Účinnosť a bezpečnosť moderných antiobezitík: najnovšie dôkazy a manažment pacientov

Transcription

1 50 ObezitaEDUC 2017 Projekt Obezitologickej sekcie Slovenskej diabetologickej spoločnosti a časopisu Via Practica Hlavný odborný garant a koordinátor projektu: predsedníčka Obezitologickej sekcie SDS Účinnosť a bezpečnosť moderných antiobezitík: najnovšie dôkazy a manažment pacientov MetabolKLINIK, s. r. o., Ambulancia diabetológie, porúch látkovej premeny a výživy, Bratislava Obezita je časté (a čoraz častejšie), mnohopočetnými faktormi podmienené chronické ochorenie, spojené so závažnými komorbiditami. Diétne, režimové opatrenia a behaviorálna terapia by vždy mali byť prvým a následne aj kontinuálnym preventívnym a liečebným prístupom. Na opačnom konci terapeutického kontinua stojí bariatrická/metabolická chirurgia. Terapeutickú medzeru medzi týmito dvomi prístupmi by mohla zmeniť farmakoterapia antiobezitikami. Situácia na trhu antiobezitík sa konečne mení. V súčasnosti je v USA na dlhodobú chronickú liečbu obezity schválených FDA päť liekov: orlistat, lorkaserín, fentermín/topiramát ER, naltrexón SR/bupropión SR a liraglutid 3,0 mg. V EÚ máme momentálne schválené 3 lieky na chronickú liečbu obezity: orlistat, kombináciu naltrexón SR/bupropión SR a liraglutid 3,0 mg. Budúcnosť bude patriť takej antiobezitickej terapeutickej stratégii (monoterapii alebo kombinačnej liečbe), ktorá v účinnosti pri dosahovaní a udržaní poklesu hmotnosti bude rivalom bariatrickej/metabolickej chirurgii, bude bezpečná, s minimálnym množstvom nežiaducich udalostí a súčasne bude viesť nielen k ovplyvneniu kardiometabolických rizikových faktorov, ale aj k poklesu kardiovaskulárnej morbidity a mortality. Kľúčové slová: účinnosť a bezpečnosť antiobezitík, orlistat, naltrexón SR/bupropión SR, liraglutid 3,0 mg Relative safety of new obesity drugs: latest evidence and patient management Obesity is frequently occurring chronic disease caused by multiple factors and associated with severe comorbidities. Lifestyle modifications (diet, physical activity) and behavioral therapy should always be first, preventive and therapeutic approaches. At the opposite end of the therapeutic continuum stands bariatric/metabolic surgery. Therapeutic gap between those approaches could change the anti-obesity drug therapy. Anti-obesity drug market situation is finally changing. At present in the US for long-term chronic treatment of obesity FDA approved five drugs: orlistat, lorcaserin, phentermine/topiramate ER, naltrexone SR/bupropion SR and liraglutide 3.0 mg. In the EU, we have currently three approved drugs for chronic treatment of obesity: orlistat, a combination naltrexon SR/bupropion SR and liraglutide 3.0 mg. The future belongs to such anti-obesity therapeutic strategy (monotherapy or combination therapy), which will be equally effective in achieving and maintaining weight loss as a bariatric/metabolic surgery, will be safe with a minimum of adverse events and at the same time will lead not only to influence cardiometabolic risk factors, but also to decrease cardiovascular morbidity and mortality. Key words: efficacy and safety anti-obesity therapy, orlistat, naltrexone SR/bupropion SR, liraglutide 3.0 mg Via pract., 2017, 14(2): Úvod Obezita je časté (a čoraz častejšie), mnohopočetnými faktormi podmienené chronické ochorenie, spojené so závažnými komorbiditami (artériová hypertenzia, prediabetes, diabetes mellitus 2. typu, dyslipidémia, určité typy rakoviny, obštrukčné spánkové apnoe, ateroskleróza), ktoré vedú k skráteniu dĺžky života, k zhoršeniu kvality života, k invalidite. Obézni jedinci trpia aj fyzickými symptómami (bolesti kĺbov, inkontinencia moču), funkčnými obmedzeniami (zhoršenie mobility) a psychosociálnymi problémami (depresie). Aj malý úbytok hmotnosti 5 10 % vedie k významnému prínosu pre zdravie v zmysle zlepšenia s obezitou súvisiacich komorbidít, fyzických symptómov a kvality života. Diétne, režimové opatrenia a behaviorálna terapia by vždy mali byť prvým preventívnym (u osôb s rizikom rozvoja nadhmotnosti a obezity) a liečebným (u obéznych jedincov) prístupom. Tento postup je dôležitý, aj keď sa zdá, že u veľkého počtu pacientov nie je efektívny z dlhodobého hľadiska (opätovný nárast hmotnosti po jej redukcii). Na opačnom konci terapeutického kontinua stojí bariatrická/ metabolická chirurgia. Je efektívnou alternatívou pre osoby so závažnou obezitou, avšak otázna je

2 51 jej dostupnosť, cena, asociácia s rizikami a komplikáciami. Farmakoterapia antiobezitikami spolu s diétnymi, režimovými a behaviorálnymi opatreniami má potenciál vyplniť terapeutickú medzeru a posilniť výraznejšie dosiahnutie, ako aj udržanie poklesu hmotnosti (1). Základné princípy liečby antiobezitikami Pri preskripcii antiobezitík by sme sa mali riadiť niekoľkými zásadnými pravidlami. Farmakologická liečba obezity je odporúčaná u pacientov s BMI 30 alebo u pacientov s BMI 27,0 29,9 so súčasným výskytom komorbidít (artériová hypertenzia, diabetes mellitus 2. typu, dyslipidémia). Zásadou je pokračovanie v modifikácii životného štýlu (diéta, pohybová aktiva, behaviorálna terapia). Cieľom kombinácie nefarmakologickej a farmakologickej liečby je zvýšiť compliance pacienta a udržať dosiahnutý pokles hmotnosti. Farmakoterapia má byť použitá v súlade so schválenými indikáciami a obmedzeniami. Vždy sa musíme venovať podrobne osobnej anamnéze, prítomnosti komorbidít, ako aj liekovej anamnéze. Lekár, ktorý predpisuje antiobezitikum, musí poznať jeho kontraindikácie a liekové interakcie, ako aj výskyt možných nežiaducich udalostí. Musíme si uvedomiť, že žiadna liečba nie je rovnako efektívna u každého pacienta. Individuálna odpoveď v podobe poklesu hmotnosti je vysoko variabilná v závislosti od medikácie, ako aj od intervencií zameraných na životný štýl. Zároveň treba vedieť, že nie každý pacient môže byť vhodný na určitú liečbu. Antiobezitickú liečbu vzhľadom na chronicitu obezity budeme predpisovať a podávať pacientovi dlhodobo, preto k nej pristupujeme s maximálnou zodpovednosťou. Účinnosť farmakoterapie vyhodnocujeme po prvých 3 mesiacoch liečby. Za vyhovujúci úbytok hmotnosti považujeme > 5 % pokles hmotnosti u nediabetikov a > 3 % pokles hmotnosti u diabetikov. Realistickejším indikátorom úspešnosti liečby je pokles obvodu pása a/alebo meranie zloženia tela. Nedokážeme však predpovedať, kto bude odpovedať na liečbu dobre a kto nie. V klinickej praxi nájdeme približne % non-responderov (nedochádza k poklesu hmotnosti po prvých troch mesiacoch). V tomto prípade liečbu ukončujeme a použijeme (pokiaľ existuje) alternatívu k nej (tabuľka 1) (2, 3, 4). Tabuľka 1. Základné princípy liečby antiobezitikami Indikácie pacienti s BMI 30 alebo s BMI 27,0 29,9 so súčasným výskytom komorbidít (AHT, DM 2. typu, DLP, syndróm spánkového apnoe...) vždy v kombinácii s modifikáciou životného štýlu a behaviorálnou terapiou Cieľ zlepšenie compliance pacienta s modifikáciou životného štýlu redukcia hmotnosti udržanie dosiahnutého poklesu hmotnosti Poznanie podrobná anamnéza a vyšetrenie pacienta (rodinná, osobná, lieková, prítomnosť komorbidít...) použitie liečby v súlade so schválenými indikáciami a obmedzeniami (poznanie kontraindikácií a možných nežiaducich udalostí) dôsledné poučenie pacienta o možnom výskyte nežiaducich udalostí (zlepšenie compliance) Zhodnotenie účinnosť farmakoterapie vyhodnocujeme po prvých 3 mesiacoch liečby odpoveď na liečbu je vysoko variabilná v závislosti od medikácie, ako aj od intervencií zameraných na životný štýl za vyhovujúci úbytok hmotnosti považujeme > 5 % pokles hmotnosti u nediabetikov a > 3 % pokles hmotnosti u diabetikov ak nedochádza k poklesu hmotnosti, liečbu ukončujeme a použijeme alternatívu (pokiaľ existuje) v klinickej praxi je približne % non-responderov Tabuľka 2. Antiobezitiká schválené v súčasnosti na chronický manažment obezity Účinná látka Mechanizmus účinku Schválený USA (FDA) EÚ (EMA) orlistat inhibítor pankreatickej lipázy lorkaserín selektívny agonista 5-HT2c serotonínových 2012 receptorov fentermín/topiramát ER sympatikomimetikum/agonista GABA 2012 naltrexón SR/bupropión SR antagonista opioidných receptorov/ inhibítor spätného vychytávania dopamínu/ noradrenalínu liraglutid 3,0 mg agonista GLP-1 receptora Účinnosť a bezpečnosť moderných antiobezitík Situácia na trhu antiobezitík sa mení. V súčasnosti je v USA na dlhodobú chronickú liečbu obezity schválených FDA päť liekov: orlistat (1997), lorkaserín, fentermín/topiramát ER (2012), naltrexón SR/bupropión SR (2014) a liraglutid 3,0 mg (2014). V EÚ máme momentálne schválené 3 lieky na chronickú liečbu obezity: orlistat (1997), kombináciu naltrexón SR/bupropión SR (marec 2015) a liraglutid 3,0 mg (2015) (tabuľka 2) (2, 3, 4), avšak reálne v SR máme k dispozícii iba kombináciu naltrexón SR/bupropión SR. Uvedené antiobezitiká museli mať odprezentované údaje od pacientov, dosiahnuť > 5 % pokles hmotnosti oproti placebu, dokázať pozitívny efekt na viaceré rizikové faktory alebo markery ochorení. Dôležitým momentom sú dôkazy nielen o redukcii hmotnosti, ale aj o udržaní zredukovanej hmotnosti. Moderné antiobezitiká musia dokázať, že nevedú k nárastu KV rizika najlepšie realizovaním dlhodobej kardiovaskulárnej štúdie (pred alebo po uvedení na trh). Pri všetkých uvedených antiobezitikách bolo hodnotené skóre suicidality (2, 3, 4). Orlistat Orlistat, inhibítor pankreatickej lipázy, je určený na chronickú liečbu obezity. Vedie k 30 % redukcii vstrebávania tukov z čreva, najčastejšou nežiaducou udalosťou je steatorea, gastrointestinálny diskomfort, ako aj znížené vstrebávanie vitamínov rozpustných v tukoch. Účinnosť v kombinácii s nízkotukovou hypokalorickou diétou, ako aj bezpečnosť orlistatu (v dávkach 3 x 120 mg) bola dokázaná v niekoľkoročných klinických štúdiách. V jednoročnej štúdii s orlistatom došlo k poklesu hmotnosti o 4,4 kg (-10,6 kg u pacientov liečených orlistatom verzus 6,2 kg v skupine pacientov užívajúcich placebo) (5). V štvorročnej štúdii XENDOS (Xenical in the prevention of diabetes in obese subjects) orlistat v kombinácii s modifikáciou životného štýlu viedol ku 37 % redukcii progresie do DM 2. typu v porovnaní s placebovou skupinou. K dispozícii sú aj údaje o akceptovateľnom poklese hmotnosti o 2,8 kg (-5,8 kg verzus -3,0 kg) (6). Orlistat mal priaznivý účinok na krvný tlak, LDL-cholesterol, inzulínovú rezistenciu s ovplyvnením metabolizmu glukózy. Koncom roka 2017 končí orlistatu registrácia na Slovensku a v súčasnosti už v lekárňach nie je dostupná ani jeho voľnopredajná forma (tabuľka 3, 4). Naltrexón SR/bupropión SR Od októbra 2016 máme na Slovensku na chronickú liečbu obezity k dispozícii centrálne pôsobiace antiobezitikum s duálnym mechanizmom účinku, ktoré obsahuje dve ; 14(2) Via practica

3 52 Tabuľka 3. Nové antiobezitiká v EÚ dávkovanie, priemerný percentuálny pokles hmotnosti a pravidlá pre ukončenie liečby (modifikované podľa citácie 3) Účinná látka Dávkovanie Pokles hmotnosti (priemerné %) Pravidlá pre placebo medikament ukončenie liečby orlistat 120 mg perorálne 3x denne pred jedlom -2,6 %* -6,1 %* nie je uvedené naltrexón SR/ bupropión SR liraglutid 3,0 mg 32 mg/360 mg perorálne (vyžaduje sa titrácia) 3,0 mg subkutánne (vyžaduje sa titrácia) účinné látky: naltrexón SR a bupropión SR (sustained release). Tieto dve látky používame dlhodobo na liečbu depresií a odvykanie od fajčenia (bupropión) a na liečbu závislosti od alkoholu a opioidov (naltrexón). Kombinácia naltrexón SR/bupropión SR prináša dvojitý mechanizmus účinku, ktorý ovplyvňuje v centrálnom nervovom systéme dráhy súvisiace s reguláciou pocitu hladu a sýtosti a pocitu uspokojenia. Synergizmus kombinácie naltrexón SR (antagonista opioidných receptorov) a bupropión SR (mierny inhibítor spätného vychytávania dopamínu/noradrenalínu v dopamínových oblastiach mozgu) vedie k potlačeniu chuti a potreby najesť sa. Súčasne ovplyvňuje aj zvýšenie výdaja energie. Ovplyvnenie centier odmeny vedie k zníženiu túžby ( baženia, cravingu) dať si niečo dobré. Zatiaľ čo bupropión SR vedie k miernemu poklesu hmotnosti, naltrexón SR pridaný k bupropiónu zvyšuje pokles hmotnosti (7). K dispozícii máme výsledky COR (Contrave Obesity Research) programu, do 3. fázy klinického -1,3 % -5,4 % ak pokles hmotnosti < 5 % po 16 týždňoch liečby -3,0 % -7,4 % (plná dávka) *údaje pochádzajú z príbalového letáka, kde nie je označené, tak z preskripčnej informácie FDA ak pokles hmotnosti < 4 % po 16 týždňoch liečby Tabuľka 4. Nové antiobezitiká schválené v EÚ bezpečnosť, kontraindikácie a tolerabilita Účinná látka Bezpečnosť/varovania Kontraindikácie Tolerabilita orlistat expozície cyklosporínom absorpcie vitamínu K (monitorovanie parametrov koagulácie u pacientov na warfaríne) raritné zlyhanie pečene zhoršenie vstrebávania vitamínov rozpustných v tukoch chronická malabsorpcia ochorenia žlčníka steatorea naltrexón SR/ bupropión SR liraglutid 3,0 mg suicidalita TK pulzovej frekvencie riziko záchvatov glaukóm hepatotoxicita tumory C buniek štítnej žľazy u potkanov akútna pankreatitída akútne ochorenia žlčníka hypoglykémia pulzovej frekvencie suicidálne chovanie poškodenie obličiek záchvatové ochorenie nekontrolovaná AHT chronické užívanie opioidov chronický alkoholizmus užívanie MAOI gravidita rodinná anamnéza medulárneho karcinómu štítnej žľazy alebo syndrómu MEN2 gravidita nauzea zvracanie bolesti hlavy únava nespavosť nauzea zvracanie obstipácia hnačky dyspepsia abdominálne ťažkosti TK krvný tlak, MAOI inhibítory monoaminoxidázy, SSRI selektívne inhibítory vychytávania serotonínu, SNRI inhibítory vychytávania serotonínu a noradrenalínu, MEN2 syndróm mnohopočetnej endokrinnej neoplázie 2 skúšania COR-I, COR-II a COR-Diabetes bolo zaradených pacientov. Kombinácia naltrexón SR/bupropión SR viedla v týchto štúdiách, okrem poklesu hmotnosti a obvodu pása, k zlepšeniu kardiometabolických rizikových faktorov (priaznivé ovplyvnenie lipidového spektra, pokles glykémie, glykovaného hemoglobínu, inzulinémie nalačno, ovplyvnenie parametrov lipidového spektra, zníženie markerov chronického subklinického zápalu) (8, 9, 10, 11). COR-II bola dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, randomizovaná štúdia u osôb s obezitou (BMI kg/m 2 ) alebo s nadhmotnosťou (27 45 kg/m 2 ) s dyslipidémiou a/alebo artériovou hypertenziou. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2 : 1 na kombináciu naltrexón SR (32 mg/deň) a bupropión SR (360 mg/deň) alebo placebo počas 56 týždňov. Primárnym endpointom bola zmena hmotnosti a percento pacientov dosahujúcich 5 % pokles hmotnosti v 28. týždni a 56. týždni. Pri liečbe naltrexón SR/burporpión SR sa dosiahol signifikatný pokles hmotnosti oproti placebu v 28. týždni (-6,5 % verzus -1,9 %) a v 56. týždni (-8,2 % verzus -1,4 %). Viac pacientov liečených fixnou kombináciou naltrexón SR/bupropión SR dosiahlo 5 % pokles hmotnosti oproti placebu v 28. týždni (55,6 % verzus 17,5 %) a v 56. týždni (50,5 % verzus 17,1%). V 56. týždni takmer 20 % pacientov dosiahlo pokles hmotnosti 15 %. Fixná kombinácia naltrexón SR/bupropión SR viedla k zlepšeniu kardiometabolických rizikových faktorov, k zlepšeniu kvality života. Najčastejšími nežiaducimi udalosťami bola mierna tranzientná nauzea. Liečba nebola asociovaná s depresiami alebo zvýšeným počtom suicídií (9). Ďalšia štúdia bola zameraná na účinnosť a bezpečnosť kombinácie naltrexón SR/bupropión SR u diabetikov 2. typu s nadhmotnosťou alebo obezitou s alebo bez perorálnej antidiabetickej terapie. Išlo o 56-týždňovú, dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú štúdiu u 505 diabetikov 2. typu so štandardnou modifikáciou životného štýlu, ktorí boli randomizovaní v pomere 2 : 1 na aktívnu liečbu alebo placebo. Fixná kombinácia naltrexón SR/bupropión SR viedla k signifikantne vyššej redukcii hmotnosti (25,0 verzus 21,8 %; p, 0,001) a proporcii pacientov, ktorí dosiahli viac ako 5 % pokles hmotnosti (44,5 verzus 18,9 %, p, 0,001) v porovnaní s placebom. Aktívna liečba viedla aj k podstatnej redukcii HbA1c, približne o 0,5 %, bez výskytu hypoglykémií, ako aj k zlepšeniu koncentrácií triacylglycerolov, HDL-cholesterolu (10). Najvyšší efekt na redukciu hmotnosti bol pozorovaný pri kombinácii modifikácie životného štýlu s medikáciou (80 % pacientov dosiahlo pokles hmotnosti 5 % a 55 % dosiahlo pokles hmotnosti 10 %). Od tejto kombinačnej antiobezitickej liečby očakávame predovšetkým pokles telesnej hmotnosti ( 5 alebo 10 %), a to aj v skupine diabetikov 2. typu, v ktorej redukciu hmotnosti dosiahneme podstatne ťažšie. Ďalším dôležitým bodom je udržanie zredukovanej telesnej hmotnosti (nesmierne významný fakt, lebo obézne osoby často zredukujú hmotnosť a následne priberú viac ako zredukovali). V týchto štúdiách bola sledovaná aj bezpečnosť kombinácie naltrexón SR/bupropión SR. Najčastejšími nežiaducimi udalosťami boli nevoľnosť, zápcha, bolesti hlavy, sucho v ústach a zvracanie, v rámci klinického programu bolo zaznamenané malé zvýšenie krvného tlaku a pulzovej frekvencie (8, 9, 10, 11). Kombinácia naltrexón SR/bupropión SR je určená ako nadstavba k nízkokalorickej diéte v kombinácii so zvýšenou pohybovou aktivitou pre dospelých pacientov starších ako 18 rokov

4 53 s BMI 30 kg/m 2 alebo pre dospelých pacientov s BMI 27 kg/m 2, s prítomnosťou cukrovky 2. typu, poruchami metabolizmu tukov alebo s prítomnou dobre kontrolovanou artériovou hypertenziou. Maximálna dávka 4 tbl. denne sa dosiahne postupným titrovaním v priebehu 4 týždňov. Po 4 mesiacoch by sa mal prehodnotiť efekt liečby. Môžu existovať aj osoby, ktoré na liečbu nereagujú, liečbu v tomto prípade vysadzujeme. Ak je však liečba úspešná (pokles hmotnosti je 5 %, u diabetikov 2. typu 3 %), v liečbe pokračujeme a ďalšie prehodnotenie sa vykonáva po roku. Liečbu kombináciou naltrexón SR/bupropión SR indikuje lekár, ale nie je hradená z verejného zdravotného poistenia, čiže ju plne hradí pacient (obrázok 1). V preskripčnej informácii o lieku je uvedené, že kombinácia naltrexónsr/bupropión SR by mala byť predpisovaná pacientom s dobre kontrolovanou hypertenziou a krvný tlak by mal byť pravidelne monitorovaný počas prvých týždňov liečby. Pri iniciácii liečby sa môže vyskytnúť nauzea, ktorej sa však dá predísť postupným zvyšovaním dávky v priebehu štyroch týždňov. V štúdiách 3. fázy klinického skúšania nebol zaznamenaný zvýšený počet suicídií. Vzácnou, ale závažnou nežiaducou udalosťou v súvislosti s bupropiónom je vznik záchvatov, nepoužívame ho preto u pacientov so zvýšeným rizikom záchvatov. Ďalšou skupinou vyžadujúcou zvýšenú opatrnosť sú nadmerní konzumenti alkoholu, ktorí majú nižší prah rozvoja záchvatov, čiže tento liek nemusí byť pre nich výhodný. Tiež by sme nemali túto kombináciu predpisovať osobám chronicky užívajúcim opioidy (pre zložku naltrexónu). Musíme byť opatrní u osôb užívajúcich (pre bupropión) inhibítory monoaminooxidázy (IMAO), rovnako ako iné SSRI (selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu) a serotonínergické lieky. Kombinácia s IMAO je kontraindikovaná. Gravidita je taktiež kontraindikáciou na používanie tejto terapie (8, 9, 11). Momentálne už máme prvé reálne skúsenosti z klinickej praxe u našich pacientov a výsledky sú nádejné, avšak, tak ako vždy v manažmente akejkoľvek choroby je potrebné riadiť sa individualizovaným prístupom. Liraglutid 3,0 mg Liraglutid ako agonista GLP-1 receptora (GLP-1 RA) patrí do inej farmakologickej skupiny s rozdielnym mechanizmom účinku ako ostatné momentálne dostupné antiobezitiká. Najprv bol schválený na liečbu diabetikov 2. typu v dávke do 1,8 mg subkutánne (s. c.) denne, nedávno Obrázok 1. Indikácie a dávkovanie kombinácie naltrexón/bupropión Indikácie v kombinácii s redukčnou diétou a zvýšenou fyzickou aktivitou pre manažment hmotnosti u dospelých pacientov ( 18 rokov) s iniciálnym BMI 30 kg/m 2 (obezita) alebo 27 kg/m 2 až < 30 kg/m 2 (nadhmotnosť) s prítomnosťou jednej alebo viacerých s obezitou asociovaných komorbidít (DM2T, DLP alebo kontrolovaná AHT) Liečbu naltrexón/bupropión ukončujeme po 16 týždňoch, ak pacient nedosiahne pokles 5 % iniciálnej hmotnosti, následne liečbu prehodnocujeme v ročných intervaloch. v USA a v EÚ v dávke 3,0 mg s. c. denne na chronický manažment obezity. Redukcia hmotnosti je viac sprostredkovaná zníženou chuťou do jedla a zníženým príjmom energie ako zvýšeným výdajom energie. Dôležitý je najmä jeho kombinovaný efekt na komorbidity asociované s obezitou (12). Efekt liraglutidu 3,0 mg bol sledovaný v štyroch štúdiách klinického programu SCALE (Satiety and Clinical Adiposity-Liraglutide Evidence) u obéznych diabetikov 2. typu, u obéznych pacientov s prediabetom, u obéznych pacientov so syndrómom spánkového apnoe. V štúdii SCALE-Diabetes bolo 846 diabetikov 2. typu s BMI 27 kg/m 2 a HbA1c od 7,0 do 10,0 %, na liečbe tromi orálnymi antidiabetikami randomizovaných na 56-týždňovú liečbu liraglutidom 3,0 mg, liraglutidom 1,8 mg alebo placebom spolu s intervenciou zameranou na zmenu životného štýlu. Po 56 týždňoch došlo k 5,9 %, 4,6 % a 2,0 % poklesu hmotnosti pre liraglutid 3,0 mg, 1,8 mg a placebo. 49,9 (23,4) % pacientov na 3,0 mg liraglutidu zredukovalo 5,0 (10) % hmotnosti v porovnaní s 35,6 (14,4) % na nižšej dávke a 13,8 (4,3) % na placebe (13). V štúdii u obéznych pacientov s prediabetom (hyperglykémia nalačno, porucha tolerancie glukózy) viedla jednoročná liečba liraglutidom 3,0 mg k redukcii hmotnosti priemerne 8,4 ± 7,3 kg (-8,0 %) a v placebovej skupine priemerne 2,8 ± 6,5 kg (-2,6 %). Rozdiel bol -5,6 kg; 95 % CI, -6,0 do -5,1; P < 0, (10) % pokles hmotnosti P < 0,001 dosiahlo 63,2 (33,1) % pacientov na liraglutide a 27,1 (10,6) % pacientov v placebovej skupine. Pokles hmotnosti bol sledovaný aj zlepšením kardiometabolickej kontroly (14). V štúdii SCALE-Maintenance boli pacienti s BMI 27 kg/m 2 a s komorbiditou nastavení Dávku zvyšujeme postupne počas 4-týžňovej periódy týždeň ráno večer a ďalej 1 tbl obsahuje 8 mg naltrexón hydrochloridu a 90 mg bupropión chloridu maximálna odporúčaná denná dávka je 32 mg naltrexón hydrochloridu a 360 mg bupropión hydrochloridu na diétu ( kcal/denne) a program cvičenia v trvaní 12 týždňov. Pacienti postúpili do klinického skúšania, pokiaľ v priebehu týchto 12 týždňov dosiahli 5 % pokles vstupnej hmotnosti. 422 pacientov bolo randomizovaných na ročnú liečbu 3,0 mg liraglutidu alebo placebo. Priemerný pokles hmotnosti za prvých 12 týždňov do randomizácie bol 6,0 %, signifikantne väčší pokles bol na liraglutide 3,0 mg (6,2 %) ako na placebe (0,2 %). 81,4 % pacientov v liraglutidovom ramene si udržalo > 5 % pokles hmotnosti oproti 48,9 % na placebe. Ďalších 5 (10) % redukcie hmotnosti dosiahlo 50,5 (26,1) % pacientov na liraglutide oproti 21,8 (6,3) % v placebovej skupine (15). V najmenšej zo štúdií (SCALE-Sleep Apnoea) bolo 359 pacientov so stredne ťažkým alebo ťažkým syndrómom spánkového apnoe randomizovaných na 32-týždňovú liečbu liraglutidom alebo placebo. Na konci štúdie došlo v skupine liečenej liraglutidom k signifikantnému poklesu hmotnosti, ako aj k redukcii AHI (apnoe-hypopnoe index) (16). V júli 2016 boli publikované výsledky štúdie LEADER (the Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results), ktorá mala posúdiť efekt liraglutidu na kardiovaskulárne výstupy a iné klinicky významné udalosti. Počet nefatálnych infarktov myokardu, nefatálnych cievnych mozgových príhod a hospitalizácií z dôvodu srdcového zlyhania bol nesignifikantne nižší v liraglutidovej oproti placebovej skupine (17). Pre liraglutid 3,0 mg boli nežiaduce udalosti v programe SCALE veľmi podobné tým, ktoré sa vyskytli v klinických štúdiách s liraglutidom u diabetikov 2. typu. Najčastejšie sa vyskytovali gastrointestinálne ťažkosti nauzea a hnačka, ; 14(2) Via practica

5 54 najmä pri iniciácii liečby, ale ich frekvencia a intenzita sa časom znižovala. Nie sú závislé od dávky, pacienti na 3,0 mg liraglutidu nemali vyšší počet nežiaducich gastrointestinálnych udalostí v porovnaní s pacientmi užívajúcimi nižšie dávky liraglutidu. Pacientom musíme poskytnúť informáciu o možnom výskyte týchto nežiaducich udalostí, aby boli na ne pripravení a neprerušovali liečbu zbytočne. V klinickej praxi sa na elimináciu gastrointestinálnych ťažkostí ujala pomalá a postupná eskalácia dávky v priebehu 5 týždňov. Začíname dávkou 0,6 mg počas prvého týždňa, následne po týždňoch zvyšujeme dávku na 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg, až kým nedosiahneme dávku 3,0 mg. Pokiaľ pacient netoleruje zvýšenie dávky, eskaláciu môžeme odložiť o 7 dní. Liraglutid (podobne ako aj ostatné GLP-1 RA) vedie k zvýšeniu pokojovej pulzovej frekvencie o 2 3 údery za minútu so súčasným poklesom systolického krvného tlaku. Pokojová pulzová frekvencia sa zvyšuje po iniciácii liečby liraglutidom, vrcholí približne po 6 týždňoch a potom postupne klesá. Základný mechanizmus zvýšenia pulzovej frekvencie nám momentálne nie je známy, ale predbežné údaje naznačujú prítomnosť GLP-1 receptorov v myocytoch sinoatriálneho uzla (srdcového pacemakera) u primátov a človeka. Prítomnosť GLP-1 receptorov v sinoatriálnom uzle zvyšuje pravdepodobnosť, že nárast pokojovej pulzovej frekvencie je sprostredkovaný priamym chronotropným účinkom liraglutidu. Neklinické štúdie demonštrujú mnohopočetné kardioprotektívne účinky GLP-1 RA, podobne aj krátkotrvajúce štúdie u ľudí s ochorením srdca nedokázali ich nežiaduci vplyv na srdcovú funkciu. Retrospektívne metaanalýzy klinického programu s GLP-1 RA u diabetikov 2. typu neindikujú nárast KV rizika, podobne ako nedávno publikované výsledky štúdie LEADER a tento záver platí vrátane 3,0 mg liraglutidu. GLP-1 RA sú u zvierat spojené s tumormi C buniek štítnej žľazy, avšak toto nebolo s určitosťou dokázané u ľudí. Liraglutid by sme s určitosťou nemali predpisovať v rodinách s anamnézou medulárneho karcinómu štítnej žľazy alebo syndrómom mnohopočetnej endokrinnej neoplázie typu 2. V klinických štúdiách zameraných na redukciu hmotnosti bola zvýšená incidencia akútnych ochorení žlčníka (liraglutid 3,0 mg -2,3 % verzus placebo -0,9 %). Žlčníkové kamene sa vyskytovali častejšie u pacientov s vyššou redukciou hmotnosti. Výskyt so žlčníkom súvisiacich nežiaducich udalostí sa časom znižuje na základe správ z predĺženia štúdie SCALE-prediabetes. Incidencia pankreatitídy bola nízka, ale vyššia u osôb liečených liraglutidom 3,0 mg ako placebom (0,4 % verzus < 0,1 %). Riziko pankreatitídy je pravdepodobne spojené s vyšším výskytom žlčníkových kameňov. Keď predpisujeme liraglutid, musíme myslieť na možnosť rozvoja akútnej pankreatitídy. Celkové riziko nádorov a rakoviny v štúdiách u pacientov liečených liraglutidom 3,0 mg bolo nízke a vyvážené, ale s vyššou frekvenciou zriedkavých prípadov rakoviny prsníka/karcinóm in situ u žien (0,59 % verzus 0,23 %) a benígnych adenómov hrubého čreva (0,52 % verzus 0,22 %), predovšetkým u mužov. Neklinické, klinické a postmarketingové štúdie ani údaje pre iné z GLP-1 RA nepotvrdili podobné výsledky. Liraglutid 3,0 mg nemá byť používaný v gravidite ani u žien, ktoré plánujú graviditu. Z klinického sledovania nemáme žiadne špecifické signály o abnormalitách hepatálnych funkcií, zhoršení neuropsychiatrických funkcií alebo ďalších bezpečnostných parametrov (tabuľka 3, 4) (12, 13, 14, 15, 16, 17). Záver Obezita je vážnym problémom súčasnosti, o tom už zrejme nepochybuje nikto. Dôležitou súčasťou manažmentu obezity popri zmene životného štýlu, behaviorálnej terapii a u indikovaných pacientov aj bariatrickej/metabolickej chirurgii je liečba antiobezitikami. Udalosti z nedávnej minulosti prispeli k negatívnemu dojmu v súvislosti s antiobezitickou liečbou. Pravdou je však aj to, že mnohí lekári nemali dostatočný tréning a skúsenosti s chronickou medikamentóznou liečbou obezity. A v mnohom naozaj závisí aj od erudície a vedomostí lekárov, záleží na tom, komu a za akých medicínskych okolností budeme nové antiobezitiká indikovať, sledovať ich účinnosť a bezpečnosť. Budúcnosť bude patriť takej antiobezitickej terapeutickej stratégii (monoterapii alebo kombinačnej liečbe), ktorá v účinnosti pri dosahovaní a udržaní poklesu hmotnosti bude rivalom bariatrickej/metabolickej chirurgii, bude bezpečná s minimálnym množstvom nežiaducich udalostí a súčasne bude viesť nielen k ovplyvneniu kardiometabolických rizikových faktorov, ale aj k poklesu kardiovaskulárnej morbidity a mortality. Literatúra 1. Toplak H, Woodward E, Yumuk V, et al EASO Position Statement on the Use of Anti-Obesity Drugs. Obes Facts. 2015; 8: Bray GA, Frühbeck G, Ryan DH, et al. Management of obesity. Lancet. 2016; 387: Fábryová Ľ. Weight loss pharmacotherapy of obese nondiabetic and type 2 diabetic patients. J Obes Weight Loss Ther. 2015; 5: 277. doi: / Manning S, Pucci A, Finer N. Pharmacotherapy for obesity: novel agents and paradigms. Ther Adv Chronic Dis. 2014; 5: Sumithran P, Proietto J. Benefit-risk assessment of orlistat in the treatment of obesity. Drug Saf. 2014; 37: Sjőstrőm L. Analysis of the XENDOS study (Xenical in the prevention of diabetes in obese subjects). Endocrine Practice. 2006;12 (Suppl 1): Ali KF, Shukla AP, Aronne LJ. Bupropion-SR plus naltrexone-sr for the treatment of mild-to-moderate obesity. Expert Rev Clin Pharmacol. 2016; 9(1): Epub 2015 Oct Greenway FL, Fujioka K, Plodkowski RA, et al. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2010; 376: Apovian CM, AronneL, Rubino D, et al. COR-II Study Group. A randomized, phase 3 trial of naltrexone-sr/bupropion-sr on weight and obesity-related risk factors (COR-II). Obesity (Silver Spring). 2013; 21: Hollande P, Gupta AK, Plodkowski R, et al. COR-Diabetes Study Group. Effects of naltrexone/bupropion sustainedrelease combination therapy on body weight and glycemic parameters in overweight and obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013; 36: Wadden TA, Foreyt JP, Foster GD, et al. Weight loss with naltrexone SR/bupropion SR combination therapy as an adjunct to behavior modification: The COR-BMOD Trial. Obesity (Silver Spring). 2011; 19(1): Crane J, McGowan B. The GLP-1 agonist, liraglutide, as a pharmacotherapy for obesity Ther Adv Chronic Dis. 2016; 7(2): DOI: / Davies M, Bode B, Kushner R, et al. Liraglutide 3.0 mg for weight management in obese/overweight adults with type 2 diabetes: Results from the SCALE Diabetes 56-week randomized, double-blind, placebo controlled trial. Diabetes. 2014; 63(Suppl. 1): Abstract 97-OR. 14. Pi Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. for the SCALE Obesity and Prediabetes NN Study Group*. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med. 2015; 373: DOI: / NEJMoa Wadden T, Hollander P, Klein S, et al. On behalf of the NN Investigators. Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after low calorie-dietinduced weight loss: the SCALE Maintenance randomized study. Int J Obes. 2013; 37: doi: /ijo Collier A, Blackman A, Foster G, et al. Liraglutide 3.0 mg reduces severity of obstructive sleep apnoea and body weight in obese individuals with moderate or severe disease: SCALE sleep apnoea trial. Thorax. 2013; 69: A16 A Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016; 375: DOI: /NEJMoa MetabolKLINIK, s. r. o., Ambulancia diabetológie, porúch látkovej premeny a výživy Cukrová 3, Bratislava lfabryova@metabolklinik.sk