ra sta ni je pot pu no ja sna. Za kqu čak Sred wa br zi na ra sta bo le sni ka na he mo di ja li zi se zna čaj no po boq ša la to kom pri me ne re kom bi nant nog hu ma nog hor mo na ra sta. Zna čaj nih ne že qe nih efe ka ta to kom le če wa bo le sni ka hormonom rasta od najmawe tri godine ni je bi lo. Kquč ne re či: hor mon ra sta; de ca; ni zak rast; he mo di ja li za UVOD Re kom bi nant ni hu ma ni hor mon ra sta se od go di ne naj pre pri me wi vao is kqu či vo u le če wu ni skog ra sta de ce ko ja ima ju do kaza ni ne do sta tak hor mo na ra sta. Re la tiv no no ve in di ka ci je za pri me nu hor mo na ra sta kod ove de ce su: hro nič na in su fi ci jen ci ja bu bre ga (1993), Tar ne rov (Tur ner) sin drom (1996), Pra der Vi li jev (Pra der-wil li) sindrom (2000), ma la te le sna vi si na i te žina de te ta za ge sta ci o no do ba (2001), idi opat ski ni zak rast (2003). U za gra di su nave de ne go di ne ka da je Ame rič ka agen ci ja za pri me nu hra ne i le ko va (FDA) odo brila in di ka ci je. Iako je po stig nut zna ča jan na pre dak u leče wu de ce s hro nič nom in su fi ci jen ci jom bu bre ga (HIB), sko ro po lo vi na ovih bo le snika pa ti od za o sta ja wa u ra stu, što je je dan od glav nih ka me na spo ti ca wa wi ho ve uspe šne psi ho so ci jal ne re ha bi li ta ci je. Pa to ge ne za za sto ja ra sta i raz vo ja de ce sa HIB je ve o ma slo že na jer je iza zva na kom bi na ci jom ne koli ko fak to ra, me đu ko ji ma su naj zna čaj ni ji ne do vo qan unos ka lo ri ja, ane mi ja, me ta bolič ka aci do za i re nal na oste o di stro fi ja. Me ta bo lič ka aci do za ima zna čaj no su presiv no dej stvo na so ma to trop nu hor mon sku oso vi nu sma we wem lu če wa hor mo na ra sta [1], sma we wem gen ske eks pre si je re cep to ra za hor mon ra sta i we go vog tkiv nog efek tora, tzv. in su li nu slič nog fak to ra ra sta 1 (engl. in su lin-li ke growth fac tor 1 IGF-1) [2]. Kod de ce obo le le od HIB ja vqa ju se ra zni pa to fi zi o lo ški po re me ća ji u svim en dokri nim oso vi na ma, a za rast su naj va žni je te ške pro me ne u oso vi ni iz me đu hor mo na ra sta i IGF-1, ko je stva ra ju re zi sten ci ju na hor mon ra sta [3]. Ne ko li ko ve li kih stu di ja je po ka za lo da de ca sa HIB go di šwe iz gu be na vi si ni od 0,4 do 0,8 stan dard nih de vi jaci ja (SD) za od go va ra ju ći uz rast i pol [4], što se do vo di u ve zu sa do ka za nom re zi stenci jom na hor mon ra sta, ko ja je naj ve ćim delom iza zva na aku mu la ci jom pro te i na ko ji u cir ku la ci ji ve zu ju IGF-1 (engl. in su lin-li ke growth fac tor bin ding pro te ins IGFBP), ko ji ne mo gu da se od stra ne stan dard nim re žimom he mo di ja li za. O zna ča ju pri me ne hormo na ra sta kod de ce sa HIB go vo ri i či weni ca da je kod de ce na di ja li zi ko ja za o staju u ra stu od dva do tri pu ta ve ći ri zik od smrt nog is ho da [5]. Correspondence to: Brankica SPASOJEVIĆ-DIMITRIJEVA Univerzitetska dečja klinika Tiršova 10, Beograd Srbija brankicaspasojevic@yahoo.com

2 198 Спасојевић-Димитријева Б. и сар. Примена рекомбинантног хуманог хормона раста код деце ниског раста са болестима бубрега прва искуства Pr ve eks pe ri men tal ne stu di je Mel sa (Mehls) i Rica (Ritz) [6] su do ka za le de lo tvor nost su pra fi zi o loških do za re kom bi nant nog hu ma nog hor mo na ra sta na ubr za we ra sta pa co va u sta di ju mu ure mi je i po seb nu pa žwu usme ri le na po re me ćaj oso vi ne hor mo na ra sta i IGF u ure mi ji. Efi ka snost le če wa hor mo nom ra sta de ce ni skog ra sta sa HIB pr vi su po ka za li Koh (Koch) i sa rad ni ci [7]. Po tom je usle di la mul ti cen trič na, dvo stru ko sle pa, pla ce bo-kon tro li sa na stu di ja Faj na (Fi ne) i sa rad ni ka [8] ko ja je po tvr di la efi ka snost i si gur nost pri me ne hor mo na ra sta kod de ce sa HIB i isto vre me no ini ci ra la da FDA odo bri we go vu prime nu. Mno ge stu di je su po tvr di le de lo tvor nost hormo na ra sta kod de ce na pe ri to ne um skoj di ja li zi i hemo di ja li zi, te kod de ce sa pre sa đe nim bu bre gom [9-13]. U iz ve šta ju re gi stra pe di ja trij skih bo le sni ka ko ji ma je tran splan ta ci ja oba vqe na u Se ver noj Ameri ci (NA PRTCS) za go di nu do ka za na je si gur nost i efi ka snost pri me ne hor mo na ra sta kod 513 de ce i ado le sce na ta le če nih tran splan ta ci jom ko ji zna čajno za o sta ju u ra stu [14]. Le če we hor mo nom ra sta tre ba da poč ne ka da je visi na de te ta is pod tre ćeg per cen ti la (ma wa od 2 SD za pol i uz rast) i ka da ne mo že da se us po sta vi normal no ubr za we ra sta po sle ko rek ci je svih dru gih fakto ra ko ji mo gu do pri ne ti uspo re wu ra sta u ure mi ji. Uobi ča je na do za hor mo na ra sta kod de ce sa HIB je 0,05 mg/kg na dan ili IU/m 2 ne deq no (po de qe no u svako dnev ne, ve čer we do ze). U pro spek tiv nim stu di ja ma je po ka za no da po ve ća we do ze ne ma efek ta [15]. Naj češći ne že qe ni efek ti lo kal ne pri me ne hor mo na rasta su bol i otok na me stu ubri zga va wa le ka i raz voj li po a tro fi je. Po sto je i iz ve šta ji o po ja vi epi fizi o li ze gla ve fe mu ra i we go ve ava sku lar ne ne kro ze, po gor ša wa se kun dar nog hi per pa ra ti re o i di zma, pove ća wa in tra kra ni jal nog pri ti ska, hi per gli ke mi je i po ve ća ne uče sta lo sti di ja be te sa tip 2 [16-19]. Inci den ci ja te žih ne že qe nih efe ka ta, me đu ko ji ma je i če šća po ja va ma lig ni te ta, kod bo le sni ka ko ji prima ju hor mon ra sta je ni ska i bez raz li ke u po re đe wu s is pi ta ni ci ma ko ji ne pri ma ju hor mon ra sta [14]. CIQ RADA Ciq is tra ži va wa je bio da se pred sta ve pr va is ku stva Uni ver zi tet ske deč je kli ni ke u Be o gra du u pri me ni hor mo na ra sta kod de ce sa za o sta ja wem ra sta usled pore me ća ja funk ci je bu bre ga. METODE RADA Is tra ži va we je ob u hva ti lo 16 bo le sni ka sa HIB koji su od mar ta do fe bru a ra go di ne le če ni hor mo nom ra sta. Dva bo le sni ka ni su bi la u sta di jumu ter mi nal ne in su fi ci jen ci je bu bre ga: še sto i pogo di šwi de čak sa Den to vim (Dent) sin dro mom i normal nom op štom funk ci jom bu bre ga i sed mo go di šwa de voj či ca s fe no tip skim od li ka ma Že no vog (Je u ne) sin dro ma i ume re nom sla bo šću bu bre ga (kli rens krea ti ni na na po čet ku le če wa hor mo nom ra sta bio je 40,8 ml/min/1,73 m 2 ). U ra du su kao re fe rent ne ko ri šće ne vred no sti bri tan skog si ste ma iz Ta ner Vaj tha u so vih (Tan ner Whi te ho u se) auk so lo ških ta bli ca. Sta di jum pu berte ta (ma qa vost, raz voj doj ki i za pre mi na te sti sa) je pro ce wen Ta ne ro vim ta bli ca ma, dok je zre lost ko stiju pro ce we na stan dard no, na osno vu Atla sa Groj li ha (Gre u lich) i Paj la (Pyle). Kri te ri ju mi za ukqu če we is pi ta ni ka u stu di ju bili su: 1) da je bo le snik sta ri ji od dve go di ne; 2) da je te le sna vi si na bo le sni ka za vi še od -2 SD is pod prose ka za od go va ra ju ći uz rast i pol ili da je skor standard ne de vi ja ci je (SSD) za br zi nu ra sta is pod -2,0 SD za uz rast i pol; 3) da is pi ta nik ne ma bo lest šti taste žle zde, še ćer nu bo lest, ma lig ni tet ili ne ku drugu te šku si stem sku bo lest; 4) da bo le snik ra ni je nije pri mao hor mon ra sta ili pol ne ste ro i de; 5) da je naj ma we šest me se ci pri mao hor mon ra sta u do zi od 30 IU/m 2 ne deq no u vi du ve čer wih sup ku ta nih injekci ja; 6) da je bo le snik u pre pu ber tet skom ili sta diju mu ra nog pu ber te ta. De ča ci u pre pu ber tet skom stadi ju mu su ima li za pre mi nu te sti sa ma wu od 4 ml, dok je kod de voj či ca raz voj doj ki bio u sta di ju mu B1 prema Ta ne ro vim ta bli ca ma. Kod de ča ka u ra nom pu berte tu za pre mi na te sti sa je bi la 4-8 ml, a kod de voj či ca raz voj doj ki u sta di ju mu B2 ili B3. Go di na pre po čet ka pri me ne hor mo na ra sta bila je kon trol ni pe riod za sva kog bo le sni ka po na o sob. Svim is pi ta ni ci ma su sva kih šest me se ci vr še na an tro pome trij ska me re wa: ko žni na bo ri (nad ili jač nom spinom, ska pu lom, bi cep som i tri cep som), sred wi obim nad lak ti ce, sta di jum pu ber te ta i zre lost ko sti ju. Vredno sti uobi ča je nih bi o he mij skih pa ra me ta ra su od ređi va ne sva kog me se ca ili sva ka dva me se ca. Kod is pita ni ka na he mo di ja li zi krv za ana li zu koncentracija gli ko ze, ukup nih pro te i na, al bu mi na, uree, kre a ti nina, kal ci ju ma, fos fo ra, al kal ne fos fa ta ze, tri gli ceri da i ho le ste ro la uzi mana je pre sva ke he mo di ja lizne se si je. Vred nost pa ra ti re o id nog hor mo na (PTH) je od re đi va na sva ka tri me se ca ili če šće, a u za vi snosti od we go vih i ni voa kal ci ju ma i fos fo ra, ti trira na je i te ra pi ja kal ci tri o lom i po po tre bi se ve lame rom (le kom za ve zi va we fos fo ra u ga stro in te stinal nom trak tu). Ta ko đe, sva kih šest me se ci su od ređi va ne vred no sti IGF-1, IGFBP-3, FT4 i TSH. Za sta ti stič ku ob ra du po da ta ka ko ri šće ni su: ANO VA za po no vqe na me re wa, Stu den tov t-test i Pirso nov (Pe ar son) ko e fi ci jent ko re la ci je r. Ve ro vat noća p<0,05 se sma tra la sta ti stič ki zna čaj nom. REZULTATI Is pi ta ni ci, me đu ko ji ma je bi lo de vet de ča ka i se dam de voj či ca, na po čet ku stu di je su ima li 11,25±3,57 godi na (ras pon 4,5-17,1 go di na). Le če we re kom bi nant doi: /SARH S

3 Srp Arh Celok Lek. 2010;138(3-4): nim hu ma nim hor mo nom ra sta je u pro se ku tra ja lo 17,63±8,62 me se ca (ras pon 6-36 me se ci). Na pro gra mu hro nič ne he mo di ja li ze bi lo je 14 is pi ta ni ka, a proseč no vre me ne pro ve de no na di ja li zi bi lo je 2,88±2,68 go di na (ras pon 0-9 go di na) pre po čet ka pri me ne hormo na ra sta. Osam is pi ta ni ka je bi lo u pre pu ber tetskom sta di ju mu, a osta lih osam u sta di ju mu ra nog puber te ta. Od bo le sti bu bre ga di jag no sti ko va ne su glome rul ske bo le sti (kod pet is pi ta ni ka), kon ge ni talne ano ma li je bu bre ga i uri nar nog trak ta (4), tu bu loin ter sti ci jum ski po re me ća ji (4), po li ci stič na bolest bu bre ga (1), ok sa lo za (1) i Den tov sin drom (1). Osnov ni po da ci o bo le sni ci ma da ti su u ta be li 1. Табела 1. Ауксолошке одлике испитаника Table 1. Auxological data of patients Параметар Parameter Број дечака Number of boys Број девојчица Number of girls Узраст (године) Age (years) Зрелост костију Bone age Телесна висина (cm) Body height (cm) ССД телесне висине Body height SDS Брзина раста (cm/год.) Height velocity (cm/yr) ССД брзине раста Height velocity SDS ССД циљне висине Target height SDS ССД телесне масе Body weight SDS ИТМ (kg/m 2 ) BMI (kg/m 2 ) ССД ИТМ BMI SDS Група 1* Gruop 1* Група 2** Group 2** Укупно Total ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±1.26 * болесници на хемодијализи; ** болесници који нису на хемодијализи; ССД скор стандардне девијације; ИТМ индекс телесне масе * haemodialysis patients; ** non-haemodialysis patients; SDS standard deviation score; BMI Body Mass Index Bolesnici na hemodijalizi Glav ni re zul ta ti o ovim is pi ta ni ci ma da ti su u tabe li 2. U od no su na go di nu pre po čet ka le če wa, sred wa brzi na ra sta is pi ta ni ka na he mo di ja li zi se zna čaj no po ve ća la to kom pr ve go di ne pri me ne hor mo na ra sta (p<0,0001) sa po čet nih 2,5 cm na 6,59 cm (Gra fi kon 1). Svi bo le sni ci su ra sli br zi nom ve ćom u od no su na godi nu da na pre le če wa, ka da im je go di šwi po rast tele sne vi si ne u pro se ku bio 2,5 cm. Po sle pr ve go di ne pri me ne hor mo na ra sta sred wa br zi na ra sta ovih bole sni ka i da qe je bi la sta ti stič ki zna čaj no ve ća nego to kom kon trol nog pe ri o da: po ra sla je sa 2,5 cm na 5,25 cm (p=0,004). U skla du s re zul ta ti ma po ve ća wa brzi ne ra sta je i sta ti stič ki zna čaj no po ve ća we SSD za br zi nu ra sta. To kom pr ve go di ne SSD za br zi nu ra sta se po ve ćao sa -3,19±1,65 na 0,14±2,71 (p<0,001), a po sle dru ge go di ne na -0,84±1,94 (p<0,001). Za raz li ku od br zi ne ra sta, sta ti stič ki zna čaj nog po ve ća wa te le sne vi si ne is pi ta ni ka na he mo di ja li zi ni je bi lo (Gra fi kon 2). To kom pr ve go di ne le če wa tele sna vi si na ovih bo le sni ka se po ve ća la sa -3,01±1,32 SD na -2,77±0,16 SD (p=0,063), a to kom dru ge go di ne na -2,07±0,55 SD (p=0,501). Slič ni re zul ta ti su do bi je ni i za ciq nu vi si nu pre ma vi si ni ro di te qa (Ta be la 2). Sred we po ve ća we zre lo sti ko sti ju to kom pri me ne hor mo na ra sta iz no si lo je 1,125 go di šwe. To kom le če wa ni su za be le že ne zna čaj ne pro me ne te le sne ma se, in dek sa te le sne ma se i SSD za ove pa rame tre, sma we wa de bqi ne ko žnih na bo ra i vred no sti IGF-1 i IGFBP-3. Ta ko đe ni je bi lo zna čaj nih pro me na ni voa gli ko ze, ukup nih pro te i na, al bu mi na, kal ci juma, ho le ste ro la i tri gli ce ri da (Ta be la 2). Za be le ženo je, me đu tim, zna čaj no sma we we ni voa fos fo ra u krvi po sle dru ge go di ne le če wa (p<0,001), što se do vo di u ve zu sa strikt ni jom kon tro lom pri me ne kal ci ju ma, fos fo ra i PTH i od go va ra ju ćih te ra pij skih ko rekci ja. Funk ci ja šti ta ste žle zde ta ko đe ni je po ka za la zna čaj ni ja od stu pa wa u od no su na pe riod pre pri mene hor mo na ra sta (Ta be la 2). Табела 2. Просечне вредности ауксолошких и биохемијских параметара болесника на хемодијализи пре примене хормона раста и после шест месеци, годину дана и две године лечења Table 2. Mean values of auxological and biochemical parameters for haemodialysis patients before and after six months, one year and two years of growth hormone treatment Параметар Parameter ССД телесне висине Body height SDS Брзина раста (cm/година) Height velocity (cm/year) ССД брзине раста Height velocity SDS ССД циљне висине Target height SDS Пре лечења Before therapy После шест месеци After six months После једне године After one year После две године After two years -3.01± ± ± ±0.55 = ± ± ± ±1.73 < ± ± ± ±1.94 < ± ± ± ±1.29 >0.05 IGF-1 (ng/ml) 203.5± ± ± ±156.7 >0.05 IGFBP-3 (μg/ml) 6.77± ± ± ±1.24 >0.05 PTH (ng/l) Пре пубертета Non pubertal 437.7± ± ± ± Рани пубертет Early pubertal 501± ± ± ± p

4 200 Спасојевић-Димитријева Б. и сар. Примена рекомбинантног хуманог хормона раста код деце ниског раста са болестима бубрега прва искуства Zna čaj no po ve ća we kon cen tra ci je PTH za be le ženo je je di no kod is pi ta ni ka u ra nom pu ber te tu, i to po sle pr ve go di ne le če wa. Sred wa vred nost PTH se sa 501±434 ng/l, ko li ko je bi la na po čet ku stu di je, pove ća la na 1179±744 ng/l na kra ju pr ve go di ne pri me ne hor mo na ra sta (p=0,039). Na kra ju dru ge go di ne sredwa vred nost ovog pa ra me tra je, zbog is kqu če wa dva bole sni ka u pu ber te tu kod ko jih je do šlo do po gor šawa se kun dar nog hi per pa ra ti re o i di zma po sle go dinu da na le če wa (po ve ća we ni voa PTH, po gor ša we renal ne oste o di stro fi je i stag na ci je u br zi ni ra sta), bi la čak ma wa ne go na po čet ku le če wa 326,4±265,5 ng/l (p=0,442). Pri me na re kom bi nant nog hu ma nog hor mo na ra sta je ob u sta vqe na kod šest bo le sni ka ko ji su pod vrg nuti tran splan ta ci ji bu bre ga: kod dva po sle šest me seci, kod dva po sle go di nu da na, a kod dva po sle dve godi ne le če wa Брзина раста (cm/год.) Height velocity (cm/year) Месеци / Months Графикон 1. Индивидуалне брзине раста током лечења хормоном раста Graph 1. Individual evaluation of growth velocities during growth hormone treatment правилно испрекидана линија болесници у пубертету; пуна линија препубертетски болесници; неправилно испрекидана линија болесници који нису били на хемодијализи fulfilled line prepubertal patients; monotonous interrupted line pubertal patients; variably interrupted line non-haemodialysis patients ССД телесне висине Body height SDS Месеци / Months Графикон 2. Индивидуални ССД за телесну висину током лечења хормоном раста Graph 2. Individual evaluation of body height SDS during growth hormone treatment правилно испрекидана линија болесници у пубертету; пуна линија препубертетски болесници; неправилно испрекидана линија болесници који нису били на хемодијализи fulfilled line prepubertal patients; monotonous interrupted line pubertal patients; variably interrupted line non-haemodialysis patients doi: /SARH S

5 Srp Arh Celok Lek. 2010;138(3-4): Bolesnici koji nisu bili na hemodijalizi Hor mon ra sta je pri me wen kod sa mo dva bo le sni ka ko ja ni su bi la na he mo di ja li zi: še sto i po go di šweg de ča ka sa Den to vim sin dro mom (hi po fos fa te mij ski ra hi tis s tu bu lar nom pro te i nu ri jom) i sed mo go di šwe de vojči ce sa Že no vim (Je u ne) sin dro mom (to ra kal na displa zi ja, dis pro por ci o nal no ni zak rast i ne fro pa tija) i ume re nom HIB. Od go vor na le če we bio je od li čan kod oba bo le sni ka, ali je kod de ča ka bio ne što bo qi. To kom pr ve go di ne le če wa de čak je po ras tao 15,96 cm. Funk ci ja we go vih bu bre ga je osta la sta bil na (kli rens kre a ti ni na oko 100 ml/min/1,73 m 2 ), a za be le že no je i zna čaj no po ve ća we pro te i nu ri je (sa 1969 na 3186 mg to kom 24 ča sa). De voj či ca je po sle pr ve go di ne le čewa po ra sla 9,08 cm, a isto vre me no se kli rens kre a tini na sma wio sa 40,8 na 30,5 ml/min/1,73 m 2. DISKUSIJA Glav ni ciq le če wa de ce sa HIB i ter mi nal nom insu fi ci jen ci jom bu bre ga (TIB) je op ti mi za ci ja normal nog ra sta i raz vo ja. Za stoj u ra stu i raz vo ju de ce i ado le sce na ta sa TIB je uslo vqen mno gim fak to rima. Re la tiv na re zi sten ci ja na dej stvo hor mo na ra sta je, uz sla bu is hra nu, aci do zu, ane mi ju, oste o di stro fiju i in fla ma ci ju, je dan od raz lo ga lo šeg ra sta. Adekvat na is hra na i pri me na vi ta mi na D i mi ne ral nih su ple me na ta ni su do voq ne za po boq ša we ra sta i razvo ja de ce sa HIB. Ta ko đe, sam po če tak te ra pi je za me ne funk ci je bu bre ga ne kim od vi do va di ja li ze ne do vodi do una pre đe wa ra sta ovih bo le sni ka. Hor mon ra sta je pr vi put po čeo da se pri me wu je u su pra fi zi o lo škim do za ma za le če we ni skog ra sta bo le sni ka sa HIB pre vi še od dva de set go di na (prvi rad Ri čar da Faj na ob ja vqen go di ne). Kod nas je pr va sve o bu hvat ni ja pri me na hor mo na ra sta po čela go di ne, go di nu da na po sle ob ja vqi va wa ra da prof. Ol ge Jo va no vić o pri me ni hor mo na ra sta kod de ce s ra znim sta di ju mi ma sla bo sti funk ci je bu brega [20]. Op šte pri hva će na i do sa da ši rom sve ta prime wi va na pre po ru ka je da se kod sve de ce sa HIB koja za o sta ju u ra stu hor mon ra sta pri me ni što pre, kako bi se spre čio ire ver zi bil ni gu bi tak po ten ci ja la ra sta. I po red do stup no sti hor mo na ra sta, na pret ka u le če wu ane mi je, re nal ne oste o di stro fi je i po boqša ne is hra ne, 41% de ce i ado le sce na ta ko ji su bi li na pro gra mu hro nič ne he mo di ja li ze u Sje di we nim Američ kim Dr ža va ma u po sled wem kvar ta lu go dine bi lo je ni skog ra sta [21]. U Sr bi ji je od ma ja go di ne po če la pri me na hor mo na ra sta kod bo le sni ka na he mo di ja li zi sa zao stat kom u ra stu ve ćim od -2,0 SD za vi si nu ili brzi nu ra sta u od no su na od go va ra ju ći uz rast i pol. Rezul ta ti pri me ne hor mo na ra sta kod ove re la tiv no male po pu la ci je po tvr di li su efi ka snost hor mo na rasta ko ju su za pa zi li i dru gi auto ri [10, 21, 22]. Sredwa br zi na ra sta bo le sni ka na he mo di ja li zi se vi še ne go udvo stru či la, ka ko to kom pr ve go di ne le če wa (sa 2,25 na 6,59 cm), ta ko i to kom dru ge (na 5,25 cm). U našem is tra ži va wu, za raz li ku od ve ći ne dru gih studi ja [21, 22], iako je za be le žen iz ve stan na pre dak u tele snoj vi si ni bo le sni ka, SSD za ovaj pa ra me tar ni je do se gao sta ti stič ku zna čaj nost. Efi ka snost pri me ne hor mo na ra sta je zna čaj no mawa kod bo le sni ka na he mo di ja li zi ne go kod bo le snika sa HIB [23], što je za pa že no i kod jed ne is pi ta nice na še stu di je kod ko je je le če we za po če to u pre di jali znom pe ri o du. Iako je kod we utvr đe no po gor ša we funk ci je bu bre ga, ve ro vat no je reč o pri rod nom to ku bo le sti bu bre ga, s ob zi rom na to da go di nu da na pre po čet ka pri me ne hor mo na ra sta kod we ni je iz me ren ni vo kre a ti ni na i da je u pi ta wu bo lest ko ja u ovom sta di ju mu po ka zu je pri rod no go di šwe na pre do va we. Iako ne ma du go traj nih kon tro li sa nih stu di ja o prime ni hor mo na ra sta kod de ce na di ja li zi, usta no vqeno je da kod wih ima zna čaj nog po boq ša wa ra sta zahva qu ju ći ovoj te ra pi ji [9, 10]. To kom tra ja wa stu di je ta ko đe je pr vi put pri mewen hor mon ra sta kod de ča ka sa Den to vim sin dro mom. U li te ra tu ri po sto je po da ci o pri me ni ovog hor mona kod de set bo le sni ka s hi po fos fa te mij skim ra hiti som ko ji je ve zan za X-hro mo zom [24]. Auto ri su zabe le ži li sta ti stič ki zna ča jan na pre dak li ne ar nog ra sta po sle šest i de vet, ali ne i po sle dva na est mese ci pri me ne hor mo na ra sta kod ovih bo le sni ka. Kod is pi ta ni ka na šeg is tra ži va wa za sa da ne ma ob ja šwewa za po ve ća we pro te i nu ri je ko je je iza zva no pri menom hor mo na ra sta. To kom le če wa ni je bi lo ne že qenih efe ka ta, od ko jih su naj če šći otok i cr ve ni lo na me stu pri me ne le ka. Kod is pi ta ni ka ko ji su bi li u ra nom sta di ju mu puber te ta po sle pr ve go di ne le če wa za be le ži li smo značaj no po ve ća we vred no sti PTH. Sma tra se da se ovo pove ća we ja vqa usled po ve ća nog me ta bo li zma ko sti ju, te da ne bi tre ba lo da se raz ma tra kao raz log pre ki da wa te ra pi je [25]. U na šem is tra ži va wu je kod dva bo lesni ka de voj či ce s te škom si stem skom bo le šću i oksa lo zom i de ča ka ko ji je već imao te ške se kve le re nalne oste o di stro fi je na ko šta no-mi šić nom si ste mu ob u sta vqe na pri me na hor mo na ra sta, jer se kod wih, i po red to ga, sma wi la br zi na ra sta na ma we od 2 cm godi šwe. Po re me ćaj ni voa gli ko ze to kom re dov nih meseč nih ana li za ni je za be le žen, iako ni je po sma tra no lu če we in su li na, za ko je je opi sa no da je po re me će no kod po je di nih bo le sni ka ko ji se le če hu ma nim hormo nom ra sta [19]. ZAKQUČAK Pr va stu di ja pri me ne hor mo na ra sta u na šoj ze mqi po ka za la je da se zna čaj no po ve ća la sred wa br zi na rasta bo le sni ka na he mo di ja li zi u pr voj i dru goj go di ni le če wa. Kod 16 is pi ta ni ka to kom najviše tri godine pri me ne le ka ni je bi lo zna čaj ni jih ne že qe nih efe kata te ra pi je. Hor mon ra sta je si gu ran i efi ka san u po

6 202 Спасојевић-Димитријева Б. и сар. Примена рекомбинантног хуманог хормона раста код деце ниског раста са болестима бубрега прва искуства boq ša wu br zi ne ra sta bo le sni ka sa HIB i TIB. Dosti za we sred weg per cen ti la za ciq nu vi si nu pri menom hor mo na ra sta pre tran splan ta ci je bu bre ga vi šestru ko po ve ća va mo guć nost do sti za wa nor mal ne konač ne vi si ne kod de ce i ado le sce na ta sa HIB i TIB. Sma tra mo da je neo p hod na ši ra pri me na hor mo na rasta u na šoj sre di ni pre di ja li ze i tran splan ta ci je bu bre ga, ka ko bi bo le sni ci, pre ne go što na stu pi vreme za tran splan ta ci ju, do sti gli nor ma lan rast i tele snu vi si nu za od go va ra ju ći uz rast i pol. LITERATURA 1. Challa A, Krieg RJ Jr, Thabet MA, Veldhuis D, Chan JC. Metabolic acidosis inhibits growth hormone secretion in rats: mechanism of growth retardation. Am J Physiol. 1993; 265:E Challa A, Chan W, Krieg RJ Jr, Thabet MA, Liu F, Hintz RL, et al. Effect of metabolic acidosis on the expression of insulin-like growth factor and growth hormone receptor. Kidney Int. 1993; 44: Roelfsema V, Clark RG. The growth hormone and insulin-like growth factor axis: Its manipulation for the benefit of growth disorders in renal failure. J Am Soc Nephrol. 2001; 12: Fennell RS 3rd, Orak JK, Hudson T, Garin EH, Irarani A, Howard R, et al. Growth in children with various therapies for end-stage renal disease. Am J Dis Child. 1984; 138: Furth SL, Stablein D, Fine RN, Dowe NR, Fivush BA. Adverse clinical outcomes associated with short stature at dialysis initiation: a report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study. Pediatrics. 2002; 109: Mehls O, Ritz E. Skeletal growth in experimental uremia. Kidney Int. 1983; 24: Koch VH, Lippe BM, Nelson PA, Boechat I, Sherman BM, Fine RN. Accelerated growth after recombinant human growth hormone treatment of children with chronic renal failure. J Pediatr. 1989; 115: Fine RN, Kohaut EC, Brown D, Pelman AJ. Growth in children with chronic renal failure: report of a multicenter randomized doubleblind placebo-controlled study. J Pediatr. 1994; 124: Tönschoff B, Mehls O, Heinrich U, Blum W, Ranke M, Schauer A. Growth-stimulating effects of recombinant human growth hormone in children with end-stage renal disease. J Pediatr. 1990; 116: Bérard E, Crosnier H, Six-Beneton A, Chevallier T, Cochat P, Broyer M. Recombinant human growth hormone treatment of children on hemodialysis. Pediatr Nephrol. 1998; 12: Fine RN, Yadin O, Moulten L, Nelson PA, Boechat MI, Lippe BH. Extended recombinant human growth hormone treatment after renal transplantation in children. J Am Soc Nephrol. 1992; 2:S Guest G, Bérard E, Corsnier H, Chevallier T, Rappaport R, Broyer M, on behalf of the French Society of Pediatric Nephrology. Effects of growth hormone in short children after renal transplantation. Pediatr Nephrol. 1998; 12: Fine RN, Stablein D, Cohen AH, Tejani A, Kohaut E. Recombinant human growth hormone post-renal transplantation in children: a randomized controlled study of NAPRTCS. Kidney Int. 2002; 62(2): Fine RN, Stablein D. Long-term use of rhgh in pediatric allograft recipients: a report of the NAPRTCS Transplant Registry. Pediatr Nephrol. 2005; 20(3): Hokken-Koelega AC, Stijnen T, de Ridder MA, de Muinck Keizer- Schrama SM, Wolff ED, de Jong MC, et al. Growth hormone treatment in growth-retarted adolescents after renal transplant. Lancet. 1994; 343: Boechat M, Winters W, Hogg R, Fine RN, Watkins SL. Avascular necrosis of the femoral head in children with chronic renal disease. Radiology. 2001; 218: Kaufman D. Growth hormone and renal osteodistrophy: case report. Pediatr Nephrol. 1998; 12: Malozowski S, Tanner LA, Wysowski D, Flemingh GA. Growth hormone, insulin-like growth factor I and benign intracranial hypertension. N Engl J Med. 1993; 329: Cutfield WS, Wilton P, Bennmarker H, Albertsson-Wikland K, Chatelain P, Ranke MB, et al. Incidence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in children and adolescents receiving growth hormone treatment. Lancet. 2000; 355: Jovanović O. Rekombinantni humani hormon rasta u lečenju zaostajanja u rastu dece sa smanjenom funkcijom bubrega. Srp Arh Celok Lek. 2002; 130(3-4): Gorman G, Fivush B, Frankenfield D, Warady B, Watkins S, Brem A, et al. Short stature and growth hormone use in pediatric hemodialysis patients. Pediatr Nephrol. 2005; 20: Crompton CH; Australian and New Zealand Peadiatric Nephrology Association. Long-term recombinant human growth hormone use in Australian children with renal disease. Nephrology (Carlton). 2004; 9(5): Wühl E, Haffner D, Nissel R, Schaefer F, Mehls O. Short dialysed children respond less to growth hormone than patients prior to dialysis German Study Group for Growth Hormone Treatment in Chronic Renal Failure. Pediatr Nephrol. 1996; 10: Makitie O, Toiviainen-Salo S, Marttinen E, Kaitila I, Sochett E, Sipila I. Metabolic control and growth during exclusive growth hormone treatment in X-linked hypophosphatemic rickets. Horm Res. 2008; 69(4): Watkins SI. Is severe renal osteodistrophy a contraindication for recombinant growth horomone treatment? Pediatr Nephrol. 1996; 10: doi: /SARH S

7 Srp Arh Celok Lek. 2010;138(3-4): Recombinant Human Growth Hormone Treatment In Short Children With Renal Disease Our First Experience Brankica Spasojević-Dimitrijeva, Mirjana Kostić, Amira Peco-Antić, Divna Kruščić, Mirjana Cvetković, Gordana Miloševski-Lomić, Dušan Paripović Nephrology Department, University Children s Hospital, Belgrade, Serbia SUMMARY Introduction Growth retardation is a hallmark of chronic illnesses such as chronic kidney disease in children, and it is associated with increased morbidity and mortality. The growth hormone (GH) resistance observed in uraemia can be overcome by supraphysiological doses of exogenous GH. Objective We would like to present our first results of recombinant human growth hormone (rhgh) treatment, mainly in children on haemodialysis. Methods Sixteen children, aged years (mean age 11.25±3.57) with height below -2.0 standard deviation score (SDS) for age or height velocity below -2.0 SDS for age, were selected to receive rhgh therapy at our Nephrology and Haemodialysis Department. Most of them were on haemodialysis (14 children) with mean spent time 2.88±2.68 years (0-9 years) before the initiation of rhgh therapy. One half of patients were prepubertal (8 children) and the second half were in early puberty (testicular volume between 4 and 8 ml for boys and breast development B2 or B3 in girls). All patients received 28-30IU/m² rhgh per week by daily subcutaneous injection. The year before rhgh therapy served as a control period. Results During the first year of treatment, mean height velocity in haemodialysis patients increased from 2.25 cm/year to 6.59 cm/year (p<0.0001) and in the second year it was 5.25 cm/ year (p=0.004). The mean height SDS in haemodialysis children did not improve significantly during the first year of rhgh treatment (from SDS to SDS, p=0.063). Neither weight nor the body mass index varied compared with the pretreatment period. Two patients developed worsened secondary hyperparathyroidism and were excluded from the study, but the relationship with rhgh remains uncertain. Conclusion Mean height velocity significantly improved during rhgh therapy in haemodialysis patients.no significant side-effects were observed in children during three-year treatment with GH. Keywords: growth hormone; children; growth retardation; haemodialysis Примљен Received: 04/02/2009 Ревизија Revision: 12/03/2009 Прихваћен Accepted: 10/12/2009