VÝSKYT OSTEONEKRÓZY KOSTÍ ČEĽUSTE A SÁNKY U PACIENTOV LIEČENÝCH BISFOSFONÁTMI

Size: px

Start display at page:

Download "VÝSKYT OSTEONEKRÓZY KOSTÍ ČEĽUSTE A SÁNKY U PACIENTOV LIEČENÝCH BISFOSFONÁTMI"

Elinor Bishop
5 years ago
Views:

1 VÝSKYT OSTEONEKRÓZY KOSTÍ ČEĽUSTE A SÁNKY U PACIENTOV LIEČENÝCH BISFOSFONÁTMI Eva Kovaľová 1, Ivan Minčík 2, Alica Kovaľová 3, Pit J. Voss 3, Mária Minčíková 4, Monika Daňová 5 1 Fakulta zdravotníctva, Prešovská univerzita 2 Klinika urológie, Fakultná nemocnica s poliklinikou J. A. Reimana, Prešov 3 Mund-Kiefer-und Gesichtschirurgie Universitätsklinikum, Freiburg 4 Oddelenie klinickej biochémie a hematológie, Wesper, Prešov 5 MR Prešov s.r.o. Cieľ práce: Závažnou komplikáciou liečby bisfosfonátmi je osteononekróza sánky alebo čeľuste (ONJ osteonecrosis of the jaw). Osteonekróza postihuje najviac pacientov liečených bisfosfonátmi pre mnohopočetný myelóm, pre kostné metastázy pri karcinóme prostaty, prsníka a pri liečbe osteoporózy. Autori vo svojej práci dokumentujú výskyt osteonekrózy čeľuste a sánky u pacientov liečených bisfosfonátmi na Klinike dentálnej hygieny a maxilofaciálnej chirurgie FNsP v Prešove a na oddelení Mund-Kiefer-und Gesichtschirurgie Universitätsklinikum vo Freiburgu v Nemecku a na Klinike urológie FNsP v Prešove. Metódy: Na Klinike dentálnej hygieny a maxilofaciálnej chirurgie FNsP v Prešove a na oddelení Mund-Kiefer-und Gesichtschirurgie Universitätsklinikum vo Freiburgu bolo vyšetrených spolu 103 pacientov užívajúcich bisfosfonáty. Výsledky: Na Klinike maxilofaciálnej chirurgie a dentálnej hygieny v Prešove bolo vyšetrených 32 pacientov, ktorí boli liečení bisfosfonátmi. Z toho u 5 pacientov bola diagnostikovaná osteonekróza čeľustných kostí (15,6 %). Vo Freiburgu bolo vyšetrených 71 pacientov, pričom osteonekróza bola zistená až u 45 pacientov (63,3 %). Zo 103 vyšetrených pacientov bola zistená osteonekróza u 50 pacientov (48,5 %). Záver: Na základe nami zistených údajov a údajov z literatúry je osteonekróza kosti čeľuste a sánky ako komplikácia u pacientov liečených bisfosfonátmi častá. Preto je potrebná vzájomná spolupráca jednotlivých odborníkov, ktorí liečia pacientov užívajúcich bisfosfonáty, so zubnými lekármi. Kľúčové slová: bisfosfonáty, osteonekróza čeľustných kostí, výskyt, liečba INCIDENCE OF OSTEONECROSIS OF THE JAW AND MANDIBLE IN PATIENS TREATED WITH BISPHOSPHONATES Objective: A serious complication of bisphosphonate therapy is ostenonecrosis of jaw or mandibule (ONJ osteonecrosis of the jaw). Osteonecrosis affects mostly patients treated with bisphosphonates for multiple myeloma, for bone metastases in prostate cancer, breast cancer and patients treated for osteoporosis. The authors present the incidence of osteonecrosis of the jaw and mandibule in patients treated with bisphosphonates at the Department of Dental Hygiene and Maxillofacial Surgery University Hospital in Prešov and the Department Mund-Kiefer-und Gesichtschirurgie Universitätsklinikum Freiburg in Germany and at the Department of Urology at the Hospital in Prešov. Results: At the Department of Maxillofacial Surgery and Dental Hygiene in Prešov 32 patients were examined who were treated with bisphosphonates. 5 patients has been diagnosed with osteonecrosis of the jaw bone (15.6 %). In Freiburg 71 patients were examined and osteonecrosis has been found in 45 patients (63.3 %). Totally, from 103 examined patients in 50 patients (48.5 %) osteonecrosis of jaw has been found. Conclusion: Based on our data and published data in the literature, osteonecrosis of the jaw bones as a complication in patients treated with bisphosphonates is frequent. The need for cooperation between specialists who treat patients with bisphosphonates and dentists is required. Key words: bisphosphonates, osteonecrosis of the jaw bone, occurrence, treatment Klin. urol. 2010; 6 (3): xx-xx Úvod Bisfosfonáty sú lieky, ktoré sa používajú na liečenie kostnej choroby pri mnohopočetnom myelóme alebo pri zvýšenej hodnote vápnika v krvi, tiež pri metastázach niektorých Adresa pre korešpondenciu: doc. MUDr. Eva Kovaľová, PhD. Kapušianska 2, Ľubotice kovalova@nextra.sk nádorov (karcinóm prsníka, prostaty, pľúc). Zastavujú tvorbu nových kostných ložísk, zmierňujú bolesti, znižujú riziko patologických zlomenín a útlaku miechy pri postihnutí stavcov. U nás najčastejšie používané bisfosfonáty sú: Zometa, Bonefos, Aredia, Pamitor, Sindronat. Bisfosfonáty účinkujú pri novotvorbe kosti, majú vysokú afinitu s vápnikom a s povrchom kosti. Usadzujú sa v tých 3/2010 Klinická urológia 1

2 oblastiach kosti, kde prebieha remodelácia. Zastavujú činnosť osteoklastov, čo závisí od ich koncentrácie. Vedú k: zníženiu aktivity úplnému zastaveniu činnosti osteoklastov apoptóze osteoklastov Polčas rozpadu je približne 10 rokov. V kostnom tkanive majú ďalšie účinky, čím pozitívne ovplyvňujú liečbu: antiproliferatívny účinok na rakovinové bunky redukcia metabolizmu kostí, uvoľňovania kalcia redukcia šírenia metastáz (o ~ 30 %) zmierenie bolesti kostí redukcia patologických fraktúr (o %) Veľmi závažnou komplikáciou prejavujúcou sa ako rana v kosti sánky alebo čeľuste, nehojaca sa dva až tri mesiace, u pacienta liečeného bisfosfonátmi je osteonekróza (ONJ osteonecrosis of the jaw). Okolnosti, ktoré zvyšujú riziko vzniku tejto komplikácie, o ktorých by mal byť zubný lekár informovaný, sú: invazívny zubolekársky alebo stomatochirurgický zákrok počas užívania bisfosfonátov, zlý celkový stav, osteoporóza preriedenie kostí, zlý stav chrupu, nedostatočná hygiena ústnej dutiny, tlak nevhodnej protézy, metastázy v oblasti čeľustných kostí. Osteonekróza sa prejavuje ako rana na sliznici v ústnej dutine s presvitajúcou odhalenou odumretou kosťou alebo ako nehojaca sa rana po vytiahnutí zuba, so známkami zápalu v okolí, s bolesťou, so zápachom z úst, s hnisavým výtokom z rany, nálezom na rtg snímke. Menej typické príznaky sú: absencia rany na sliznici ústnej dutiny, známky ochorenia ďasien, citlivosť zuba pri pohmate a poklope, absencia bolesti a prejavov zápalu v okolí slizničnej rany a nekrotickej kosti. Výskyt týchto príznakov však nemusí nutne znamenať prítomnosť ONJ! Postihnutie čeľuste sa vyskytuje asi v 28 %, sánky v 68 %, oboch čeľustí v 4 %. Hypotézy vzniku osteonekrózy pri užívaní bisfosfonátov Pri užívaní bisfosfonátov je vysoké riziko vzniku osteonekrózy čeľustných kostí pre ich vlastnosti, ako sú: redukcia prirodzenej prestavby kosti (remodeling) funkcia osteoklastov, osteoblasty fungujú naďalej bez zmeny = akumulácia mikrotrhlín, neodstránenie poškodeného tkaniva vznik poškodenej, špongióznej kosti toxikácia mäkkého tkaniva nepokrytie kosti (?) antiangiogenéza Rizikom vzniku osteonekrózy čeľuste alebo sánky je invazívny zákrok, najčastejšie extrakcia zuba počas používania bisfosfonátov, nedostatočná hygiena ústnej dutiny, tlak nevhodnej protézy a iné faktory. Preto sa odporúča chirurgické odstránenie všetkých zubov so zlou prognózou ešte pred liečbou bisfosfonátmi. U pacientov už liečených bisfosfonátmi je vhodné vykonávať nutný chirurgický zákrok, prípadne už vzniknutú osteonekrózu liečiť na špecializovaných stomatochirurgických oddeleniach (1,2). Materiál a metódy Pacienti užívajúci bisfosfonáty boli vyšetrovaní na Klinike dentálnej hygieny a maxilofaciálnej chirurgie FNsP v Prešove a na oddelení Mund-Kiefer-und Gesichtschirurgie Universitätsklinikum vo Freiburgu v Nemecku. Spolu bolo vyšetrených 103 pacientov. Pacienti boli pozývaní na vyšetrenie na základe zoznamu pacientov, ktorí boli liečení bisfosfonátmi na Klinike urológie FNsP v Prešove a pacienti, ktorí boli ošetrovaní na Klinike maxilofaciálnej chirurgie vo Freiburgu v Nemecku. U pacientov sme zisťovali zdravotnú anamnézu, užívanie typu liekov, dentálnu anamnézu. U všetkých pacientov bolo vykonané extraorálne vyšetrenie, podrobné klinické vyšetrenie zubov, slizníc a parodontu v ústnej dutine, rtg vyšetrenie čeľuste a sánky, stav ústnej hygieny. U pacientov sme hodnotli ich vek, typ základného ochorenia, typ užívaných preparátov, prítomnosť komplikácií. Výsledky Celkový počet vyšetrených slovenských a nemeckých pacientov bol 103. Zo 103 vyšetrených pacientov bola zistená osteonekróza u 50 pacientov (graf 1). 53 pacientov v čase vyšetrenia nemalo prítomné známky osteonekrózy. Na Klinike maxilofaciálnej chirurgie a dentálnej hygieny v Prešove bolo vyšetrených 32 pacientov (počas 3 mesiacov v roku 2009), ktorí boli liečení bisfosfonátmi. Z toho u 5 pacientov bola diagnostikovaná osteonekróza čeľustných kostí (graf 2). Hlavnou príčinou vzniku tejto komplikácie bola nedostatočná hygiena v ústnej dutine, extrakcia zubov a tlak zubnej náhrady. Pacienti boli odoslaní na lôžkové oddelenie, kde bola vykonaná následná konzervatívna a stomatochirurgická liečba. Liečba trvala 4 týždne až 3 mesiace. Všetci 5 pacienti s diagnostikovanou osteo- Graf 1. Počet slovenských a nemeckých pacientov s osteonekrózou Prečo vzniká osteonekróza najčastejšie v oblasti čeľuste a sánky? Kosť sánky a čeľuste je pokrytá len tenkou gingívou, popr. sliznicou. V ústnej dutine je prítomné veľké množstvo mikroorganizmov, ktoré infikujú ľahko zraniteľnú sliznicu. Sánková kosť je charakteristická častou remodeláciou. Je slabšie prekrvená, pri zápale vzniká opuch, ktorý tlačí a komprimuje cievy, čo spôsobuje nedostatočné prekrvenie tkaniva a kosti. 2 Klinická urológia 3/2010

Na Klinike maxilofaciálnej chirurgie vo Freiburgu v Nemecku bolo vyšetrených 71 pacientov v priebehu jedného roka (2009). U 45 z nich bola zistená osteonekróza čeľustných kostí rôzneho stupňa.

3 Graf 2. Výskyt osteonekrózy u slovenských pacientov Graf 3. Typy bisfosfonátov u slovenských pacientov Graf 4. Rozdelenie pacientov liečených bisfosfonátmi podľa veku nekrózou boli liečení zoledronátom (graf 3). Na Klinike maxilofaciálnej chirurgie vo Freiburgu v Nemecku bolo vyšetrených 71 pacientov v priebehu jedného roka (2009). U 45 z nich bola zistená osteonekróza čeľustných kostí rôzneho stupňa. Podľa veku sa najčastejšie vyskytla osteonekróza u 70-ročných pacientov (graf 4). U 53 nemeckých pacientov sme hodnotili početnosť základného ochorenia, pre ktoré užívali bisfosfonáty (graf 5). Jednotlivé základné ochorenia sa vyskytovali najčastejšie u pacientov liečených bisfosfonátmi na mnohopočetný myelóm, rakovinu prsníka a prostaty, osteoporózu (tabuľka 1). Sledovali sme aj typy podávaných bisfosfonátov, pri ktorých sa vyskytla osteonekróza čeľuste alebo sánky. Podľa typu užívaného bisfosfonátu boli najčastejšie komplikácie v oblasti čeľuste a sánky pri užívaní zoledronátu (tabuľka 2). Diskusia Prvý článok týkajúci sa osteonekrózy čeľustných kostí u pacientov liečených bisfosfonátmi bol publikovaný v roku Približne 95 % prípadov sa vyskytuje u pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky intravenóznych bisfosfonátov pre kostné metastázy pri karcinómoch. Asi 5 % publikovaných prípadov je spojených s liečbou osteoporózy a nízkymi dávkami bisfosfonátov (13). Mechanizmus vzniku kostných komplikácií sa vysvetľuje rôzne (3). Osteonekróza Graf 5. Základné ochorenie u nemeckých pacientov liečených bisfosfonátmi s osteonekrózou Graf 6. xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx Tabuľka 1. Zastúpenie základného ochorenia u nemeckých pacientov liečených bisfosfonátmi s osteonekrózou Ochorenie Počet Mnohočetný myelom 11 Mamma-Ca 14 Ca čeľustných kostí 1 Mnohočetný myelom + Osteoporóza 2 Prostata-Ca 8 Osteoporóza 9 Epitelový Ca + Prostata-Ca 1 Mamma-Ca + Osteoporóza 2 Kostný Ca 1 Ca obličiek 1 Ca štítnej žľazy 1 Krvné nádory 1 Ca vulvy 1 Spolu 53 Tabuľka 2. Typy podávaných bisfosfonátov, pri ktorých sa vyskytla osteonekróza BP typ Počet pacientov IBA 4 ZOLE 36 ALE 6 ALE + ZOLE 1 Etidronat + ZOLE 1 PAM + IBA + ZOLE + PAM 1 PAM + ZOLE 2 IBA + ZOLE 1 PAM + ZOLE + ALE 1 Spolu 53 CHÝBA NÁZOV GRAFU A JEHO ODVOLÁVKA V TEXTE 3/2010 Klinická urológia 3

4 vzniká pravdepodobne ako následok zastavenia kostnej remodelácie a regenerácie inhibíciou osteoklastov a inhibície neoangiogenézy (4,5). Kumulovanie bisfosfonátov v kosti sa zvyšuje v závislosti od dávky a doby užívania lieku. Kosti čeľuste a sánky majú veľmi dobré krvné zásobenie na rozdiel od niektorých iných kostí. Zrýchlená je aj novotvorba a celkový metabolizmus kosti čeľuste a sánky. V priebehu liečby bisfosfonátmi je ich koncentrácia v týchto kostiach zvýšená (1,8). Kosti čeľuste a sánky sú pokryté veľmi tenkou sliznicou, ktorá je pomerne ľahko zraniteľná. Preto aj výskyt osteonekrózy v tých kostiach je pomerne častý (6,1). Úloha etiky a manažovania liečby takýchto pacientov je veľmi dôležitá (7). Diagnostika je klinická pri vyšetrení ústnej dutiny a röntgenologická s potvrdením kostného nálezu. Dôležité je vylúčiť iné podobné ochorenia v tejto lokalite: primárnu malignitu v oblasti čeľustných kostí, úrazové poškodenie, periodontálne ochorenia a kostnú sekvestráciu, ktorá môže vzniknúť spontánne s hojením v priebehu troch dní až 12 týždňov. U pacientov s intravenóznym podávaním bisfosfonátov, ktorí vyžadujú invazívny stomatologický zákrok, je potrebné zodpovedné posúdenie možnosti prerušenia liečby bisfosfonátmi až do zahojenia ošetreného miesta. U pacientov liečených bisfosfonátmi pre osteoporózu sa v takých prípadoch odporúča niekoľkomesačné prerušenie liečby pred zákrokom, ak nie je urgentný, s reštartovaním liečby až po úplnom zahojení. Donedávna nebol konsensus v definícii osteonekrózy čeľustných kostí. Panel expertov preto v roku 2007 navrhol túto definíciu: osteonekróza čeľustných kostí je poškodenie kostí v maxilofaciálnej oblasti, ktorá vzniká v súvislosti dentálnym chirurgickým zákrokom, alebo spontánne bez tendencie hojenia po šiestich týždňoch adekvátneho stomatologického liečenia. Súčasne nie sú prítomné známky metastatického postihnutia čeľustných kostí, resp. nie je prítomná nekróza kostí v súvislosti s rádioterapiou (10,11,12). Mehrotra a spol. navrhli diagnostický a terapeutický postup pri osteonekróze čeľustných kostí, ktorý je uvedený v tabuľke 3 (11). Bisfosfonáty sú lieky používané v každodennej praxi. V minulom roku bolo v USA predpísaných 27 mil. receptov na perorálne bisfosfonáty (16). Najčastejšie užívaným preparátom v našej štúdii bol zoledronát, pričom najvyšší výskyt ONJ bol práve u pacientov užívajúcich zoledronát. Zhodné údaje sú aj v ďalších štúdiách (1,2,14,16). Priemerný vek pacientov užívajúcich bisfosfonáty s výskytom ONJ v našej štúdií bol 66 rokov, čo je porovnateľné s vekom v iných štúdiách (2,16). Diagnostika ONJ v závislosti od dĺžky ich užívania: Osteonekrózu čeľustných kostí sme diagnostikovali u pacientov, ktorí užívali lieky, už po dvoch mesiacoch až po 108 mesiacoch. Priemerná doba užívania bisfosfonátov, keď sme po prvýkrát diagnostikovali osteonekrózu, bola 36,6 mesiaca. S podobnými údajmi sme sa stretli aj v iných štúdiách (14). Najčastejším dôvodom vzniku ONJ v čeľusti a sánke bol orálny chirurgický zákrok, čo potvrdzuje dôležitosť informovanosti zubného lekára a predpisujúceho lekára, onkológa, atď. o riziku vzniku ONJ (1,15). Konzervatívny postup pri asymptomatickom priebehu ONJ sa odporúča za účelom zníženia rizika ďalšieho poškodenia postihnutej kosti. Tento postup zahŕňa predovšetkým dennú irigáciu ústnej dutiny antimikrobiálnymi roztokmi. Takýto postup má minimálny vplyv na kvalitu života pacienta, je však vhodný iba pre I. štádium. Symptomatický priebeh ONJ spojený s postihnutím kosti a bolestivým opuchom (II. štádium) vyžaduje pridanie ďalších postupov vrátane dlhodobej antibiotickej liečby podľa výsledkov kultivácie a primerané dávkovanie analgetík. Tretie štádium ochorenia definované prítomnosťou patologickej fraktúry a infekciou vyžaduje extenzívnu liečbu s chirurgickým odstránením nekrotických častí s následnou dlhodobou konzervatívnou liečbou. Záver Na základe zistených údajov a údajov z literatúry je osteonekróza kosti čeľuste a sánky ako komplikácia u pacientov liečených bisfosfonátmi častá. Preto je potrebná vzájomná spolupráca jednotlivých odborníkov, ktorí liečia pacientov užívajúcich bisfosfonáty. Preventívne opatrenia dokážu zabrániť závažným komplikáciám a skvalitnia život pacienta. Tabuľka 3. Klinický staging a liečebné odporúčania pre osteonekrózu čeľustných kostí ŠTÁDIUM KLINICKÁ MANIFESTÁCIA LIEČBA I II III Asymptomatický priebeh s príznakmi postihnutia kosti bez infekcie mäkkých tkanív Postihnutie kostí s bolesťou a opuchom s infekciou alebo bez infekcie mäkkých tkanív a kosti Patologické fraktúry postihnutých kostí Antibiotikami neliečiteľná infekcia mäkkých častí Konzervatívny nechirurgický prístup s cieľom zastaviť ďalšie poškodenie kostí Denné výplachy ústnej dutiny antimikrobiálnymi roztokmi Klinické sledovanie každé tri mesiace Rovnaký postup ako v I. štádiu Dlhodobá ATB liečba podľa kultivácie Tlmenie bolesti Rovnaký postup ako v II. štádiu Chirurgická resekcia a debridement nekrotických kostí 4 Klinická urológia 3/2010

5 Literatúra 1. Kovaľová E a kol. Osteonekróza čeľustných kostí u pacientov liečených bisfosfonátmi (BON). Zubný lekár 2009; (15) 10: Voss P, Kovaľová A, Kovaľová E. Osteonekróza pacienta liečeného bisfosfonátmi. Zborník Slovenské dentálne dni, Bratislava Tesař V, Tesařová P. Nefrotoxicita bisfosfonátů u onkologických pacientů. Farmakoterapie. 2008; (4) 5: Adam A a kol. Osteonekróza čelisti v průběhu léčby mnohopočetného myelomu. Vnitřní lékařství 2006; (52) 2: Machalka M. Osteonekróza čelisti po komplexní léčbě nádorů bisfosfonáty. Vnitřní lékařství 2006; (52) 2: Hirjak D, Beňo M, Satko I. Osteonekróza pri liečbe bisfosfonátmi. Stomatológ 2009; (19) 2: Kovaľ A. Etický kódex a marketingová prax: Diplomová práca 2009; Fakulta manažmentu PU v Prešove: 73s. 8. Machalka M, Adam Z, Bulik O. Osteonekróza čelisti při léčbě bisfosfonáty. Český stomatológ. 2006; (106) 5: Slama O. Bisfosfonáty v onkologické paliativní péči. Paliatívna medicína a liečba bolesti. 2009; (2) 2: Kolombo I, Kolombová J, Vlásek T. Místo bisfosfonátů při skeletovém postižení v uroonkologii. Urolog. pro Praxi 2006; 5: Mehrotra B. Safety profile of intravenous bisphosphonates. Semin Oncol 2007; 34 (4): Djavan B, New tools for the urologist in the management of patients with bone metastases. Eur Urol 2007; (6) 11: Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003; (61) 9: Cherri L, Estilo, at al. Osteonecrosis of the maxilla and mandible in patients with advanced cancer treated with bisphosphonate therapy. The Oncologist, vol.13, No 8, aug. 2008; s Manfredi M, Merigo E, Guidotti R, et al. Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws: a case series of 25 patients affected by osteoporosis. Int. J. Oral. Maxillofac. Surg. 2010; dec Štilla J, Malachovský I, Janíčková M, et al. Liečba bisfosfonátovej nekrózy čeľuste a sánky trojročné skúsenosti. Stomatológ, XX, 2010; 3: s /2010 Klinická urológia 5

Diagnostika a liečba relabovaného a refraktérneho DLBCL

Diagnostika a liečba relabovaného a refraktérneho DLBCL Miriam Ladická Národný onkologický ústav Vysoká účinnosť Akceptovateľná Liečba ochorenia toxicita Minimálne neskoré NÚ cca 1/3 pacientov s DLBCL