Ján Števlík V. interná klinika, FNsP, Bratislava, pracovisko Ružinov

Transcription

1 KLIMAKTÉRIUM A KARDIOVASKULÁRNY SYSTÉM Ján Števlík V. interná klinika, FNsP, Bratislava, pracovisko Ružinov Predĺženie života žien v ostatnom storočí znamená významné predĺženie podielu života po menopauze. Toto obdobie nie je iba obdobím dramatických zmien v hormonálnom statuse, ale aj nápadnej zmeny vo výskyte ochorení kardiovaskulárneho systému (hypertenzia, ischemická choroba srdca, náhle cievne mozgové príhody). Keďže pri zmenách reprodukčných orgánov v klimaktériu zohráva hlavnú úlohu znížená produkcia estrogénov, predpokladalo sa, že ich substitúcia okrem potlačenia klimakterických symptómov bude viesť aj k dramatickej redukcii týchto chronických ochorení. Napriek veľkým očakávaniam, ktoré vzbudili výsledky observačných štúdií, veľké randomizované štúdie (HERS a WHI) ukázali, že estrogény nemajú miesto v sekundárnej ani v primárnej prevencii kardiovaskulárnych ochorení. Základnými kameňmi prevencie a liečby ochorení kardiovaskulárneho systému zostávajú teda naďalej zmena životosprávy a medikamenty, ktoré dokázali nielen priaznivo ovplyvniť rizikové faktory, ale aj významne redukovať mortalitu (kyselina acetylosalicylová, statíny, antihypertenzíva a pod.). Kľúčové slová: klimaktérium a kardiovaskulárny systém, prevencia kardiovaskulárnych ochorení u n. Kľúčové slová MeSH: klimaktérium; choroby kardiovaskulárne prevencia a kontrola. CLIMACTERIC AND THE CARDIOVASCULAR SYSTEM The last century has brought also a noticeable life prolongation od women after their menopause. This phase of life represented not only a period of dramatic change in their hormonal status, but also in ocurence of remarkable alterations of the cardiovascular system (hypertension, coronary heart disease, strokes). Changes in the reproductive organs during climacteric are associated mainly with a decreased estrogen production and it was therefore supposed that its substitution will lead, in addition to a restraint of climacteric symptoms, to a dramatic reducion of the chronic disease in question. In spite od great expectations stimulated by results of observational studies the extensive randomised trials (HERS and WHI) showed that estrogens are not the option either for secondary or primary prevention of cardiovascular disorders. The prevention and therapy building blocks of the cardiovascular system remained henceforth the change both of the lifestyle changes and medicaments, which not only influence positively the risk factors but also reduce remarkably the mortality (acetylsalicylic acid, statins, antihypertensives and the like). Key words: climacteric and cardiovascular system, prevention of cardiovascular diseases in women. Key words MeSH: climacteric; cardiovascular diseases prevention and control. Via pract., 2006, roč. 3 (6): Úvod Počas 20. storočia sa stredná dĺžka života ženy takmer zdvojnásobila. Kým na konci 19. storočia sa ženy dožívali priemerne 45 rokov, na konci 20. storočia to bolo na Slovensku približne 79 rokov. Toto výrazné predĺženie života však nemalo vplyv na dĺžku reprodukčného obdobia ženy vek menopauzy sa nezmenil. Medián veku, v ktorom ženy v rozvinutých krajinách dosahujú menopauzu, je približne 51 rokov (1). Štandardná deviácia je približne 2 roky (2). Niektoré faktory môžu ovplyvniť čas jej nástupu. Menopauza sa napríklad objavuje asi o rok skôr u fajčiarok a u žien, ktoré nerodili (3, 4). Súčasná žena teda prežije v postmenopauzálnom období viac ako 1/3 života. V minulosti sa prirodzená menopauza považovala za endokrinopatiu a ovárium za zlyhávajúci orgán. Preto bol estrogén považovaný za optimálnu terapiu na všetky zmeny po menopauze. Súčasné poznatky viedli k prekonaniu týchto názorov. Menopauza je prirodzená zmena v živote ženy a pre hormonálnu substitučnú liečbu zostávajú špecifické indikácie. Z hľadiska kardiovaskulárneho systému s ňou naopak môžu (na rozdiel od predchádzajúceho optimizmu) byť spojené aj významné riziká. Fyziologické zmeny v menopauze Fyziologické zmeny, ktoré sú spojené s menopauzou, sú odrazom zmien hladín cirkulujúcich estrogénov, androgénov a progesterónu. Keďže ich podrobný rozbor nie je predmetom tohto článku, stručne ich možno zhrnúť nasledovne (2): zanedbateľná produkcia estradiolu v ováriách, presun produkcie estrogénových prekurzorov z ovárií do nadobličiek, ktoré sa tak stávajú ich primárnym zdrojom, zvýšenie hladiny estrónu ako dominantného estrogénu, pokračujúca produkcia testosterónu v ovariálnej stróme, zvýšenie pomeru androgénov k estrogénom, pokles hladín progesterónu vyplývajúci z anovulácie. Estrogénové receptory sa nachádzajú okrem genitourinárneho traktu aj v tkanivách kardiovaskulárneho systému, v gastrointestinálnom trakte, v mozgu, kostiach a koži. Preto je zrejmé, že pri poklese produkcie estrogénov sa budú zmeny týkať všetkých týchto systémov. Podrobnejšie sa budem venovať dôsledkom hypoestrogenizmu na kardiovaskulárny systém a na rizikové faktory aterosklerózy. Deficit estrogénov a kardiovaskulárny systém Kardiovaskulárne ochorenia (ďalej KVO) sú najčastejšou príčinou úmrtí nielen u mužov, ale aj u žien. Ich výskyt v jednotlivých vekových skupinách má však u oboch pohlaví odlišný vývoj. Riziko kardiovaskulárnej príhody u žien sa nápadne zvyšuje po menopauze (5). Vo veku okolo 70 rokov sa incidencia KVO u žien vyrovná incidencii u mužov. Epidemiologické štúdie ďalej preukázali, že pri prvej manifestácii ischemickej choroby srdca (ICHS) bývajú ženy približne o 10 rokov staršie a pri prvom infarkte myokardu (IM) až o 20 rokov staršie ako muži. Pomer muži : ženy pre mortalitu na ICHS je do 55 rokov približne 4 : 1, ale nad 85 rokov 1 : 1 (6). Mortalita na ICHS vykazuje teda u žien výraznejšiu závislosť od veku. Svedčí to na absenciu ochranného faktora alebo prítomnosť nového rizikového faktora u žien po 50. roku života. Týmto faktorom by mohol byť pokles produkcie steroidov po me 6 / 2006 via practica / 293

2 nopauze (ďalej MP). Na kauzálny vzťah medzi rizikom KVO a produkciou steroidov svedčí vyšší výskyt KVO u žien s predčasnou MP. Aké sú teda mechanizmy ovplyvnenia rizikových faktorov aterosklerózy estrogénmi? Rizikové faktory aterosklerózy sa zvyčajne delia na: nemodifikovateľné: vek, mužské pohlavie, rodinná anamnéza predčasnej manifestácie aterosklerózy; faktory životného štýlu: výživa s vysokým obsahom energie ( kalórií ), živočíšnych tukov a cholesterolu; fajčenie; nadmerná spotreba alkoholu, nízka telesná aktivita) a metabolické a fyziologické charakteristiky: - zvýšený celkový cholesterol (TC) a cholesterol s nízkou denzitou (LDL-C), - znížený cholesterol s vysokou denzitou (HDL-C), - zvýšené triacylglyceroly (TAG), - hypertenzia, - hyperinzulinémia, hyperglykémia, diabetes mellitus, - obezita centrálneho typu, - trombogénne faktory a hyperhomocysteinémia (7). Je zrejmé, že miestom účinku estrogénov sú práve metabolické faktory. Za hlavné proaterogénne zmeny v menopauze sa považujú: ovplyvnenie metabolizmu lipidov, inzulínu, faktorov trombogenézy a zápalu a vplyv na endotel a hladkú svalovinu ciev (1). Zmeny krvného tlaku po menopauze súvisia s týmito účinkami, ale podieľajú sa na nich aj iné faktory, ktoré budú zmienené nižšie. Metabolizmus lipidov Estrogény priaznivo ovplyvňujú spektrum lipidov tým, že: znižujú LDL-C a zvyšujú HDL-C, znižujú oxidáciu a ukladanie LDL-C v cievnej stene, zrýchľujú postprandiálnu elimináciu chylomikrónov a znižujú lipoproteín Lp(a) (7). Poznáme viaceré mechanizmy, ktoré vedú k týmto priaznivým zmenám. Estrogény zvyšujú počet receptorov pre LDL-C na hepatocytoch, a tým podporujú ich katabolizmus a vylučovanie. Súčasne znižujú zastúpenie receptorov pre HDL-C a znižujú aktivitu hepatickej lipázy, ktorá štiepi HDL-C. Tým dochádza k zvýšeniu HDL-C a zníženiu LDL-C a TC. Zvyšujú koncentráciu TAG a apo-a1, ktorý má protektívny efekt a znižuje riziko. Ďalšími faktormi, prostredníctvom ktorých pôsobia estrogény antiaterogénne (spolu s vplyvom na lipidové spektrum), sú zníženie homocysteinémie a zníženie hladín cytoadhezívnych molekúl a cytokínov (7). Po menopauze môžeme pozorovať proaterogénnu zmenu spektra lipidov zvyšovanie koncentrácie celkového cholesterolu (TC), TAG, LDL-C a znižovanie HDL-C. Tieto nepriaznivé zmeny čiastočne súvisia s vekom, ale nedostatok estrogénov je faktorom, ktorý tieto zmeny výrazne urýchľuje (1). Efekt hormonálnej substitučnej liečby (HST): Perorálne estrogény spôsobujú pokles LDL-C a zvýšenie HDL-C. Zvyšujú aj TAG, ale toto zvýšenie je malé a nemá pravdepodobne klinický význam (1). Transdermálny estradiol vedie k menšiemu poklesu LDL-C a menšiemu zvýšeniu HDL- C, nezvyšuje však TAG. Pridanie gestagénov s androgénnou aktivitou neovplyvňuje LDL-C, ale znižuje priaznivý efekt perorálnych a transdermálnych estrogénov na HDL-C. Ovplyvnenie inzulínovej rezistencie a účinku inzulínu Nedostatok estrogénov znižuje sekréciu inzulínu v pankrease. Stabilná koncentrácia inzulínu je udržovaná pomocou predĺženia eliminačného polčasu. S predlžujúcim sa obdobím po menopauze však dochádza k zhoršovaniu senzitivity tkanív na inzulín. Výsledkom je hyperinzulinémia, ktorá sa považuje za kľúčový faktor rozvoja metabolického syndrómu s celým radom negatívnych účinkov na KV systém. Efekt hormonálnej substitučnej liečby (HST): Výsledky štúdií s HST nie sú jednoznačné. Podľa niektorých substitučná liečba estrogénmi (EST) zlepšuje senzitivitu na inzulín, kým kombinovaná liečba s gestagénom (HST) má neutrálny vplyv. Transdermálne estrogény neovplyvňujú inzulínovú rezistenciu. Vplyv na endotel a hladkú svalovinu cievnej steny Estrogény pôsobia vazodilatačne na periférne cievy, koronárne artérie a dokonca aj na cievy ateroskleroticky zmenené (1). Je objasnených viacero mechanizmov, ktoré k tomu vedú: modulácia uvoľňovania vazoaktívnych látok v endoteli cievnej steny (zníženie endotelínu- 1, zvýšenie produkcie oxidu dusnatého (NO) a prostacyklínu), modulácia funkcie iónových kanálov, priamy vplyv na estrogénové receptory cievnej steny, zníženie aktivity enzýmu konverzujúceho angiotenzín (ACE). Tieto účinky bránia rozvoju endotelovej dysfunkcie, ktorá je prvotným krokom v procese aterogenézy. Skutočne, estrogény zabraňovali rozvoju AS v animálnych modeloch. Kastrované opice, ktoré dostávali aterogénnu diétu spolu s estrogénmi, mali polovičný rozsah aterosklerotických plátov v porovnaní s opicami bez estrogénovej substitúcie. Na tomto priaznivom efekte sa však okrem spomenutých podieľajú aj ďalšie mechanizmy (zníženie akumulácie lipidov do cievnej steny, inhibícia migrácie buniek hladkej svaloviny, inhibícia produkcie kolagénu a elastínu v cievnej stene, antioxidačný efekt a zníženie permeability cievnej steny). Na zníženie rizika KVO je dôležitý aj vplyv na myokard a funkčné parametre srdcovocievneho systému. V experimentoch na zvieratách estrogény ovplyvňovali aktivitu lyzozomálnych enzýmov v myokarde, zvyšovali zásoby glykogénu a menili citlivosť týchto buniek na autonómne podnety. Výsledkom bol pozitívny inotropný a negatívny chronotropný účinok (1). Účinkami na myokard a cievny systém tak môžu estrogény modulovať srdcovú frekvenciu a TK. Do kategórie vplyvu na endotel možno zaradiť aj účinok estrogénov na novoobjavený rizikový faktor, ktorým je C-reaktívny proteín (CRP). Signifikantný vzostup hscrp (hs = vysokosenzitívny) po perorálnych estrogénoch by mohol vysvetliť zvýšenie KV rizika na začiatku užívania HST (hlavne u žien s anamnézou ICHS). Je totiž nielen ukazovateľom rizika aterosklerózy, ale hlavne robustným markerom rizika ruptúry aterómového plátu, a teda aj akútneho IM a ochorení periférnych tepien. Pri porovnaní s ďalšími rizikovými faktormi v súbore žien bol hscrp silným prediktorom ICHS s relatívnymi rizikom (RR) = 4,4. Pritom pre celkový a LDL-cholesterol bolo RR = 2,4, pre HDL cholesterol 0,3 a pre homocysteín 2,0 (8). Vplyv na trombogenézu Konečným štádiom rozvoja aterosklerózy je vznik vaskulárnej príhody, ktorá je najčastejšie spúšťaná ruptúrou aterosklerotického plátu s následnou trombózou. Aj tento mechanizmus dokážu estrogény priaznivo ovplyvniť. Zistil sa totiž ich komplexný vplyv na trombocyty a koagulačné faktory. Estrogény: znižujú agregabilitu/adhezivitu trombocytov a hladinu tromboxanu A, zvyšujú syntézu prostacyklínu (9), znižujú hladinu fibrinogénu, znižujú koncentráciu inhibítora aktivátora plazminogénu (PAI-1). Efekt hormonálnej substitučnej liečby (HST): Viaceré štúdie zhodne ukázali, že orálne estrogény, či už samotné alebo v kombinácii s progestínom, znižujú hladiny základného koagulačného faktora fibrinogénu a aj antifibrinolytického faktora PAI-I. Naopak, protromboticky pôsobí zvýšenie faktora VII, proteínu S a antitrombínu III. Tieto účinky by mohli vysvetliť 3-násobné zvýšenie výskytu žilovej trombózy u užívateliek HST (10) / via practica 6 / 2006

3 Prevencia KV ochorení u postmenopauzálnych žien a úloha HST Vyššie uvedené priaznivé vplyvy estrogénov na rozvoj aterosklerózy a vysoká incidencia ICHS a hypertenzie u žien po menopauze viedli k snahám využiť hormonálnu substitúciu na prevenciu KVO (1). Tieto názory vyplývali z observačných štúdií a predpokladu, že úbytok estrogénov, ktorý sprevádza menopauzu, zvyšuje riziko chronických ochorení špecificky hlavne kardiálnych, ale aj osteoporózy a demencie (2). Výsledky týchto nerandomizovaných štúdií vzbudzovali veľké nádeje. Napríklad v retrospektívnych štúdiách (case-control) sa pohybovalo relatívne riziko IM u žien užívajúcich estrogénovú substitučnú liečbu (EST) v rozmedzí 0,3 1,2. Aj väčšina nekontrolovaných prospektívnych štúdií potvrdila priaznivý efekt estrogénovej liečby. Najväčšia bola Nurses Health Study, v ktorej sa sledovalo riziko vzniku ICHS u postmenopauzálnych žien a trvala 16 rokov. U užívateliek EST bolo riziko ICHS po zohľadnení iných faktorov nižšie o 40 %. Menšia redukcia sa pozorovala u žien, ktoré užívali EST pred viac ako 3 rokmi (RR = 0,85). (1) Väčšina prác nezistila oslabenie tohto priaznivého vplyvu kombinovanou substitúciou (HST) oproti monoterapii estrogénom (EST). Z týchto dôvodov sa dlhodobá postmenopauzálna HST odporúčala počas 80. a 90. rokov 20. storočia nielen na potlačenie klimakterických symptómov, ale aj na redukciu rizika chronických ochorení a teda na predĺženie života. Spochybnenie tejto praxe priniesli výsledky dvoch veľkých randomizovaných štúdií Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) (11) a Women s Health Initiative (WHI) (12). Prvá z nich, štúdia HERS, bola zameraná na sekundárnu prevenciu ICHS. Sledovala žien s dokázanou ICHS, ktoré boli rozdelené na skupinu užívajúcu kombináciu konjugovaného equinného estrogénu (CEE) v dávke 0,625 mg/deň s medroxyprogesterónacetátom (MPA) (2,5 mg/deň) a skupinu užívajúcu placebo. Štúdia trvala 4 roky a prvé závery boli publikované v r Ukázalo sa, že HST nemá priaznivý vplyv na sekundárnu prevenciu koronárnych príhod (v prvých rokoch sa ich výskyt naopak významne zvyšoval). Štúdia WHI sledovala vplyv HST na primárnu prevenciu KV príhod. Bola to veľmi rozsiahla štúdia s viacerými podštúdiami. Rameno s kombinovanou HST estrogén/progestín (EPT) bolo predčasne ukončené po 5,2 roku v r. 2002, lebo sa ukázalo, že HST zvyšuje riziko ICHS (13), náhlych mozgových príhod (NCMP) (14), demencie (15), tromboembolickej choroby a rakoviny prsníka (2). V tomto ramene WHI bolo randomizovaných viac ako postmenopauzálnych žien vo veku rokov, ktoré užívali buď CEE (0,625 mg/ deň) s MPA (2,5 mg/deň) alebo placebo. Výskyt kardiovaskulárnych príhod vrátane NCMP, výskyt tromboembólií a nádorov bol v intervenčnej skupine vyšší o 1 %. To zatienilo priaznivý efekt na zníženie rizika osteoporotických fraktúr a nádorov čreva. V celkovej mortalite sa nezistil rozdiel medzi placebovou a liečenou skupinou. Štúdia ukázala tieto riziká: Tromboembolické príhody: vyšší výskyt v prvom roku a zostali zvýšené aj v ďalších 5 rokoch (absolútny rozdiel rizika 21/10 000/rok). Ischemické srdcové príhody: vyšší výskyt v 1. roku a zostali ďalej zvýšené a štatisticky nezmenené (absolútny rozdiel rizika 7/10 000/rok). Riziko NCMP nebolo zvýšené počas 1. roka, ľahko stúplo v 2. roku a zostalo zvýšené počas 5. rokov (absolútny rozdiel rizika 8/10 000/rok). Riziko rakoviny prsníka nebolo významne vyššie v prvom až 3. roku, ale zvýšilo sa vo 4. roku (absolútny rozdiel rizika 8/10 000/rok). Zámerne sú uvedené absolútne rozdiely rizika. Relatívne zvýšenie rizika rakoviny prsníka vo WHI o 26 % znie totiž alarmujúco, ale v absolútnych číslach to znamená, že v skupine žien liečených HST počas 1 roka bolo o 8 nádorov prsníka viac ako v skupine žien užívajúcich placebo (16). Táto časť štúdie WHI (EPT) potvrdila zníženie incidencie fraktúr krčka stehnovej kosti (absolútny rozdiel rizika 6/10 000/rok) a kolorektálneho karcinómu (absolútny rozdiel rizika 6/10 000/rok). Podštúdia WHI WHIMS (Women s Health Initiative Memory Study) sledovala efekt HST na pamäť a kognitívne funkcie u žien vo veku 65 až 79 rokov (priemerný vek 73 rokov). U žien užívajúcich HST sa pozorovala väčšia redukcia pamäťových a mentálnych schopností a zvýšený výskyt demencie všetkých typov (absolútny rozdiel rizika 2/1000/ rok) (15). Estrogénová substitučná liečba (EST) Estrogénové rameno WHI bolo ukončené predčasne začiatkom roku 2004 pre zvýšené riziko NCMP, pričom priemerné sledovanie pacientok bolo 6,8 roka. Viac ako žien vo veku rokov bolo randomizovaných na dve skupiny: jedna užívala CEE (0,625 mg /deň) a druhá placebo. Podobne ako v EPT ramene WHI a v štúdii HERS, aj v EST ramene štúdie WHI užívanie estrogénu zvyšovalo riziko hlbokej žilovej trombózy (RR = 1,47) a NCMP (RR = 1,39). Štúdia ukázala zníženie incidencie fraktúr stehnovej kosti (RR = 0,61) a neočakávaný, ale štatisticky významný pokles incidencie nádorov prsníka (observačné štúdie totiž naznačovali zvýšenie rizika tohto typu rakoviny). Na základe týchto štúdií je akceptované stanovisko, že hormonálna substitučná liečba by sa nemala odporúčať na primárnu a sekundárnu prevenciu ICHS a KV ochorení u žien starších ako 50 rokov. Pre uvedené riziká nie je taktiež indikovaná na liečbu dyslipoproteinémií a redukciu vzostupu TK po menopauze. Odmietavé stanovisko zaujímajú kardiológovia aj k iným formám podávania HST. Je to aj napriek tomu, že: náplaste a transmukózne systémy (napr. vaginálne) sa vyhýbajú first-pass efektu v pečeni a menej zvyšujú TAG, môžu mať priaznivejší efekt na koagulačné faktory a CRP a riziko tromboembólie môže byť pri nich nižšie ako po orálnych estrogénoch (17). Treba poznamenať, že niektorí autori poukazujú na určité nedostatky štúdie WHI. Najčastejšie sa uvádzajú tieto: priemerný vek pacientok 63,2 roka je vysoký na začatie primárnej prevencie; vysoký výskyt rizikových faktorov ICHS u týchto pacientok (34 % z nich malo index telesnej hmotnosti (BMI) > 30, 50 % udávalo abúzus nikotínu, 4,4 % malo diabetes mellitus (dnes považovaný za ekvivalent ICHS), 6,9 % užívalo hypolipemiká, 20 % užívalo kyselinu acetylosalicylovú) a dokonca samotnej ICHS (4,4 %) (7); výsledky platia iba pre tento typ a dávku estrogénu a gestagénu. Práve rozsah týchto dvoch štúdií, HERS a WHI, ich charakter (randomizované, dvojito slepé), a tým aj sila dôkazov rozhodli o tom, že postoj kardiológov zostáva napriek týmto výhradám nezmenený. Podporilo ho aj ukončenie randomizovaných štúdií s inými liekmi na liečbu rizikových faktorov aterosklerózy a sekundárnu prevenciu KVOí, ktoré preukázali výrazný pokles mortality bez závažných nežiaducich účinkov (napríklad statíny, inhibítory ACE a pod.). Zásadný rozdiel medzi závermi randomizovaných štúdií a skorších observačných štúdií možno vysvetliť selekčnou chybou výberom pacientok. Ukázalo sa, že v observačných štúdiách sa ženy užívajúce HST líšili od žien, ktoré túto liečbu neužívali: boli mladšie, boli štíhlejšie a mali menej metabolických rizikových faktorov, mali vyšší socioekonomický status, mali vykonaný skríning pred začiatkom terapie (preto mali nižšie riziko rozvoja chronického ochorenia). HST však naďalej (pri zvážení možných rizík) zostáva účinným nástrojom na ovplyvnenie vazomotorických príznakov a tým aj kvality života a redukciu osteoporotických fraktúr. 6 / 2006 via practica / 295

4 Aká by teda mala byť prevencia kardiovaskulárnych ochorení po menopauze? Napriek sklamaniu z toho, že HST nie je zázračným liekom na zabránenie nárastu KVO po menopauze, je ich vzostup evidentný a vyžaduje aktívny prístup. Štatistické údaje dokazujú, že nie nádory, ale KVO sú hlavnou príčinou mortality žien v tomto období života. V USA jedna z 2 žien zomiera na ochorenie srdca alebo NCMP, kým na rakovinu prsníka jedna z 25 (18). Kým u mužov od r výskyt KVO klesal, u žien došlo k miernemu vzostupu. Prieskum v USA (American Heart Association Survey), ktorý zahŕňal žien všetkých vekových a etnických skupín, priniesol niektoré prekvapujúce informácie o tom, ako ženy vnímajú ich zdravotné riziká. Väčšina z nich (62 %) stále považuje nádory za hlavné zdravotné riziko a mladšia generácia je o tom presvedčená ešte viac. Iba menej ako 10 % žien považuje za najväčšie riziko KVO (19). Skutočnosť je však taká, že v r KVO zabili takmer 2 x viac žien (20). Ženy majú ďalej tendenciu nepersonalizovať tieto ochorenia a ich hrozbu. Neveria, že ICHS môže reálne postihnúť aj ich, prípadne pokladajú KVO za ochorenie, ktorého sa treba obávať až vo vyššom veku. To znižuje ich motiváciu k preventívnym opatreniam. Je potrebné zdôrazniť aj premenopauzálnym ženám, že KVO sú problém tohto okamihu a neskôr môže byť veľmi neskoro. Dnes máme totiž solídne dôkazy o tom, že ateroskleróza začína u veľmi mladých ľudí. Ak ženy čakajú do 40 rokov, aby začali s prevenciou, stratí sa možnosť maximálneho benefitu. Väčšina žien vedela o možnosti prevencie KVO. V spomenutom prieskume správne identifikovali 7 rozhodujúcich aktivít na prevenciu alebo redukciu rizika ICHS: cvičenie, zníženie hmotnosti, zníženie stresu, zanechanie fajčenia, zníženie cholesterolu v strave, zníženie príjmu kuchynskej soli a zníženie živočíšnych produktov v diéte. Nedostatky sa zistili pri hodnotení významnosti rizikových faktorov. Ženy väčšinou uvádzali ako hlavný rizikový faktor ICHS obezitu (19). Hoci tá je určite rizikovým faktorom, je potrebné oboznámiť ich so závažnejšími rizikovými faktormi ako sú diabetes mellitus, fajčenie, hypertenzia a hypercholesterolémia. Podobné dáta platia určite aj pre ženy na Slovensku. Túto informačnú dieru treba považovať za výzvu na aktivitu pre poskytovateľov zdravotných služieb a lekárov (praktických lekárov, gynekológov, internistov aj kardiológov). Obdobie menopauzy s jej nápadných nárastom KVO je veľmi vhodným obdobím. Zlyhanie HST neznamená totiž prehru v boji proti týmto ochoreniam, iba potrebu návratu k základným princípom prevencie, ktorá platí aj pre mužov. Prevenciu KVO možno rozdeliť na nefarmakologickú a farmakologickú, prípadne na primárnu (pred vznikom KVO) a sekundárnu (prevencia zhoršenia už známeho KVO alebo prevencia recidívy KV príhody). K hlavným zásadám primárnej i sekundárnej prevencie patrí zmena spôsobu života/životného štýlu: normalizácia hmotnosti, diétne intervencie, zanechanie fajčenia, pravidelná telesná aktivita. Po zistení metabolických rizikových faktorov potom ich úprava a liečba: liečba hypertenzie, liečba diabetes mellitus, liečba dyslipoproteinémií. V prítomnosti KV ochorenia (sekundárna prevencia): užívanie medikamentov s dokázanými benefitmi: malé dávky ASA (okrem sekundárnej aj v primárnej prevencii, ak je riziko ICHS > 0,7 %/rok (2); statíny; inhibítory ACE (prípadne blokátory AT1 receptorov), betablokátory po IM a pod. Tieto opatrenia majú aj u postmenopauzálnych žien oporu v medicíne založenej na dôkazoch. Zmena životného štýlu Diéta, kontrola hmotnosti a s ňou úzko súvisiaca telesná aktivita majú zásadný význam nielen v redukcii rizika KVO, ale aj osteoporózy, diabetu, nádorov prsníka a depresie. Je známe, že obdobie klimaktéria aj postmenopauza predstavujú rizikové obdobie pre nárast hmotnosti. Priemerný nárast hmotnosti v perimenopauze je 1 2,5 kg, ale môže byť väčší. Riziková je aj hormonálne podmienená zmena distribúcie tuku z periférie do oblasti abdomenu. Môže začať už pred menopauzou a táto abdominálna obezita je kľúčovým prvkom metabolického syndrómu (21). Hoci je známe, že telesná aktivita v období klimaktéria môže tieto zmeny minimalizovať, iba 38 % žien starších ako 19 rokov pravidelne športuje (22). Diéta Diéta bohatá na ovocie, zeleninu, celozrnné obilniny, orechy a nízkotučné mliečne produkty, s nízkym obsahom cholesterolu, živočíšnych tukov a jednoduchých cukrov a preferujúca konzum hydinového a rybieho mäsa (na úkor tzv. červeného mäsa) zvyšuje hladiny HDL-C, znižuje LDL-C TAG, vedie k zníženiu TK a glykémie. Je známa aj pod skratkou DASH podľa štúdie Dietary Approaches to Stop Hypertension (23). Navyše zlepšuje i pocit celkového zdravia a kvalitu života. V strave postmenopauzálnych žien musí byť taktiež dostatok vápnika a vitamínu D z hľadiska prevencie redukcie kostnej hmoty. Telesná aktivita Aeróbna telesná aktivita je neoddeliteľnou súčasťou prevencie KVO. Je dokázané, že priaznivo ovplyvňuje spektrum lipidov u postmenopauzálnych žien. Už spomínaná veľká prospektívna štúdia (The Nurses Health Study), ktorá sledovala ženy vo veku rokov, ukázala, že rýchla chôdza a intenzívnejšia telesná aktivita signifikantne redukujú KV príhody (fatálny a nefatálny IM). Aj ženy, pôvodne fyzicky neaktívne, ktoré začali s aktivitou v strednom alebo staršom veku, mali nižší výskyt koronárnych príhod v porovnaní so ženami, ktoré zotrvali pri sedavom spôsobe života. Okrem redukcie KV príhod telesná záťaž znižuje i úbytok kostnej hmoty, znižuje výskyt osteoporotických fraktúr a získaná lepšia koordinácia pohybov vedie aj k prevencii pádov. Pre zvyšné preventívne opatrenia (zanechanie fajčenia, dôsledná liečba diabetu a úprava spektra lipidov) platia rovnaké zásady ako pre mužov. Niektoré špecifiká sa týkajú zmien TK, liečby hypertenzie a rizík medikamentóznej liečby u žien. Menopauza a krvný tlak V prevalencii hypertenzie vidno nápadný pohlavný dimorfizmus v závislosti od veku. V skorej dospelosti majú ženy nižší systolický TK ako muži, kým po 6. dekáde je tomu naopak. Diastolický TK býva u žien nižší a to nezávisle od veku (24). V dospelosti a strednom veku je hypertenzia menej častá u žien, prevalencia sa vyrovnáva alebo je vyššia v 6. dekáde. Tento dimorfizmus v úrovni TK môže sčasti zodpovedať za nižšiu incidenciu KVO u premenopauzálnych žien, ktorá sa stráca po menopauze. Mechanizmy zodpovedné za pohlavné rozdiely v úrovni TK nie sú úplne jasné, ale určite k nim patrí vplyv pohlavných hormónov na hospodárenie obličiek so sodíkom a/alebo na vaskulárnu rezistenciu. V animálnych modeloch blokáda androgénnych receptorov u samcov znižovala TK. Ženské pohlavné hormóny naopak ochraňujú pred soľou indukovaným zvýšením TK. Štúdie u zvierat odhalili rozvoj soľsenzitívnej hypertenzie po ovariektómii. Môžu na nej participovať: aktivácia sympatikového nervového systému, alterácia chuti na soľ a modulácia mnohých funkcií systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) zvýšenie plazmatickej renínovej aktivity, aktivity enzýmu kovertujúceho angiotenzín (ACE), zvýšenie expresie AT1 receptorov. Ďalšie mechanizmy, ktoré sa môžu podieľať na zvýšení TK pri deficite estrogénov sú: endotelová dysfunkcia spojená so zníženou produkciou NO a vazokonstrikciou, indukcia štrukturálnych a funkčných zmien v arteriálnej stene, ktorá zvyšuje tuhosť ste / via practica 6 / 2006

5 ny artérií a tým vznik izolovanej systolickej hypertenzie. U normotenzných žien počas menštruačného cyklu a pri užívaní orálnych kontraceptív je vzťah TK nátriuréza strmý, čo svedčí o necitlivosti na soľ. U postmenopauzálnych žien sa posúva doprava, čo znamená, že TK sa stáva soľ-senzitívny. Neschopnosť obličiek postmenopauzálnych žien narábať so soľou sa odráža aj v nadmernom prírastku hmotnosti pri vyššom príjme soli. Táto zvýšená senzitivita na soľ v postmenopauze podporuje používanie diuretík u hypertenzných žien. To je v súlade s odporúčaniami JNC 7 (Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment od High Blood Pressure) (25). Okrem redukcie estrogénov sa na zvýšení TK po menopauze môžu podieľať aj iné faktory (napríklad nadprodukcia hypofyzárnych hormónov, zvýšenie hmotnosti alebo kombinácia týchto a zatiaľ neznámych neurohumorálnych vplyvov). Špecifiká výberu antihypertenznej liečbu u žien Antihypertenzná liečba predstavuje efektívnu prevenciu KV príhod u žien. Metaanalýza 7 starších randomizovaných kontrolovaných štúdií ukázala jednoznačný benefit z redukcie TK. Prah na nasadenie medikamentóznej liečby, cieľové hodnoty TK a voľba antihypertenzív je vo všeobecnosti rovnaký u žien aj mužov. Niektoré špecifiká však môžu diktovať výber antihypertenzíva pre ženy: ACEi/ARB: kontraindikované u žien v reproduktívnom veku, resp. s možnosťou počatia (pre riziko anomálií u fétu), Betablokátory: tendencia k menšej efektívnosti u žien, Tiazidové diuretiká: významným prínosom u starších žien môže byť ich vplyv na zníženie vylučovania vápnika. Priaznivý vplyv tiazidov na kostnú hmotu potvrdzuje redukcia fraktúr bedrovej kosti. Navyše, ako bolo uvedené vyššie, postmenopauzálne ženy sú viac soľ-senzitívne a tiazidové diuretiká sú preto aj veľmi efektívne v redukcii TK. Okrem toho existujú špecifiká aj z hľadiska vedľajších účinkov (VÚ) antihypertenzív. Uvádza sa, že ženy udávajú celkovo viac VÚ ako muži. Napríklad v štúdii TOMHS, v ktorej 902 mužov a žien malo odporúčanú buď samotnú zmenu životného štýlu (ŽŠ) alebo zmenu ŽŠ a medikamentóznu liečbu (randomizovane z každej triedy dostupných antihypertenzív), udávali ženy 2 x viac VÚ ako muži pri každom druhu liečby. Pozoruhodné je, že to platilo aj pre zmenu životného štýlu (24). Metabolická odpoveď na lieky môže tiež závisieť od pohlavia: Diuretiká: muži majú väčšiu náchylnosť na dnu, ženy sú viac náchylné na vznik hyponatriémie a hypokaliémie; Inhibítory ACE: ženy uvádzajú kašeľ 3 x častejšie; Kalciové blokátory: edémy dolných končatín sú u žien častejšie. Zaujímavé je, že sexuálna dysfunkcia vzťahovaná k antihypertenznej liečbe môže byť problémom nielen u mužov, ale aj u žien. Býva častejšie spojená s centrálne pôsobiacimi liekmi, betablokátormi a tiazidovými diuretikami. Podľa týchto poznatkov a teda v súlade s odporúčaniami JNC 7 antihypertenzívom voľby u postmenopauzálnych žien môžu byť tiazidové diuretiká a určite by nemali chýbať v v kombinovanej liečbe. Záver Klimaktérium a postmenopauza je okrem zmien reproduktívnych orgánov aj obdobím dramatického nárastu KV ochorení u žien. Napriek logickým predpokladom, že substitúcia ženských pohlavných hormónov zabráni týmto negatívnym zmenám, randomizované štúdie s hormonálnou substitučnou liečbou nateraz túto hypotézu nepotvrdili. Preto v primárnej a sekundárnej prevencii týchto ochorení je potrebné aj u žien trvať na jednoduchých a efektívnych zásadách zdravého spôsobu života (diéta, telesná aktivita, zanechanie fajčenia). Zásady medikamentóznej liečby rizikových faktorov alebo už rozvinutého kardiovaskulárneho ochorenia sa taktiež zásadne nelíšia od odporúčaní pre mužov. Napriek tomu poznáme niektoré špecifiká na výber liekov, ktoré môžu zefektívniť liečbu hypertenzie alebo ICHS po menopauze a znížiť riziko nežiaducich účinkov. Informovanosť žien o ich hlavnom zdravotnom riziku, ktorým sú kardiovaskulárne ochorenia, je však stále veľmi nízka. Je potrebná aktívnejšia spolupráca lekárov viacerých medicínskych odborov (gynekológovia, praktickí lekári, kardiológovia a internisti), aby bolo možné zvýšiť informovanosť, motivovať pacientky k preventívnym opatreniam, a tým zastaviť nepriaznivý trend v tejto stále sa predlžujúcej fáze života žien. MUDr. Ján Števlík V. interná klinika, FNsP pracovisko Ružinov, Ružinovská 6, Bratislava stevlik@nspr.sk Literatúra 1. Cíbula D. Klimakterium, hormonální substituční léčba. In: Cibula D, Henzl MR, Živný J et al. Základy gynekologické endokrinologie. Grada Publishing 2002, Reed SD, Sutton EL. Menopause. ACP Medicine Kato I, Toniolo P, Akhmedkhanov A, et al. Prospective study of factors influencing the onset of natural menopause. J Clin Epidemiol 51: 1271, Gold EB, Bromberger J, Crawford S. Factors associated with age at natural menopause in a multiethnic sample of midlife women. Am J Epidemiol 153: 865, Gordon T, Kannel WB, Hjortland MC, et al. Menopause and coronary heart disease. The Framingham Study. Ann Intern Med 89: 157, Donát J. Postmenopauzální estrogen-deficitní syndrom. In: Hormonální substituční terapie. DoMeNa 1999, 1. vyd., H. Králové, Fait T. Hormonální substituční terapie a ischemická choroba srdeční. Klimakterická medicína 2006; 11 (1): Ridker PM. HSCRP Potencial adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease. Circulation 2001; 103: Muesck AO, Seeger H. Estrogens acting as cardiovascular agents: direct vascular action. Curr Med Chem 2004; 2: Mendelsohn ME, Karas RH. The protective effects of estrogen on the cardivascular system. N Engl J Med 1999; 340: Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280: Rossouw JE, Anderson FL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349: Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M, et al. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women s Health Initiative: a randomized trial. JAMA 2003; 289: Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289: Hamdy RC. Womans Health Initiative Study. South Med J 2002; 95 (9): Daly E, Vessey MP, Hawkins MM, et al. Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 348: 977, 1996 (102). 18. Hammond ChB. Confronting aging and disease: The role of HRT. Medscape Robertson RM. Women and cardiovacular disease. Circulation 2001; 103: Heart and Stroke Statistical Update. Dallas, Tex: American Heart Association; Lobo RA. Menopause management for the millenium. Medscape Burghardt M. Exercise at menopause: a critical difference. Medscape Women s Health. 1999; 4 (1). 23. Sacks FM, Appel LJ, Moore TJ, et al. A dietary approach to prevent hypertension: a review of the Dietary Appproaches to Stop Hypertension (DASH) Study. Clin Cardiol. 1999; 22 (Suppl 7): III6 III Oparil S, Miller AP. Gender and Blood Pressure. J Clin Hypertens 2005; 7: The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment od High Blood Pressure. JAMA 2003; 289: / 2006 via practica / 297