Aclasta (zoledrono rūgštis) osteoporozės gydymui vieną kartą per metus

Transcription

1 Gerontologija 2009; 10(3): GERONTOLOGIJA Teorija ir praktika Aclasta (zoledrono rūgštis) osteoporozės gydymui vieną kartą per metus Kauno medicinos universiteto Geriatrijos klinika Santrauka Osteoporozė (OP) aktuali sveikatos problema, su kuria susiduria apie 200 milijonų žmonių visame pasaulyje. Šiuolaikinis OP gydymas gali būti veiksmingas, tačiau tik tuo atveju, jeigu laikomasi gydymo režimo ir gydymas tęsiamas pakankamai ilgą laiką. Pagrindiniai gydymo geriamaisiais bisfosfonatais (BP) nutraukimo veiksniai yra nepageidaujamų poveikių virškinamajam traktui pasireiškimas ir vaisto vartojimo dažnis. Aclasta (zoledrono rūgštis 5 mg infuzinis tirpalas) yra naujas veiksmingas BP, skiriamas kartą per metus pomenopauzinei osteoporozei (PMO) gydyti, vyrų OP gydyti, kitų lūžių prevencijai po neseniai įvykusio nedidelės traumos sukelto šlaunikaulio kaklo lūžio, su ilgalaikiu sisteminių gliukokortikoidų vartojimu susijusios OP gydymui, kaulų Paget o ligos gydymui. BP sugebėjimas absorbuotis iki kaulo mineralų prisideda prie jų stiprumo ir veikimo trukmės. BP prisijungimo prie hidroksiapatitų tyrimo metu zoledrono rūgštis turėjo didžiausią afinitetą hidroksiapatitams. Geriamieji BP turi mažesnį nei 1 proc. biopasisavinimą, tuo tarpu tyrimai su zoledrono rūgštimi parodė 100 proc. biopasisavinimą. Zoledrono rūgštis neinhibuoja žmogaus P450 fermentų. Klinikinių tyrimų (HO- RIZON-PFT, HORIZON-RFT) metu nustatyta, kad zoledrono rūgštis užtikrina 3 metus trunkantį osteoporozinių lūžių rizikos Adresas: Savanorių 170-9, Kaunas Mob. tel El. paštas: editamar@gmail.com sumažėjimą, pagerina kaulų mineralinį tankį (KMT), normalizuoja kaulo apykaitą ir sumažina negalią. Taip pat zoledrono rūgštis sumažina naujų lūžių riziką ir mirčių dėl visų priežasčių riziką pacientams, neseniai patyrusiems nedidelės traumos sukeltą šlaunikaulio kaklo lūžį. Raktažodžiai: osteoporozė, bisfosfonatai, zoledrono rūštis, osteoporoziniai lūžiai. Įvadas OP aktuali sveikatos problema, su kuria susiduria apie 200 milijonų žmonių visame pasaulyje. Maždaug viena iš trijų vyresnių nei 50 metų amžiaus moterų per savo gyvenimą patiria osteoporozinį lūžį. Skaičiuojama, kad 2050 metais šlaunikaulio lūžių paplitimas pasaulyje vyrams padidės 310 proc., moterims 240 proc., o, jei nebus imtasi priemonių, padidės ir mirtingumas. Osteoporoziniai lūžiai gali turėti skaudžių pasekmių. Dažna baigtis yra negalia, o šlaunikaulio lūžis yra dažniausiai negalią sukelianti visų osteoporozinių lūžių forma. Keli tyrimai įvertino osteoporozinių lūžių įtaką mirtingumui. Fracture Intervention (FIT) tyrimo metu pagal amžių koreguota reliatyvi mirties rizika buvo šešis kartus didesnė po šlaunikaulio lūžio ir beveik devynis kartus didesnė po stuburo lūžio. Nors mirties rizika mažėja bėgant

2 184 laikui, rizikos laipsnis išlieka vis dar padidėjęs net praėjus penkeriems metams po šlaunikaulio ar stuburo lūžių. Šiuolaikinio osteoporozės gydymo iššūkiai: gydymo režimo nesilaikymas bei ankstyvas gydymo nutraukimas Šiuolaikinis OP gydymas gali būti veiksmingas, tačiau tik tuo atveju, jei laikomasi gydymo režimo ir gydymas tęsiamas pakankamai ilgą laiką. Deja, taip nėra. Per vienerius metus nuo OP gydymo pradžios maždaug 45 proc. pacientų nutraukia rekomenduotą gydymą. Kas gi nulemia tokį prastą OP gydymo režimo laikymąsi ir ankstyvą gydymo nutraukimą? Nustatyti keli šiam faktui darantys įtaką veiksniai: susiję su vaistu, susiję su pacientu bei susiję su liga. Su vaistu susiję veiksniai: nepageidaujamas vaistų poveikis, vartojimo dažnis, režimo sudėtingumas, reikalavimas negulėti pavartojus vaistą ar vartoti vaistą tuščiu skrandžiu. Su pacientu susiję veiksniai: žinių apie ligą trūkumas, aplinkinių palaikymo trūkumas, fiziniai negalavimai vartojant vaistą. Su liga susiję veiksniai: simptomų nebuvimas, akivaizdžios gydymo naudos nebuvimas. Kiekvieno veiksnio svarba skiriasi atskiram žmogui ir priklauso nuo paciento būklės. Tačiau vienas Olandų tyrimas parodė, kad pagrindiniai gydymo geriamaisiais BP nutraukimo veiksniai yra nepageidaujamų poveikių virškinamajam traktui pasireiškimas ir vaisto vartojimo dažnis. Zoledrono rūgštis (Aclasta ) vienintelis bisfosfonatas, skiriamas vieną kartą per metus osteoporozei gydyti Aclasta (zoledrono rūgštis 5 mg infuzinis tirpalas) yra naujas veiksmingas BP, skiriamas kartą per metus PMO gydyti, vyrų OP gydyti, kitų lūžių prevencijai po neseniai įvykusio nedidelės traumos sukelto šlaunikaulio kaklo lūžio, su ilgalaikiu sisteminių gliukokortikoidų vartojimu susijusios OP gydymui, kaulų Paget o ligos gydymui. Daugelis klinikinių duomenų patvirtina šio preparato efektyvumą ir saugumą, o pacientų poreikius vertinančios apžvalgos nurodo, kad terapija kartą per metus vertinama palankiau nei kassavaitinis gydymas geriamaisiais BP. Todėl Aclasta gali užtikrinti visus metus besitęsiantį gydymo veikimą. Veikimo mechanizmas Zoledrono rūgštis priklauso azoto turinčių bisfosfonatų klasei ir pirmiausia veikia kaulus. Ji yra osteoklastų medijuojamos kaulų rezorbcijos inhibitorius. Zoledrono rūgštis pirmiausia prisijungia prie mineralo hidroksiapatito kaule. Vykstant osteoklastų medijuojamai kaulo rezorbcijai, BP išlaisvinami iš hidroksiapatitų, po to jie pasisavinami osteoklastų bei slopina kaulo rezorbciją. BP sugebėjimas absorbuotis iki kaulo mineralų prisideda prie jų stiprumo ir veikimo trukmės. BP prisijungimo prie hidroksiapatitų tyrimo metu zoledrono rūgštis turėjo didžiausią afinitetą hidroksiapatitams, po jos sekė alendronatas, ibandronatas, risedronatas, etidronatas ir clondronatas (Pav.). Zoledrono rūgštis taip pat keičia mineralų paviršiaus savybes taip, kad padidėja jų adsorbcija. Manoma, kad šios savybės prisideda prie ilgesnės zoledrono rūgšties veikimo trukmės ir stiprumo. Pav. ALN alendronatas, CLO clondronatas, ETD etidronatas, IBA ibandronatas, RIS risedronatas, ZOL zoledrono rūgštis Bisfosfonatų afinitetas hidroksiapatitams Biopasisavinimas Lyginant geriamųjų BP ir zoledrono rūgšties, skiriamos su 15 minučių trukmės infuzija, BP biopasisavinimas labai skiriasi. Geriamieji BP turi mažesnį nei 1 proc. biopasisavinimą, tuo tarpu tyrimai su zoledrono rūgštimi parodė 100 proc. biopasisavinimą. Pradėjus zoledrono rūgšties infuziją, veikliosios medžiagos koncentracija plazmoje greitai didėja, didžiausia koncentracija būna infuzijos pabaigoje, paskui greitai mažėja iki < 10 proc. didžiausios koncentracijos po 4 valandų ir < 1 proc. po 24 valandų. Toliau būna ilgas labai mažos koncentracijos, ne didesnės kaip 0,1 proc. didžiausios koncentracijos, periodas. Zoledrono rūgštis nemetabolizuojama ir nepakitusi išsiskiria pro inkstus. Per pirmąsias 24 valandas 39 ± 16 proc. pavartotos dozės aptinkama šlapime, o kita dozės dalis būna susijungusi su kauliniu audiniu. Iš kaulinio audinio ji labai lėtai išsiskiria atgal į sisteminę

3 Aclasta (zoledrono rūgštis) osteoporozės gydymui vieną kartą per metus 185 kraujotaką ir pasišalina pro inkstus. Bendrasis organizmo klirensas yra 5,04 ± 2,5 l/val., neatsižvelgiant į dozę, lytį, amžių, rasę ar kūno svorį. Skirtingiems individams ir tam pačiam individui zoledrono rūgšties plazmos klirensas svyravo atitinkamai 36 proc. ir 34 proc.. Specifinių vaistų tarpusavio sąveikos tyrimų su zoledrono rūgštimi neatlikta. Zoledrono rūgštis nemetabolizuojama žmogaus organizme, ir ši medžiaga veikia labai silpnai arba visiškai neveikia kaip tiesioginis ir (ar) negrįžtamas nuo metabolizmo priklausomas P450 fermentų inhibitorius. Taigi mažai tikėtina, kad ji sumažintų metabolinį klirensą medžiagų, metabolizuojamų citochromo P450 fermentų sistemos. Zoledrono rūgštis nelabai aktyviai jungiasi su plazmos baltymais (susijungia maždaug proc.), ir jungimasis nepriklauso nuo koncentracijos. Todėl mažai tikėtina sąveika dėl vaistų, kurių didelė dalis susijungia su baltymais, išstūmimo iš junginio su baltymais. Klinikiniai tyrimai, patvirtinantys Aclasta veiksmingumą HORIZON-PFT tai trejų metų trukmės tarptautinis atsitiktinių imčių dvigubai aklas placebu kontroliuojamas trečios fazės moterų su PMO tyrimas. Tyrimo dalyvėms atsitiktinai buvo skirta 15 minučių IV 5 mg zoledrono rūgšties infuzija arba placebo tyrimo pradžioje, po 12 ir po 24 mėnesių. Visos dalyvės kasdien vartojo geriamuosius kalcio ( mg) ir vitamino D ( TV) papildus. Į tyrimą atrinktos moterys nuo 65 iki 89 metų amžiaus, kurių KMT T lygmuo šlaunikaulio kakle 2,5 arba T lygmuo 1,5 ir yra radiologiškai matomi bent du nedideli slankstelių lūžiai ar vienas vidutinis slankstelių lūžis. Pacientės suskirstytos į grupes pagal tai, ar vartojo kitų vaistų nuo osteoporozės (I grupė: nevartoja kitų vaistų, II grupė: vartoja kitų vaistų). Tyrimo baigtis buvo nauji morfometriniai slankstelių lūžiai I grupėje ir šlaunikaulio lūžiai abiejose grupėse. Iš viso tyrime dalyvavo 7765 moterys (zoledrono rūgštis skirta 3889 moterims, placebo 3876 moterims). Gydant zoledrono rūgštimi pasireiškė statistiškai reikšmingas naujų morfometrinių slankstelių lūžių I grupėje ir naujų šlaunikaulio lūžių abiejose grupėse sumažėjimas 3 metų laikotarpiu. Palyginti su placebu, zoledrono rūgštis 36 mėnesių laikotarpiu sumažino naujų slankstelių lūžių riziką pacientėms, nevartojusioms kitų vaistų OP gydyti, 70 proc. ir šlaunikaulio lūžių riziką abiejose grupėse 41 proc. Zoledrono rūgštis reikšmingai sumažino naujų morfometrinių slankstelių lūžių paplitimą (P < 0,0001) visuose vertintuose laiko taškuose (12, 24 ir 36 mėn.), visose amžiaus grupėse (<70, 70 74, 75 metai) ir esant įvairiam pradiniam slankstelių lūžių skaičiui (0, 1 ar 2). Zoledrono rūgštimi gydytoms pacientėms taip pat nustatyta reikšmingai mažesnė bet kokio kliniškai nustatomo lūžio (33 proc.), kliniškai nustatomo slankstelių lūžio (77 proc.) ir neslankstelinio lūžio (25 proc.) rizika, palyginti su pacientėmis, gydytomis placebu. Gydant zoledrono rūgštimi, statistiškai reikšmingai padidėjo KMT visais tirtais laiko taškais (po 6, 12, 24 ir 36 mėn.). Biocheminiai kaulų apykaitos žymenys buvo reikšmingai sumažėję zoledrono rūgšties grupėje, palyginti su placebo grupe. Zoledrono rūgštis statistiškai reikšmingai sumažino ūgio netekimą, palyginti su placebo grupe. Gydymas zoledrono rūgštimi reikšmingai sumažino negalios dienų skaičių per 3 metų tyrimo laikotarpį. HORIZON-RFT tai tarptautinis multicentrinis atsitiktinių imčių dvigubai aklas placebu kontroliuojamas vyrų ir moterų, neseniai patyrusių šlaunikaulio kaklo lūžį, tyrimas. Pacientams atsitiktine tvarka skirta 15 min. zoledrono rūgšties 5 mg infuzija ar placebo infuzija 90 dienų laikotarpiu po šlaunikaulio lūžio ir vėliau kas 12 mėnesių viso tyrimo metu. Pacientai buvo stebėti 5 metų laikotarpiu. Iš viso gydymas skirtas 2127 pacientams: 1065 skirta zoledrono rūgštis ir 1062 placebas. Gydymas zoledrono rūgštimi statistiškai reikšmingai sumažino bet kokio naujo kliniškai nustatomo lūžio riziką. Bet kokio naujo lūžio rizika zoledrono rūgšties grupėje buvo 8,6 proc., placebo grupėje 13,9 proc., reliatyvus rizikos sumažėjimas 35 proc. (P = 0,001). Nustatyta, kad gydymas zoledrono rūgštimi po šlaunikaulio kaklo lūžio susijęs su mažesne naujų lūžių rizika, kliniškai nustatomų slankstelių lūžių rizika, neslankstelinių lūžių rizika ir mirties dėl šių priežasčių rizika. Klinikinis veiksmingumas gydant su ilgalaikiu sisteminiu gliukokortikoidų vartojimu susijusią osteoporozę Aclasta veiksmingumas ir saugumas gydant ir apsaugant nuo su ilgalaikiu sisteminiu gliukokortikoidų vartojimu susijusios OP buvo tirtas atsitiktinių imčių daugiacentrio dvigubai aklo stratifikuoto aktyviu palyginamuoju preparatu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu. Jame dalyvavo metų vyrai ir moterys (vyrų vidutinis amžius buvo 56,4 metų, o moterų 53,5 metų), gydyti

4 186 >7,5 mg per parą geriamojo prednizono (ar ekvivalentiško preparato) doze. Pacientai buvo suskirstyti pagal gliukokortikoidų vartojimo trukmę iki atsitiktinės atrankos (<3 mėnesius, palyginti su 3 mėnesiais). Klinikinis tyrimas truko vienerius metus. Pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į dvi grupes, vienai grupei buvo skiriama vienkartinė 5 mg Aclasta infuzija, o kitai grupei vienerius metus skiriama 5 mg geriamojo rizedronato dozė per parą. Visiems tiriamiesiems papildomai buvo skiriama 1000 mg elementinio kalcio ir TV vitamino D per parą. Preparato veiksmingumas buvo įrodytas, jei jo poveikis buvo ne prastesnis kaip rizedronato, vertinant juosmeninės stuburo dalies KMT pokytį procentais po 12 mėnesių nuo pradinio lygio, atitinkamai gydymo ir prevencijos populiacijose. Viso vienerių metų trukmės tyrimo metu dauguma pacientų ir toliau vartojo gliukokortikoidų. Juosmeninių slankstelių ir šlaunikaulio kaklo KMT po 12 mėnesių reikšmingai labiau padidėjo Aclasta vartojusiųjų grupėje, palyginti su rizedronato grupe (visų reikšmių p < 0,03). Pacientų, kurie vartojo gliukokortikoidus ilgiau nei 3 mėnesius iki atsitiktinės atrankos, populiacijoje Aclasta padidino juosmeninių slankstelių KMT 4,06 proc., palyginti su 2,71 proc. rizedronato vartojusiųjų grupėje (vidutinis skirtumas: 1,36 proc., p < 0,001). Pacientų, kurie vartojo gliukokortikoidus mažiau nei 3 mėnesius iki atsitiktinės atrankos, populiacijoje Aclasta padidino juosmeninių slankstelių KMT 2,60 proc., palyginti su 0,64 proc. rizedronato vartojusiųjų grupėje (vidutinis skirtumas: 1,96 proc., p < 0,001). Klinikinis veiksmingumas vyrams Į HORIZON-RFT klinikinį tyrimą atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti 508 vyrai, iš kurių 185 pacientams po 24 mėnesių buvo įvertintas KMT. 24-ąjį gydymo mėnesį Aclasta gydomiems vyrams reikšmingas bendro šlaunikaulio KMT padidėjimas 3,6 proc. buvo panašus į HORIZON-PFT klinikiniame tyrime dalyvavusių moterų po menopauzės padidėjimą. Kliniškai nustatomų lūžių dažnis Aclasta gydomiems vyrams buvo 7,5 proc., vartojantiems placebo 8,7 proc. Išvados Aclasta yra vienintelis BP, skiriamas kartą per metus infuzijos būdu PMO gydyti, vyrų OP gydyti, naujų lūžių prevencijai po nedidelės traumos sukelto šlaunikaulio kaklo lūžio, su ilgalaikiu sisteminių gliukokortikoidų vartojimu susijusios OP gydymui, kaulų Paget o ligos gydymui. Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad zoledrono rūgštis yra gerai toleruojama ir efektyvi. Ji užtikrina 3 metus trunkantį osteoporozinių lūžių (tiek stuburo, tiek neslankstelinių, tiek šlaunikaulio kaklo) rizikos sumažėjimą, pagerina KMT, normalizuoja kaulo apykaitą ir sumažina negalią. Taip pat zoledrono rūgštis sumažina naujų lūžių riziką ir mirčių dėl visų priežasčių riziką pacientams, neseniai patyrusiems nedidelės traumos sukeltą šlaunikaulio kaklo lūžį. Zoledrono rūgštis, paskirta kartą per metus, padeda užtikrinti taisyklingą ilgalaikį vaisto vartojimą, pagerinti blogą gydymo režimo laikymąsi skiriant vaistus kasdien, kas savaitę ar kas mėnesį, kadangi vienintelė zoledrono rūgšties infuzija užtikrina gydymo veikimą visus metus. Literatūra: 1. Reid DM, Devogelaer JP, Saag K, et al. Zoledronic acid and risedronate in the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis (HORIZON): a multicentre, double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet. 2009, 373: EPAR/aclasta/aclasta.htm 3. Reginster JY, Burlet N. Osteoporosis: a still increasing prevalence. Bone. 2006; 38(2 Suppl 1): S4 S9. 4. Sambrook P. Compliance with treatment in osteoporosis patients-an ongoing problem. Aust Fam Physician. 2006; 35(3): Johnell O, Kanis JA. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int. 2006; 17(12): Keene GS, Parker MJ, Pryor GA. Mortality and morbidity after hip fractures. BMJ. 1993; 307(6914): Fink HA, Ensrud KE, Nelson DB, et al. Disability after clinical fracture in postmenopausal women with low bone density: the fracture intervention trial (FIT). Osteoporos Int. 2003; 14(1): Johnell O, Kanis JA, Oden A, et al. Mortality after osteoporotic fractures. Osteoporos Int. 2004; 15(1): Huybrechts KF, Ishak KJ, Caro JJ. Assessment of compliance with osteoporosis treatment and its consequences in a managed care population. Bone. 2006; 38(6): Nancollas GH, Tang R, Phipps RJ, et al. Novel insights into actions of bisphosphonates on bone:

5 Aclasta (zoledrono rūgštis) osteoporozės gydymui vieną kartą per metus 187 differences in interactions with hydroxyapatite. Bone. 2006; 38(5): Gasser JA, Green JR. Long-term protective effect of a single IV injection of zoledronic acid on cancellous bone structure and cortical bone in ovariectomized rats. Bone. 2002; 30(Suppl): S Gasser JA, Green JR. Zoledronic acid administered as a single intravenous dose preserves cancellous bone in ovariectomized rats without causing frozen bone. Bone. 2003; 32(Suppl 1): S Glatt M, Pataki A, Evans GP, et al. Loss of vertebral bone and mechanical strength in estrogen-deficient rats is prevented by long-term administration of zoledronic acid. Osteoporos Int. 2004; 15(9): Hornby SB, Evans GP, Hornby SL, et al. Longterm zoledronic acid treatment increases bone structure and mechanical strength of long bones of ovariectomized adult rats. Calcif Tissue Int. 2003; 72(4): Reid IR, Brown JP, Burckhardt P, et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med. 2002; 346(9): Devogelaer JP, Brown JP, Burckhardt P, et al. Zoledronic acid efficacy and safety over five years in postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int. 2007; 18(9): McClung M, Recker R, Miller P, et al. Intravenous zoledronic acid 5 mg in the treatment of postmenopausal women with low bone density previously treated with alendronate. Bone. 2007; 41(1): Saag K, Lindsay R, Kriegman A, et al. A single zoledronic acid infusion reduces bone resorption markers more rapidly than weekly oral alendronate in postmenopausal women with low bone mineral density. Bone. 2007; 40(5): Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Onceyearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2007; 356(18): Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med. 2007; 357(18): Straipsnis įteiktas redakcijai 2009 m. rugpjūčio 18 d. parengtas spaudai 2009 m. rugsėjo 2 d. ONCE-YEARLY ACLASTA (ZOLEDRONIC ACID) FOR MANAGEMENT OF OSTEOPOROSIS Kaunas University of Medicine, Clinic of Geriatric Abstract Osteoporosis (OP) is a significant health problem, affecting an estimated 200 million people worldwide. Current OP therapies can be effective however, low adherence and persistence rates compromise their effectiveness. Dose interval and the presense of gastrointestinal adverse effects are the major determinants of nonpersistence with oral bisphosphonate (BP) therapy. Aclasta (zoledronic acid 5 mg injection for infusion) is a highly efficacious BP that is administered as once-yearly infusion for the treatment of postmenopausal OP (PMO), male OP, for the prevention of subsequent fractures after a recent lowtrauma hip fracture, for glucocortocoid-induced OP and bones Paget disease treatment. The ability of BP to absorb to bone mineral contributes to their potency and duration of action. In a study of BP-binding affinities for hydroxyapatite, zoledronic acid had the highest affinity. Oral BP have less than 1%. bioavailability whereas studies of zoledronic acid have shown 100% bioavailability. Zoledronic acid does not inhibit human cytochrome P450 enzymes. Clinical studies with zoledronic acid (HORIZON-PFT, HORIZON-RFT) have shown the reduced risk of osteoporotic fractures over 3 years, increase in bone mineral density (BMD), normalized bone turnover, reduced disability rates. Zoledronic acid has also been shown to reduce the rate of new clinical fractures and deaths from all causes in patients who have recently experienced a low-trauma hip fracture. Keywords: osteoporosis, bisphosphonates, zoledronic acid, osteoporotic fractures