Lietuvos cistinės fibrozės diagnostikos ir gydymo sutarimas: įrodymais pagrįstos metodinės rekomendacijos

Transcription

1 4606 ISSN Vaikų pulmonologija ir alergologija m. lapkritis, XIII tomas, Nr. 2 ( ) Lietuvos cistinės fibrozės diagnostikos ir gydymo sutarimas: įrodymais pagrįstos metodinės rekomendacijos Arūnas Valiulis (red.) 1, 8, 9, Valdonė Misevičienė 2, 8, Iveta Skurvydienė 7, 9, Sigitas Dumčius 1, 8, Vaidotas Urbonas 1, 10, Ieva Laimutė Indrėjaitytė 10, 13, Laimutė Vaidelienė 2, 8, Algirdas Utkus 3, 11, Jolanta Miciulevičienė 4, 5, 12, Andrew Bush 6 1 Vilniaus universiteto Vaikų ligų klinika, 2 Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Vaikų ligų klinika, 3 Vilniaus universiteto Žmogaus ir medicininės genetikos katedra, 4 Nacionalinė sveikatos priežiūros laboratorija, 5 Higienos institutas, 6 Londono karališkoji Bromptono ligoninė, 7 Tauragės ligoninė, 8 Lietuvos vaikų pulmonologų draugija, 9 Lietuvos pediatrų draugija, 10 Lietuvos vaikų gastroenterologų ir mitybos draugija, 11 Lietuvos žmogaus genetikos draugija, 12 Lietuvos medicinos mikrobiologų sąjunga, 13 Lietuvos Respublikos ERS (European Respiratory Society) narių asociacija Santrauka. Lietuvos cistinės fibrozės diagnostikos ir gydymo sutarimas tai pirmosios įrodymais pagrįstos metodinės rekomendacijos, skirtos vaikus gydantiems pirminės sveikatos priežiūros ir visų specialybių vaikų gydytojams, fizinės medicinos ir reabilitacijos gydytojams bei slaugos specialistams. Metodinės rekomendacijos parengtos Lietuvos Respublikos Sveikatos apsaugos ministerijos ir Lietuvos vaikų pulmonologų draugijos iniciatyva. Jos pradėtos rengti 2007 m. ir parengtos pagal įrodymais pagrįstos medicinos bei konsensuso (tais atvejais, kai tyrimų svarstomu klausimu nėra arba jų rezultatai prieštaringi) principus darbo grupėje, atstovaujančioje Vilniaus universiteto Vaikų ligų klinikai, Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Vaikų ligų klinikai, Vilniaus universiteto Žmogaus ir medicininės genetikos katedrai, Nacionalinei sveikatos laboratorijai, Higienos institutui, Londono karališkajai Bromptono ligoninei, Tauragės ligoninei, Lietuvos vaikų pulmonologų draugijai, Lietuvos vaikų gastroenterologų ir mitybos draugijai, Lietuvos pediatrų draugijai, Lietuvos žmogaus genetikos draugijai, Lietuvos medicinos mikrobiologų sąjungai ir Lietuvos Respublikos ERS (European Respiratory Society) narių asociacijai. Darbo grupė peržvelgė medicinos literatūrą, naujausias tarptautines ir kitose šalyse parengtas nacionalines rekomendacijas. Buvo siekiama rekomendacijų teiginius pagrįsti atsitiktinių imčių daugiacentrių tyrimų duomenimis, o jei įmanoma tokių tyrimų sisteminiu įvertinimu, metaanalize. Čia nėra išsamių vadovėlinių žinių apie cistinę fibrozę, tačiau aprašomos pagrindinės sąvokos ir apžvelgiami cistinės fibrozės klinikos ypatumai, diagnostikos, gydymo principai, dažniausios komplikacijos, svarbūs kasdieniame pirminės ir antrinės (tretinės) vaikų sveikatos priežiūros specialistų darbe. Pirmą kartą viešai pristatytos respublikinėje konferencijoje Palangoje 2010 m. lapkričio 26 d. Šias rekomendacijas galima rasti internete adresu: < Reikšminiai žodžiai: cistinė fibrozė, cistinės fibrozės membranų laidumą reguliuojantis baltymas, įrodymais pagrįstos metodinės rekomendacijos, sutarimas, klasifikacija, diagnostika, gydymas, komplikacijos, vaikai.

2 Lietuvos cistinės fibrozės diagnostikos ir gydymo sutarimas 4607 Santrumpos: CF cistinė fibrozė, CFTR cistinės fibrozės membranų laidumą reguliuojantis baltymas, CFNCD cistinės fibrozės nulemtas cukrinis diabetas, CRB C reaktyvusis baltymas, DEXA dvisrautė radioabsorbciometrija, DIG didžiausias iškvėpimo greitis (angl. PEF peak expiratory flow), DPV dirbtinė plaučių ventiliacija, DŽOS distalinės žarnyno dalies obstrukcijos sindromas, FEV 1 stanginto iškvėpimo tūris per pirmąją sekundę, FSP fiziologinis skysčių poreikis, FVC stanginta gyvybinė plaučių talpa, GERL gastroezofaginio refliukso liga, GKK Gydytojų konsultacinė komisija, IRT imunoreaktyvusis tripsinogenas, KMT kaulų mineralinis tankis, KMI kūno masės indeksas, LOR gydytojas otorinolaringologas, MŽN mekoninis žarnų nepraeinamumas, OGTM oralinis gliukozės tolerancijos mėginys, RRM riebalų rezorbcijos mėginys, PaO 2 parcialinis deguonies slėgis kraujyje, PSO Pasaulio sveikatos organizacija, SaO 2 hemoglobino įsotinimas deguonimi, PHO plautinės kilmės hipertrofinė osteoartropatija, TLK-10 Tarptautinė statistinė ligų ir sveikatos problemų klasifikacija, ŪVRI ūminė virusinė respiracinė infekcija, VC gyvybinė plaučių talpa, VLK Valstybinė ligonių kasa Turinys: 1. Įvaras; 2. Apibrėžimas; 3. Ligos paplitimas, priežastys ir eiga; 4. Diagnostika, 4.1. Klinikiniai požymiai ir ligos įtarimas, 4.2. Pagrindiniai diagnostikos metodai, 4.3. Antenatalinė diagnostika ir visuotinė naujagimių patikra, 4.4. Tipinės ligos formos diagnostika, 4.5 Nepatikslinta ir netipinė ligos forma, 4.6. Sunkumo įvertinimas; 5. Klasifikacija pagal TLK-10 ir diagnozės formulavimas; 6. Ilgalaikė pacientų sveikatos priežiūra; 7. Kvėpavimo organų pažeidimo gydymas, 7.1. Kvėpavimo takų infekcijos gydymas, S. aureus infekcija, H. influenzae infekcija, P. aeruginosa infekcija, Kitų mikroorganizmų sukelta kvėpavimo infekcija, Ūminės virusinės respiracinės infekcijos, 7.2. Atsikosėjimo gerinimas ir uždegimo kontrolė, 7.3. Kvėpavimo takų priežiūra, 7.4. Prietaisai inhaliaciniams vaistams vartoti, 7.5. Deguonies terapija, 7.6. Dažniausios kvėpavimo organų pažeidimo komplikacijos; 8. Virškinimo organų ligų pažeidimo įvertinimas, gydymas ir mitybos korekcija, 8.1. Kasos pažeidimas, Kasos egzokrininės funkcijos sutrikimas, Pakaitinė kasos fermentų terapija, Pankreatitas, 8.2. Kepenų pažeidimas, 8.3. Žarnyno ligos, Mekoninis žarnyno nepraeinamumas, Obstipacija ir distalinės žarnyno dalies obstrukcijos sindromas, Tiesiosios žarnos iškritimas, Kitos žarnyno ligos; 8.4. Gastroezofaginio refliukso liga; 8.5. Fizinio vystymosi sutrikimas ir jo įvertinimas; 8.6. Dietoterapija, Energijos, maisto medžiagų, mineralų ir vitaminų poreikis, Enteriniai mišiniai ir jų vartojimo būdai; 9. Dažniausias kitų organų pažeidimas; 10. Plaučių, kepenų ir kitų organų transplantacija; 11. Reabilitacija ir skiepijimas; 12. Terminalinės būklės pacientų priežiūra ir gydymas; 13. Literatūra 1. Įvadas Cistinė fibrozė (CF) yra paveldima liga, kuri daugumai pacientų prasideda ankstyvoje vaikystėje. Jai būdingas įvairių organų pažeidimas, lėtinė progresuojanti eiga, didelis mirštamumas jauname amžiuje. Ligos eiga dažniausiai sunki, intensyvus jos gydymas reikalingas visą gyvenimą. Ji sukelia socialinę atskirtį, yra ekonominė ir psichologinė našta šeimai ir visuomenei. Ankstyva ligos diagnostika, nepavėluotas gydymas ir standartizuota pacientų sveikatos priežiūra pailgina gyvenimo trukmę, padidina darbingumą ir pagerina pacientų socialinę integraciją į visuomenę. Lietuvos cistinės fibrozės diagnostikos ir gydymo sutarimas yra pirmosios įrodymais grindžiamos metodinės rekomendacijos

3 4608 A. Valiulis, V. Misevičienė, I. Skurvydienė, S. Dumčius, V. Urbonas, I. L. Indrėjaitytė ir kt. vaikų gydytojams ir slaugos specialistams. Tai bendro Vilniaus universiteto Vaikų ligų klinikos, Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Vaikų ligų klinikos, Lietuvos vaikų pulmonologų draugijos, Lietuvos vaikų gastroenterologų ir mitybos draugijos, Lietuvos Respublikos ERS (European Respiratory Society) narių asociacijos, Lietuvos žmogaus genetikos draugijos ir Lietuvos pediatrų draugijos darbo rezultatas. Lietuvos cistinės fibrozės diagnostikos ir gydymo sutarimą rekomenduojama taikyti kasdieniame darbe vaikus gydantiems pirminės sveikatos priežiūros gydytojams, visų specialybių vaikų gydytojams, fizinės medicinos ir reabilitacijos gydytojams bei slaugos specialistams pagal savo kompetenciją diagnozuojant, gydant, slaugant ir kontroliuojant šios ligos eigą. Rengiant rekomendacijas buvo siekta ne tik apibendrinti Lietuvoje ir užsienio šalyse sukauptą CF diagnostikos, gydymo ir kontrolės patirtį, surinkti vieną ar kitą rekomendacijų teiginį patvirtinančius įrodymus, bet ir įvertinti surinktų įrodymų kokybę. Darbo grupė peržvelgė mokslinę literatūrą, siekdama rekomendacijų teiginius pagrįsti randomizuotų daugiacentrių tyrimų duomenimis, o ten, kur tai buvo 1 lentelė. Rekomendacijų mokslinio pagrįstumo ir patikimumo lygiai (mažėjimo eile) Rekomendacijos Duomenys Atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų labai mažos sisteminių klaidų rizikos metaanalizė ar sisteminė apžvalga Pavieniai atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai bei didesnės nei vidutinės sisteminių klaidų rizikos metaanalizė ar sisteminė apžvalga Aukštos kokybės atvejo ir kontrolės arba kohortiniai tyrimai, turintys labai mažą sisteminių klaidų riziką ir didelę tikimybę, kad nustatytas ryšys yra priežastinis Atvejo ir kontrolės arba kohortiniai tyrimai, turintys mažą sisteminių klaidų riziką ir vidutinišką tikimybę, kad nustatytas ryšys yra priežastinis Atvejo ir kontrolės arba kohortiniai tyrimai, turintys didelę sisteminių klaidų riziką ir didelę tikimybę, kad nustatytas ryšys yra nepriežastinis Ekspertų formalių nuomonių visuma, neanalitiniai tyrimai Įrodymų patikimumas pagrįstumas 1a A 1b A 2a B 2b B 3 C 4 D

4 Lietuvos cistinės fibrozės diagnostikos ir gydymo sutarimas 4609 įmanoma, tokių tyrimų sisteminiu įvertinimu, metaanalize. Rekomendacijų patikimumo lygiai pateikti pagal Europos CF pacientų priežiūros standartų sutarimą ir Amerikos torakalistų draugijos CF diagnostikos ir gydymo metodines rekomendacijas. Sisteminis vertinimas atliktas naudojantis Medline, Cochrane ir kitomis mokslinių duomenų bazėmis. Taip patvirtinta rekomendacija buvo žymima aukščiausiu pasikliovimo lygiu [A]. Ten, kur nepavyko rasti pakankamai mokslinių tyrimų arba gauti duomenys buvo prieštaringi, rekomendacija būdavo parengiama bendru sutarimu ir žymima žemiausiu pasikliovimo lygiu [D]. Sutarime taip pat panaudoti Jungtinės Karalystės Leeds universiteto ligoninės ir Londono karališkosios Bromptono ligoninės CF priežiūros standartų protokolai ir kitų tarptautinių rekomendacijų medžiaga. Mokslinių tyrimų, remiančių vieną ar kitą teiginį, patikimumo lygis ir rekomendacijų pagrįstumo skalė pateikiama 1 lentelėje. 2. Apibrėžimas Cistinė fibrozė (CF) membranų laidumą reguliuojančio baltymo geno mutacijų nulemta autosominiu recesyviniu būdu paveldima sekrecinio epitelio ląstelių liga, kurios metu sutirštėjęs egzokrininių liaukų sekretas pažeidžia daugelio organų ir sistemų, bet dažniausiai kvėpavimo ir virškinimo funkciją. 3. Ligos paplitimas, priežastys ir eiga Šiaurės Europos šalių baltaodžių etninės grupės populiacijose CF serga vidutiniškai 1 iš 2500 gyvų gimusių naujagimių m. pradžioje Valstybinės ligonių kasos (VLK) duomenimis, Lietuvoje buvo 90 asmenų, sergančių CF, iš jų 72 vaikai. Pacientų mirštamumas iki 25 metų siekia 90 procentų. Dažniausiai šia liga susergama tuomet, kai vaikas gimsta tėvams, kurie abu yra CFTR geno mutacijų nešiotojai. CFTR genas yra somatinės ląstelės branduolyje 7-os chromosomos ilgajame petyje. Ligai atsirasti būtinos dvi CFTR geno mutacijos, kurios gali būti vienodos arba skirtingos, paveldėtos iš abiejų tėvų. Tikimybė tokiems tėvams susilaukti sergančio vaiko yra 25 proc. neatsižvelgiant į vaiko lytį. CFTR genas gamina glikoproteiną, vadinamąjį CF transmembraninio laidumo reguliatorių (CFTR baltymą). Šis funkcionuoja sekrecinio epitelio ląstelių viršūninės membranoje kaip ciklinio adenozinmonofosfato (camf) reguliuojamas chloro jonų kanalas. CFTR baltymą galima identifikuoti prakaito, seilių liaukų, kasos latakų, kvėpavimo takų, lyties ir kitų organų epitelio ląstelių viršūnės membranoje. Dėl CFTR geno mutacijų sutrinka CFTR baltymo gamyba ir pernaša į sekrecinio epitelio viršūnės membraną, dėl to sutrinka vandens, Na ir Cl jonų pernaša per ląstelės membraną, didėja ląstelės paviršiaus skysčio reabsorbcija liaukų latakuose. Todėl egzokrininių liaukų gaminamos išskyros tampa tirštos ir klampios. Tirštoms išskyroms užkimšus kasos, bronchų, žarnyno liaukutes, tulžies latakus, sutrinka gleivių šalinimas iš kvėpavimo takų ir virškinimo sistemos darbas. CFTR geno mutacijos, taip pat augančio vaiko aplinkos veiksnių įtaka lemia įvairius kvėpavimo takų, kasos,

5 4610 A. Valiulis, V. Misevičienė, I. Skurvydienė, S. Dumčius, V. Urbonas, I. L. Indrėjaitytė ir kt. kepenų, lytinių liaukų ir kitų organų pažeidimus (1 pav.). Nors CF simptomai ir sunkumas tiesiogiai priklauso nuo CFTR geno mutacijų, ligos eigai įtaką gali daryti modifikuojamieji genai. Jų poveikis gali lemti klinikinių požymių įvairovę, skirtingą ligos eigą ir prognozę net tas pačias CFTR mutacijas turintiems pacientams. 4. Diagnostika 4.1. Klinikiniai požymiai ir ligos įtarimas Per 90 proc. pacientų kvėpavimo ir virškinimo sutrikimai atsiranda iki 3 metų, 10 proc. ligos klinikiniai požymiai atsiranda paauglystėje arba suaugusiųjų amžiuje [B]. Todėl CF dažniausiai diagnozuojama vaikystėje ir tik apie 3 proc. pacientų suaugusiųjų amžiuje [A]. Būdingiausi klinikiniai CF požymiai: 1. Lėtinė plaučių ir viršutinių kvėpavimo takų liga: vyresnių vaikų ilgalaikis/nuolatinis kosulys ir skrepliavimas; pasikartojantys plaučių užtemimai, ypač esant stambiažidininei infiltracijai; Sutrikusi chloro, natrio ir vandens pernaša per ląstelės sienelę Sumažėjęs gleivių kiekis ir padidėjusi jo makromolekulinė koncentracija Stazė ir obstrukcija tirštomis išskyromis Mekoninis žarnų nepraeinamumas 1 pav. CF priežastys ir klinikiniai požymiai (pagal A. W. Cuthburt, 1996)

6 Lietuvos cistinės fibrozės diagnostikos ir gydymo sutarimas 4611 dažnos kvėpavimo takų infekcijos, kurias sukelia S. aureus, H. influenzae, P. aeruginosa; nuolatiniai/ilgalaikiai pokyčiai plaučių rentgenogramose arba kompiuterinėse tomogramose; bronchektazės; nosies polipai, lėtinis sinusitas; kvėpavimo takų obstrukcija, kai nerandama kitos priežasties; rankų ir kojų galinių pirštakaulių sustorėjimas ( būgno lazdelių pirštai). 2. Virškinamojo trakto ir mitybos sutrikimai: meconium ileus, distalinės žarnyno dalies obstrukcijos sindromas (DŽOS), tiesiosios žarnos iškritimas; kasos funkcijos nepakankamumas, lėtinio pankreatito paūmėjimai; lėtinė kepenų liga (užsitęsusi naujagimių gelta, biliarinė cirozė, v. portae hipertenzija); fizinio vystymosi atsilikimas; hipoproteinemija; riebaluose tirpių vitaminų (K ir kt.) stoka. 3. Druskos netekimo požymiai: labai sūrus prakaitas; lėtinė metabolinė alkalozė; hipochloremija. 4. Vyrų nevaisingumas. CF klinikinių požymių dažnis skiriasi įvairaus amžiaus vaikams, todėl kai kurie požymiai gali būti įvertinti nepakankamai arba jų nebūti ( vaikas per gerai atrodo, kad sirgtų CF ). Būtina atkreipti dėmesį į vyraujančius simptomus, būdingus tam tikroms amžiaus grupėms (2 lentelė). Įvertinęs anamnezę ir klinikinius požymius, CF vaikui turėtų įtarti pirminėje sveikatos priežiūroje dirbantis vaikų ligų gydytojas arba bendrosios praktikos gydytojas, taip pat gydytojas vaikų pulmonologas, gydytojas vaikų gastroenterologas, gydytojas vaikų chirurgas, gydytojas neonatologas. CF įtarimas reiškia, kad pacientui CF diagnozė galima, tačiau ją patvirtinti ir koduoti atitinkamais tarptautinės ligų klasifikacijos (TLK) kodais galima tik po būtinų diagnostinių tyrimų. Todėl įtarus ligą būtina kuo skubiau pacientą siųsti ištirti į vieną iš specializuotų CF centrų Pagrindiniai diagnostikos metodai Pagrindiniai laboratoriniai CF diagnostikos metodai: prakaito tyrimas, CFTR geno mutacijų tyrimas, nosies potencialų skirtumo matavimas. Šių laboratorinių tyrimų paskirtis patvirtinti arba paneigti CF diagnozę, kai liga įtariama pagal klinikinius požymius. Prakaito tyrimas Tai pagrindinis CF diagnozę patvirtinantis laboratorinis tyrimas, aprašytas 1959 m. Gibsono ir Cooke o ir iki šiol išliekantis CF diagnostikos aukso standartu. Atliekant tyrimą prakaitavimas skatinamas stimuliuojant dilbių tiesiamųjų paviršių odoje arba nugaros odoje esančias prakaito liaukas. Tam tikslui naudojama jonoforezė su standartiniu pilokarpino tirpalu. Ant filtrinio popieriaus surinktas prakaitas laboratorijoje

7 4612 A. Valiulis, V. Misevičienė, I. Skurvydienė, S. Dumčius, V. Urbonas, I. L. Indrėjaitytė ir kt. 2 lentelė. CF būdingiausių požymių pasiskirstymas pagal paciento amžių Amžius Naujagimystė Kūdikystė ir vaikystė Paauglystė Ligos požymiai Žarnų nepraeinamumas (mekoninis žarnų nepraeinamumas, žarnyno atrezija) Hemoraginė naujagimių liga Užsitęsusi naujagimių gelta Pneumonija Dažnos kvėpavimo takų infekcijos Sunki pneumonija, empiema Steatorėja Viduriavimas ir vystymosi sutrikimas Tiesiosios žarnos iškritimas Nosies polipai Ūminis pankreatitas Vitamino K stoka, kraujavimas iš virškinamojo trakto Vartų venų hipertenzija ir kraujavimas iš varikozių Hipoproteinemija ir edema Hepatomegalija Dažnos kvėpavimo infekcijos Lėtinis kosulys su skrepliavimu, dusulys Bronchektazės Būgno lazdelių pirštai ir kiti lėtinės hipoksijos požymiai Streatorėja Nosies polipai, lėtinis sinusitas Pilvo skausmai, DŽOS Karščio netoleravimas, hiponatremija Azospermija/įgimtas abipusis vas deferens nebuvimas Židininė biliarinė cirozė Cholestazė/tulžies takų akmenligė Ūminis ar lėtinis pankreatitas Vartų venos hipertenzija ir kraujavimas iš varikozių Alerginė bronchopulmoninė aspergiliozė Cukrinis diabetas tiriamas kiekybinės jonų analizės metodu, titruojant paruoštą prakaito tirpalą. Prakaito tyrimo reikalavimai: kvalifikuotas laboratorijos personalas ir standartizuota kiekybinio chloro jonų koncentracijos tyrimo metodika sertifikuotoje laboratorijoje; tyrimui būtina surinkti pakankamą prakaito kiekį 100 mg, nes tik tuomet tyrimo rezultatas yra patikimas; chloro jonų koncentracija prakaite 60 mmol/l vertinama kaip padidėjusi (CF diagnozė labai tikėtina), mmol/l kaip ribinis tyrimo rezultatas (CF diagnozė galima), < 40 mmol/l norma (CF diagnozė mažai tikėtina);

8 Lietuvos cistinės fibrozės diagnostikos ir gydymo sutarimas 4613 naujagimiams ir kūdikiams iki 6 mėn. normali chloro jonų koncentracija prakaite yra < 30 mmol/l, ribinė mmol/l, o padidėjusi 60 mmol/l; jei pacientui randami du tipinės CF požymiai, ligos diagnozei patvirtinti užtenka dviejų teigiamų prakaito tyrimo rezultatų, kai prakaito tyrimai yra atlikti vieno mėnesio laikotarpiu; jei pacientui nustatomi tipinės CF požymiai, o tuo metu atlikti prakaito ir molekuliniai genetiniai tyrimai nėra informatyvūs, prakaito tyrimą reikia kartoti kiekvieną kartą, kai pacientas atvyksta CF diagnozei patvirtinti ar patikslinti. Šiuo metu daugelis CF centrų naudoja modernius prakaito jonų laidumo analizatorius, tokius kaip Sweat-Chek 3120, Macroduct, Nanoduct (naujagimiams), kuriais matuojamas NaCl laidumas prakaite. Šių analizatorių privalumas tyrimui reikalingas mažas prakaito kiekis, todėl jie tinkami naujagimiams ir mažiems vaikams tirti. NaCl laidumo prakaite diagnostinės vertės: normalus 0 59 mmol/l, ribinis mmol/l, padidėjęs > 80 mmol/l. Jei paciento prakaite randama padidėjusi chloro jonų koncentracija, bet nėra ligai būdingų klinikinių požymių, reikėtų įtarti kitas ligas, kurios gali padidinti chloro jonų kiekį prakaite. Tai anorexia nervosa, hipogamaglobulinemija, antinksčių nepakankamumas, hipoparatiroidizmas, atopinis dermatitas, hipotirozė, autonominė disfunkcija, Klinefelterio sindromas, celiakija ir kitos kilmės mitybos nepakankamumas, mukopolisacharidozė, ektoderminė displazija, nefrozinis sindromas, nefrogeninis diabetas, fukozidozė, gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės stoka, tariamas hipoaldosteronizmas, šeiminė cholestazė (Byler liga). Molekuliniai genetiniai tyrimai Šiuo metu identifikuota daugiau nei 1500 CFTR geno mutacijų. Iki 80 proc. Šiaurės Europoje diagnozuotų CF pacientų geno mutacijos identifikuojamos, o dažniausiai nustatoma F508del mutacija, kurios paplitimas siekia proc. Kitos CFTR geno mutacijos yra daug retesnės. Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Medicininės genetikos centre tiriamos 32 dažniausios CFTR geno mutacijos, o prireikus sekvenuojamas visas CFTR genas. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto klinikų Molekulinės genetikos laboratorijoje tiriama 19 CFTR geno mutacijų. F508del mutacijos dažnis Lietuvos CF pacientų populiacijoje siekia proc. Jei pacientui, turinčiam klinikinių CF požymių ir/ar ligai palankią šeimos anamnezę, nustatomos dvi CFTR mutacijos, to užtenka CF diagnozei patvirtinti. Neradus dažniausių CFTR geno mutacijų, negalima paneigti CF diagnozės remiantis vien molekulinio genetinio tyrimo duomenimis. Tokiu atveju molekuliniai genetiniai tyrimai tęsiami sekvenuojant CFTR geną arba diagnozė patvirtinama remiantis kitais toliau aprašytais kriterijais. Nosies potencialų skirtumo matavimas Bazinis nosies potencialų skirtumas matuojamas siekiant patvirtinti ar paneigti

9 4614 A. Valiulis, V. Misevičienė, I. Skurvydienė, S. Dumčius, V. Urbonas, I. L. Indrėjaitytė ir kt. CF diagnozę, kai yra ligos požymių, bet prakaito ir genetinis tyrimai ligos nepatvirtina. Nosies potencialų skirtumas susidaro dėl aktyvesnės natrio jonų pernašos į nosies epitelio ląsteles ir jų vidinės membranos hiperpoliarizacijos. Silpnos elektros srovės matavimas nosies gleivinėje naudojant specialų prietaisą su elektrodais atspindi natrio pernašą per ląstelių membranas. Tipinei CF būdingos bazinio nosies potencialų skirtumo vertės yra didesnės negu 30mV Antenatalinė diagnostika ir visuotinė naujagimių patikra Antenatalinė diagnostika 1. Gydytojo genetiko konsultacija turi būti pasiūlyta planuojančioms nėštumą šeimoms, kurios turi padidėjusią riziką susilaukti CF sergančių palikuonių. 2. Jei nustatomas nėštumas poroje, turinčioje padidėjusią riziką susilaukti CF sergančių palikuonių, tokia pora turi būti nedelsiant siunčiama gydytojo genetiko konsultacijos. 3. Jei vaisiaus ultragarsiniu tyrimu nustatomas žarnos hiperechogeniškumas, rizika po gimimo sirgti CF yra padidėjusi, todėl rekomenduojamas molekulinis genetinis vaisiaus arba kūdikio ištyrimas dėl galimų CFTR geno mutacijų. 4. Choriono gaurelių biopsija ir molekulinis genetinis tyrimas dėl CF atliekamas nuo 11-os nėštumo savaitės, jei būsimo vaiko šeimoje yra vaikų, sergančių CF, arba mirusių nuo CF asmenų, arba abu tėvai yra heterozigotos CFTR geno mutacijai. Visuotinė naujagimių patikra Pasaulyje visuotinė naujagimių patikra dėl CF atliekama nuo 1979 metų, kai buvo įdiegtas imunoreaktyviojo tripsinogeno (IRT) koncentracijos sausame kraujo laše matavimas. Atliekant visuotinę naujagimių patikrą dėl CF taikomi skirtingi ištyrimo algoritmai: 1. IRT/IRT algoritmas rekomenduojama IRT matuoti du kartus: antrą trečią gyvenimo parą ir antrą trečią gyvenimo savaitę. Pakartotinį matavimą siūloma atlikti todėl, kad nespecifiškai padidėjusi IRT koncentracija labai sumažėja per pirmąją gyvenimo savaitę. 2. IRT/DNR algoritmas pirmiausia atliekamas vienkartinis IRT matavimas, o jei reikšmė padidėjusi, papildomai atliekamas molekulinis genetinis ištyrimas. 3. IRT/prakaito elektrolitų algoritmas pirmiausia atliekamas vienkartinis IRT matavimas, o jei reikšmė padidėjusi, atliekamas prakaito elektrolitų tyrimas ir tik tuomet spendžiama dėl molekulinio genetinio ištyrimo būtinybės. Lietuvoje visuotinė naujagimių patikra dėl CF, ne taip kaip kitose Europos Sąjungos šalyse, nėra atliekama Tipinės ligos formos diagnostika Dažniausiai CF diagnostika problemų nesukelia, jeigu ligą įtariame, kruopščiai surenkame anamnezę ir atliekame nuodugnų klinikinį ištyrimą. CF diagnostika yra standartizuota pagal JAV CF fondo parengtas rekomendacijas (3 lentelė).

10 Lietuvos cistinės fibrozės diagnostikos ir gydymo sutarimas lentelė. Tipinės CF diagnostikos kriterijai (USA CF Foundation consensus panel, 1998) Vienas ar keli būdingi klinikiniai požymiai arba CF serga brolis arba sesuo arba Teigiamas visuotinės naujagimių CF patikros rezultatas ir Padidėjęs Cl kiekis prakaite (> 60 mmol/l) arba Nustatytos dvi CFTR geno mutacijos arba Sutrikusi jonų pernaša nosies epitelyje, patvirtinta baziniu nosies potencialų skirtumo matavimu CF diagnozuoja gydytojas vaikų pulmonologas arba gydytojas vaikų gastroenterologas CF centre arba jo funkcijas atliekančioje gydymo įstaigoje. Diagnozavus ligą CF centre pirminės sveikatos priežiūros gydytojui parengiamas ilgalaikio gydymo ir priežiūros, taip pat ligos paūmėjimo gydymo planas Nepatikslinta ir netipinė ligos formos Nepatikslinta CF Nepatikslinta CF diagnozuojama, kai pacientui nustatyta ribinė chloro jonų koncentracija prakaite ir mažiausiai du iš trijų toliau išvardytų požymių: CF būdingi klinikiniai požymiai; viena CFTR geno mutacija; CF serga artimas giminaitis. Netipinė CF Netipinė CF diagnozuojama vyresniems kaip vienerių metų amžiaus pacientams, kuriems aptikta ribinė chloro jonų koncentracija prakaite ir CF būdingi klinikiniai požymiai bent vienoje organų sistemoje. Dažniausių CFTR genų mutacijų šiems pacientams nerandama. Netipinės CF eiga gali būti įvairaus sunkumo, kai kuriems pacientams vėliau išsivysto tipinė ligos forma. Diagnozuojant netipinę CF, ypač suaugusiems pacientams, taip pat naudojamasi Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) pateiktu ligų sąrašu, kuriame išvardytos ligos ar sindromai, susiję su CFTR geno mutacijomis. Šiame sąraše yra izoliuota obstrukcinė azospermija, lėtinis pankreatitas, alerginė bronchopulmoninė aspergiliozė, dauginės bronchektazės, difuzinis panbronchiolitas ir sklerozuojantis cholangitas. Pacientams, kuriems CF įtariama pagal PSO patvirtintą ligų ir sindromų sąrašą, o chloro jonų koncentracija yra ribinė, reikėtų atlikti CFTR geno mutacijų tyrimą. Jeigu CFTR geno mutacijų nerandama o CFTR geno sekvenavimo atlikti neįmanoma, gali būti diagnozuojama netipinė CF. Nepatikslinta ir netipinė CF diagnozuojama CF centruose arba jiems prilyginamose gydymo įstaigose gydytojų konsiliumo, kur parengiamas ilgalaikio gydymo ir priežiūros planas. Pacientų sveikatos priežiūra vykdoma pagal išplėstinį sveikatos būklės stebėjimo protokolą ne rečiau kaip kartą per

11 4616 A. Valiulis, V. Misevičienė, I. Skurvydienė, S. Dumčius, V. Urbonas, I. L. Indrėjaitytė ir kt. metus. Šios dvi ligos formos pagal TLK-10 koduojamos vienodai E Ligos sunkumo įvertinimas Ligos eigos sunkumas vertinamas pagal šiuos kriterijus: kvėpavimo funkcijos rodikliai ir kraujo dujų tyrimas tarp paūmėjimo epizodų; pažeistų organų sistemų skaičius ir jų lėtinio nepakankamumo požymiai; ligos paūmėjimų skaičius per metus. CF sunkumui įvertinti būtinas pirmas ir dar mažiausiai vienas iš dviejų išvardytų kriterijų. Lengvos eigos CF: vienos arba daugiau organų sistemų pažeidimas, kvėpavimo funkcijos tyrime FEV 1 70 proc. būtinojo dydžio (tiriame nuo 6 metų amžiaus), paūmėjimai ne dažniau kaip tris kartus per metus. Vidutinio sunkumo eigos CF: vienos arba daugiau organų sistemų pažeidimas, kvėpavimo funkcijos tyrime 40 < FEV 1 < 70 proc. būtinojo dydžio (tiriame nuo 6 metų amžiaus), paūmėjimai keturis ir daugiau kartų per metus. Sunkios eigos CF: vienos arba daugiau organų sistemų pažeidimas, kvėpavimo funkcijos tyrime FEV 1 < 40 proc. būtinojo dydžio (tiriame nuo 6 metų amžiaus), paūmėjimai keturis ir daugiau kartų per metus, fizinis vystymasis atsilieka, vertinant pagal ūgio ir svorio priklausomybę < Klasifikacija pagal TLK-10 ir diagnozės formulavimas Pagal TLK-10 išskiriamos šios ligos formos: E 84.0 Cistinė fibrozė, kai yra plaučių pažeidimo simptomų; E 84.1 Cistinė fibrozė, kai yra žarnyno pažeidimo simptomų; E 84.8 Cistinė fibrozė, kai yra kitų simptomų ar jų derinių; E 84.9 Cistinė fibrozė, nepatikslinta. CF diagnozė formuluojama pagal TLK- 10 reikalavimus, nurodant ligos sunkumą, aktyvumą, vyraujančius klinikinius sindromus, komplikacijas ir gretutines ligas. 6. Ilgalaikė pacientų sveikatos priežiūra Ilgalaikės CF sveikatos priežiūros tikslas yra užtikrinti visų asmens sveikatos priežiūros lygių paslaugų nenutrūkstamą teikimą ir jų perimamumą. Nuo CF diagnozės patvirtinimo dienos pacientui turi būti užtikrinta: nuolatinė pirminiame lygyje dirbančio vaikų ligų gydytojo arba bendrosios praktikos gydytojo priežiūra; ligos sunkumą atitinkantis medikamentinis ir reabilitacinis gydymas; konsultacinė gydytojų specialistų pagalba. CF diagnostika, gydymo koordinavimas ir dispanserizacija vykdoma CF centruose. Lietuvoje CF centrų reikalavimus atitinka

12 Lietuvos cistinės fibrozės diagnostikos ir gydymo sutarimas 4617 Vilniaus ir Kauno universitetinės ligoninės. CF centro funkcijos yra šios: nustatyti ir tikslinti CF diagnozę; įvertinti ligos sunkumą; pildyti ilgalaikės stebėsenos kortelę ir kitą dokumentaciją; rekomenduoti ir atlikti būtinus tyrimus; parengti ilgalaikės ligonių priežiūros ir gydymo planus; teikti neįgalumo rekomendacijas; gydyti ligos paūmėjimus ir komplikacijas; mokyti pacientą ir jo šeimos narius; konsultuoti šeimos planavimo klausimais; teikti psichologinę pagalbą. CF centrų specialistai turėtų glaudžiai bendradarbiauti su pirminės sveikatos priežiūros gydytojais, teikti aiškias ilgalaikio ir ligos paūmėjimo gydymo, mitybos ir priežiūros rekomendacijas, nurodyti planinių kartotinių konsultacijų datas. Pacientams, kuriems liga diagnozuota naujai, ir tiems, kurių ligos eiga sunkesnė, rekomenduojama apsilankyti CF centre kas 1 3 mėn., o tiems, kurie serga netipinėmis arba lengvomis ligos formomis, užtenka 2 4 konsultacijų per metus. Pagrindinis ilgalaikės priežiūros vykdytojas yra pirminės sveikatos priežiūros grandies gydytojas. CF sergantis vaikas turėtų būti apžiūrimas ne rečiau kaip kas 1 3 mėn. Per kiekvieną apsilankymą gydytojui privalu įvertinti klinikinių ligos požymių intensyvumą, mitybos ypatumus, fizinį vystymąsi (svoris, ūgis, krūtinės ir pilvo apimtis ir kt.), psichologinę būseną, patikrinti vaistų vartojimą, taip pat ir inhaliuojamųjų vaistų vartojimo techniką, atlikti būtinus tyrimus, pagal specialistų 4 lentelė. Rekomenduojamas CF ligonių kartotinių tyrimų grafikas Tyrimo pavadinimas Fizinės raidos ir mitybos būklės įvertinimas Krūtinės ląstos rentgenograma (esant plaučių pažeidimui) Bendras kraujo tyrimas Koprograma Elastazės tyrimas išmatose Kepenų fermentai, gliukozės kiekis kraujyje, elektrolitai, vidaus organų echoskopija Spirometrija (atliekama nuo 6 metų) SpO 2 Bakteriologinis tyrimas Gydytojo otorinolaringologo konsultacija Kiti tyrimai Periodiškumas Nuo 4 iki 12 kartų per metus, atsižvelgiant į paciento amžių ir būklę Kartą per dvejus metus, jei remisija ar būklė stabili; jei dažni paūmėjimai pagal poreikį 1 2 kartus per metus 1 2 kartus per metus Vieną kartą per metus, jei nėra kasos nepakankamo Ne rečiau kaip kartą per metus 2 4 kartus per metus 2 4 kartus per metus 2 4 kartus per metus, jei reikia dažniau Ne rečiau kaip kartą per metus Iškilus poreikiui, pagal CF centro specialistų rekomendacijas

13 4618 A. Valiulis, V. Misevičienė, I. Skurvydienė, S. Dumčius, V. Urbonas, I. L. Indrėjaitytė ir kt. rekomendacijas išrašyti vaistus, rūpintis paciento skiepijimu, reabilitacija, neįgalumu, siunčiant pacientą Gydytojų konsultacinei komisijai (GKK). CF pacientų perdavimas suaugusiųjų specialistų priežiūrai Iki 18 metų amžiaus pacientus, sergančius CF, gydo vaikų ligų specialistai. Sulaukusius 18 metų pacientus rekomenduojama laipsniškai perduoti suaugusiųjų specialistų priežiūrai. Pirmaisiais suaugusiųjų priežiūros metais rekomenduojama glaudžiai bendradarbiauti vaikų ir suaugusiųjų specialistams rengiant bendrus konsiliumus ir kitas priemones, reikalingas pacientų priežiūros tęstinumui užtikrinti. Perduodant pacientą suaugusiųjų specialistams, būtina pateikti ligos istorijos išrašą, diagnozės pagrindimą, anksčiau skirtus ir taikytus gydymo būdus. CF gydymo uždaviniai: siekti geriausio įmanomo paciento fizinio vystymosi; užtikrinti kvėpavimo takų priežiūrą pagal paciento poreikius ir galimybes; tinkamai gydyti kvėpavimo takų infekcijas; sulėtinti kvėpavimo funkcijos blogėjimą; siekti ilgalaikių ligos remisijų; išvengti šalutinių reakcijų ir gydymo komplikacijų; siekti geriausios įmanomos paciento gyvenimo kokybės. Dažniausi CF paūmėjimo požymiai: karščiavimas; silpnumas, pablogėjęs apetitas; pilvo skausmai; padažnėjęs kosulys, atsiradęs arba sustiprėjęs dusulys; pakitusi skreplių spalva, kiekis ir kvapas; nauji auskultaciniai radiniai plaučiuose; nauji pokyčiai krūtinės ląstos rentgenogramoje; 10 proc. sumažėjusi kvėpavimo funkcija (FEV 1 ir/arba FVC). Indikacijos guldyti į ligoninę: diagnozės patikslinimas; ligos sunkumo įvertinimas; gydymo inicijavimas ir/arba ilgalaikio gydymo koregavimas; ligos paūmėjimo gydymas, kai ambulatorinis gydymas negalimas arba nesėkmingas. Svarbu žinoti, kad padažnėjęs arba sustiprėjęs kosulys gali būti vieninteliai reikšmingi naujos kvėpavimo takų infekcijos požymiai. Laiku neatkreipus į tai dėmesio, didėja komplikacijų rizika ir sunkėja ligos eiga. Nuolatinis paciento gydymas pradedamas nuo ligos diagnozavimo dienos. Ilgalaikio ir paūmėjimo gydymo planą sudaro CF centre dirbantis gydytojas specialistas, atsižvelgdamas į šias rekomendacijas. Dauguma pacientų paūmėjimo metu gali būti sėkmingai gydomi ir slaugomi namuose, prižiūrimi pirminės sveikatos priežiūros gydytojo [B].

14 Lietuvos cistinės fibrozės diagnostikos ir gydymo sutarimas Kvėpavimo organų pažeidimo gydymas Kvėpavimo organai pažeidžiami 85 proc. CF pacientų [A]. Kvėpavimo takų užsikimšimas tirštomis gleivėmis, nuolatinė infekcija, lėtinis kvėpavimo takų uždegimas sudaro sąlygas vystytis bronchektazėms ir progresuoti kvėpavimo nepakankamumui. Kvėpavimo organų sistemos gydymo principai: infekcijos gydymas; bronchus plečiantys vaistai; kvėpavimo takų išskyrų skystinimas: - dornaze alfa (DNase), - hipertoniniu 4 7 proc. NaCl tirpalu, - kitais mukolitikais; gydymas nuo uždegimo; kineziterapija atsikosėjimą gerinančios fizinės medicinos priemonės; komplikacijų gydymas. Sergant CF kvėpavimo organai pažeidžiami 85 proc. atvejų [A]. Kvėpavimo takų užsikimšimas tirštomis gleivėmis, nuolatinė infekcija, lėtinis kvėpavimo takų uždegimas sudaro sąlygas vystytis bronchektazėms ir progresuoti kvėpavimo nepakankamumui. CF pažeistų kvėpavimo organų gydymo principai infekcijos gydymas; bronchų plečiamųjų vaistų vartojimas; kvėpavimo takų išskyrų skystinimas: - dornaze alfa (DNase), - hipertoniniu 4 7 proc. NaCl tirpalu, - kitais mukolitikais; gydymas nuo uždegimo; kineziterapija ir kitos atsikosėjimą gerinančios fizinės medicinos procedūros; komplikacijų gydymas Kvėpavimo takų infekcijos gydymas CF pacientų kvėpavimo takų infekcijos gydymo tikslas yra pasiekti, kad neatsirastų arba atsirastų kuo vėliau lėtinė kvėpavimo takų kolonizacija patogeninėmis bakterijomis, pirmiausia S. aureus, H. influenzae, P. aeruginosa, B. cepacia. Intensyvus gydymas pradedamas iš karto, kai tik nustatoma kvėpavimo takų infekcija. Dažniausiai vienu metu skiriami keli antibiotikai didesnėmis nei įprasta dozėmis ir ilgesnį laiką. Gydymas antibakteriniais vaistais buvo svarbiausias veiksnys, pailginęs CF pacientų gyvenimo trukmę [A]. Dažniausiai antibakterinis gydymas parenkamas pagal paskutinio skreplių pasėlio rezultatus ir nustatytą bakterijų jautrumą antibiotikams, rečiau empiriškai. Jei vaikas skreplių neatkosi, medžiagos mikrobiologiniam pasėliui galima paimti sukėlus skrepliavimą, pavyzdžiui, hipertoninio NaCl tirpalo inhaliacijomis, arba atlikus bronchoalveolinį lavažą bronchoskopijos metu. Neturint galimybės gauti skreplių kaip tiriamosios medžiagos, bakteriologiniam tyrimui imamas tepinėlis iš gerklės ar išsiurbiamos išskyros iš nosiaryklės. Pasėlio rezultatus ir tinkamiausią antibakterinį gydymą rekomenduojama aptarti su gydytoju mikrobiologu. Vaistai įvairioms kvėpavimo takų infekcijoms gydyti, taip pat jų vartojimo būdai ir dozės pateikti 7, 8, 9 lentelėse S. aureus infekcija S. aureus vienas svarbiausių kvėpavimo takų infekcijų sukėlėjų, dažniau randamas mažiems vaikams. Tai nėra vienintelė plaučių pažeidimo priežastis sergant CF, tačiau nuolat kvėpavimo takuose persistuojančios

15 4620 A. Valiulis, V. Misevičienė, I. Skurvydienė, S. Dumčius, V. Urbonas, I. L. Indrėjaitytė ir kt. šių bakterijų kolonijos sudaro sąlygas vystytis plaučių audinio destrukcijai, fibrozei, progresuojančiai kvėpavimo takų obstrukcijai ir lėtinei P. aeruginosa infekcijai. Kartu esančios S. aureus ir P. aeruginosa kolonijos kvėpavimo takuose dar labiau pažeidžia plaučių audinį ir pagreitina kėpavimo funkcijos blogėjimą. Jeigu dėl naujos ar paūmėjusios infekcijos gydoma ligoninėje, pirmiausia pasirenkamas vaistas yra oksacilinas į veną ne mažesniu nei 14 dienų gydymo kursu, nes Lietuvoje dažniausiai S. aureus jautrus oksacilinui. Jeigu paciento būklė sunki, oksacilinas gali būti derinamas su rifampicinu arba fucidinu. Jeigu yra alergija penicilinų grupės antibiotikams ir nėra buvę anafilaksinio šoko, ligoninėje galima skirti cefazoliną. Jei tikėtinos didesnės alerginės reakcijos, skiriamas vankomicinas, kuris, esant sunkiai paciento būklei, derinamas su rifampicinu. Jeigu dėl S. aureus naujos ar paūmėjusios infekcijos gydomasi namuose, daugelyje Europos šalių pasirenkamas flukloksacilinas, tačiau Lietuvoje šio vaisto nėra. Todėl pirmo pasirinkimo vaistai turėtų būti pirmos kartos cefalosporinai. Jeigu pacientas yra alergiškas beta laktaminiams antibiotikams, gali būti rekomenduotas alternatyvus gydymas kotrimoksazoliu arba makrolidų grupės antibiotikais (eritromicinas, klaritromicinas), bet tik tuo atveju, jei sukėlėjo jautrumas šių grupių vaistams yra patvirtintas. Kitais atvejais sprendžiama individualiai. Plataus veikimo spektro antibiotikai (amoksicilinas su klavulano rūgštimi, cefuroksimas) neturėtų būti vatojami S. aureus sukeltoms infekcijoms gydyti [B]. Esant lėtinei infekcijai, tik gydytojų specialistų konsiliumas sprendžia paciento individualios ilgalaikės antimikrobinės terapijos klausimą, nes tvirtų įrodymų, pagrindžiančių universalų tokios terapijos efektyvumą, nepakanka. Apsisprendus skirti ilgalaikį S.aureus infekcijos gydymą, pasirenkamas flukloksacilinas, kuris skiriamas mg/kg per dieną. Nustačius CF diagnozę naujagimystėje ar kūdikystėje, galėtų būti skiriamas ilgalaikis gydymas flukloksacilinu. Vaikams iki 3 metų vaisto dozė 125 mg du kartus per parą, o jei infekcija kartojasi ar išlieka, dozė didinama iki 50 mg/kg du kartus per parą [A]. Gydymo pabaigoje rekomenduojama paimti mėginį mikrobiologiniam tyrimui. Meticilinui atspari S. aureus infekcija Užsikrėtimas ligoninėje meticilinui atspariu S. aureus (MRSA) išlieka pagrindinis sukėlėjo patekimo kelias į CF pacientų kvėpavimo takus. Rizika padidėja esant blogai plaučių funkcinei būklei, atliekant chirurgines intervencijas, įkišant intraveninius kateterius. Užsikrėtus MRSA greičiau ir dažniau išsivysto bronchektazės, ilgalaikė bronchų obstrukcija, padidėja guldymo į ligoninę ir antibakterinio gydymo poreikis.

16 Lietuvos cistinės fibrozės diagnostikos ir gydymo sutarimas 4621 Pirmo pasirinkimo vaistas ligoninėje yra vankomicinas į veną, sunkiais atvejais derinamas su rifampicinu į veną arba per os. Jei S. aureus atsparus rifampicinui, rekomenduojamas fucidinas. Rečiau skiriamas linezolidas į veną arba per os. Nesunkios kvėpavimo takų infekcijos atveju vyresniems nei 12 metų pacientams galima skirti doksiciklino per os, kitais atvejais rifampicino su fucidinu arba linezolido per os. Siekiant išnaikinti MRSA kolonizaciją nosies gleivinėje ir ant odos, rekomenduojama vartoti vietiškai sukėlėją veikiančius antibakterinius vaistus ir vietinius antiseptikus. Siekiant išnaikinti MRSA kolonizaciją nosies gleivinėje, skirtinas mupirocinas (5 dienas tris kartus per parą), tačiau šio vaisto Lietuvoje nėra. Todėl tinka tepalai, į kurių sudėtį įeina 0,5 proc. neomicino, 0,1 proc. chlorheksidino ir bacitracino. MRSA kolonizacijai ant odos gydyti rekomenduojamas kūno plovimas 5 dienas muilu, į kurio sudėtį įeina antiseptikų: 4 proc. chlorheksidino arba 2 proc. triklosano arba 7,5 proc. jodo povidono H. influenzae infekcija H. influenzae dažnas CF sergančių mažų vaikų kvėpavimo takų infekcijos sukėlėjas. Jei H. influenzae lazdelių randama ūminės kvėpavimo takų infekcijos arba įprasto CF paciento patikrinimo metu, rekomenduojama skirti gydymą antibiotikais [C]. Pasirinkimo vaistas nesunkios infekcijos atveju yra amoksicilinas per os, o jei yra nustatytas arba įtariamas sukėlėjo atsparumas ampicilinui, rekomenduojama skirti amoksicilino su klavulano rūgštimi arba antros kartos cefalosporinų. Po gydymo rekomenduojama atlikti pakartotinį mikrobiologinį tyrimą. Jeigu H. influenzae nerandama, tyrimą kartoti tik esant naujos kvėpavimo takų infekcijos požymių [C]. Jei pacientas yra alergiškas pirmiau minėtiems antibiotikams, galima skirti kotrimoksazolio, o vyresniems nei 12 metų pacientams doksiciklino per os. Jei pacientas jaučiasi gerai, bet iš kvėpavimo takų išauginama H. influenzae, skirti antibiotikų per os 2 4 savaites pagal rastą sukėlėjo jautrumą vaistams [C]. Jei pacientas ir po mėnesio išlieka infekuotas H. influenzae, rekomenduojama skirti dviejų savaičių gydymo antibiotikais kursą į veną [C]. Jeigu CF paciento, kuriam prieš tai buvo gydyta H. influenzae infekcija, būklė vėl pablogėja, rekomenduojamas dviejų savaičių antibiotikų kursas į veną, net jei mikrobų išauginti nepavyksta. Šiuo atveju taip pat rekomenduojama atlikti bronchologinį ištyrimą ir paimti bronchoskopinės medžiagos pasėliui [C]. Jei nepavyksta išnaikinti kvėpavimo takų H. influenzae infekcijos, o simptomai išlieka arba dažnai kartojasi ligos paūmėjimai, išimtiniais atvejais rekomenduojama spręsti dėl ilgalaikio antibakterinio gydymo [C]. Sprendimas priimamas CF centre gydytojų konsiliumo, dalyvaujant gydytojui mikrobiologui.

17 4622 A. Valiulis, V. Misevičienė, I. Skurvydienė, S. Dumčius, V. Urbonas, I. L. Indrėjaitytė ir kt P. aeruginosa infekcija Per 20 proc. vaikų ir 50 proc. suaugusiųjų, sergančių CF, patvirtinama lėtinė P. aeruginosa infekcija, kuri labiau nei S. aureus ar H. influenzae siejama su padidėjusia ligos progresavimo ir blogos baigties rizika [B]. Todėl labai svarbu kuo anksčiau nustatyti šią infekciją, o identifikavus sukėlėją pirmą kartą, skirti intensyvų antibakterinį gydymą. CF pacientai pagal P. aeruginosa infekcijos kvėpavimo takuose patvirtinimo dažnį skirstomi į grupes: I. P. aeruginosa infekcija niekuomet nepatvirtinta. II. P. aeruginosa infekcijos šiuo metu nėra anksčiau patvirtinta P. aeruginosa, tačiau per pastaruosius 12 mėn. pasėliuose neišauginta. III. Epizodinė P. aeruginosa infekcija sukėlėjas tiriamoje medžiagoje buvo išaugintas mažiau nei 50 proc. pasėlių, paimtų per pastaruosius 12 mėn. IV. Lėtinė P. aeruginosa infekcija sukėlėjas tiriamoje medžiagoje išaugintas 50 proc. ir daugiau pasėlių, paimtų per pastaruosius 12 mėn. Pirmą kartą ir epizodiškai patvirtinta P. aeruginosa Pirmą kartą patvirtinus P. aeruginosa kvėpavimo takuose, rekomenduojamas trijų mėnesių gydymo kursas inhaliuojamuoju antibiotiku tobramicinu arba kolistinu, derinant jį su ciprofloksacinu per os [A]. Papildomai pirmą mėnesį reikėtų skirti azitromicino per os, kuris mažina P. aeruginosa bioplėvių susidarymą ir bakterijų adheziją prie kvėpavimo takų epitelio ląstelių [B]. Jeigu po tokio gydymo P. aeruginosa bakterijos išauginamos pakartotinai, reikia pradėti ilglaikį gydymą antibakteriniais vaistais. Gydymo pradžioje skiriamas dviejų savaičių antibiotikų kursas į veną, vėliau tęsiamos tobramicino inhaliacijos, pirmus tris mėnesius vartojant jį kartu su ciprofloksacinu per os (2 pav.). P. aeruginosa sukelto kvėpavimo takų ligos paūmėjimo metu galima skirti dviejų savaičių gydymą į veną leidžiamais antibiotikais, parinktais pagal skreplių pasėlio rezultatus. Dažniausiai skiriami beta laktaminiai antibiotikai su aminoglikozidais [B]. Antros ir trečios grupės pacientai turi būti stebimi dėl pasikartojančios P. aeruginosa infekcijos. Skreplių pasėlius tokiems pacientams rekomenduojama atlikti ne rečiau kaip kartą per tris mėnesius. Lėtinė P. aeruginosa infekcija Inhaliuojamieji antibiotikai yra pirmo pasirinkimo vaistai gydant lėtinę P. aeruginosa sukeltą kvėpavimo takų infekciją [A]. Inhaliuojamasis tobramicinas svarbiausias antibiotikas, rekomenduojamas šiai suaugusiųjų ir vaikų nuo šešerių metų amžiaus infekcijai gydyti [A]. Polimiksinų grupės antibiotikas kolistinas gerai veikia daugelį gramneigiamų sukėlėjų, tarp jų P. aeruginosa, bet neveikia B. cepacia. Polimiksinų grupės antibiotikus leidžiama skirti ir mažiems vaikams, ta-

18 Lietuvos cistinės fibrozės diagnostikos ir gydymo sutarimas 4623 čiau trūksta įrodymų, kad esant lėtinei P. aeruginosa infekcijai inhaliuojamasis kolistinas pagerina plaučių funkciją ir leidžia išvengti paūmėjimų [D]. Siekiant išvengti bronchų spazmo ir pagerinti vaistų depoziciją plaučiuose, inhaliuojamieji antibiotikai skiriami ambulatoriniam gydymui du kartus per dieną po bronchų plečiamųjų vaistų inhaliacijos ir kineziterapijos [B]. Azitromiciną ilgalaikiam gydymui galima skirti nuo šešių mėnesių amžiaus. Dažniausiai vartojamas tris kartus per savaitę: pirmadienį, trečiadienį ir penktadienį. Jeigu nepaisant antibakterinio gydymo kvėpavimo funkcija nuo vieno intraveninio gydymo kurso iki kito pablogėja, dažnai kartojasi paūmėjimai, rekomenduojama skirti antibiotikų į veną po dvi savaites kas tris mėnesius ilgą laiką, tačiau prieš tai būtina įvertinti tokios gydymo taktikos naudos ir rizikos santykį [B]. Dažniausiai P. aeruginosa infekcijai gydyti skiriami beta laktaminiai antibiotikai ir aminoglikozodai [B] Aminoglikozidus į veną galima skirti vieną kartą per parą. Dažniausiai rekomenduojamas tobramicinas, kartais amikacinas, tačiau jei sukėlėjas jautrus gentamicinui, galimas ir šis pasirinkimas. Skiriant aminoglikozidus į veną, reikėtų matuoti šių vaistų koncentraciją kraujo serume. Paūmėjimo metu pradinis antibakterinis gydymas skiriamas pagal paskutinio mikrobiologinio pasėlio rezultatus [C], o vėliau koreguojamas pagal naujai paimtų pasėlių duomenis [A]. Gydoma dienų, tačiau jei būklė sunki, gydymas tęsiamas, kol stabilizuojasi bendra būklė ir sumažėja uždegimo rodikliai [B] Kitų mikroorganizmų sukelta kvėpavimo infekcija B. cepacia infekcija Per pastarąjį dešimtmetį Burkholderia cepacia infekcija tapo didžiule CF pacientų problema. Anksčiau žinota kaip Burkholderia cepacia, dabar ji įvardijama kaip Burkholderia cepacia complex (Bcc), kurią sudaro keletas tarp savęs glaudžiai susijusių bakterijų rūšių. Visos jos turi skirtingą virulentiškumą ir atsparumą antibiotikams. Didėjantis Bcc dažnis ir atsparumas labiausiai susijęs su hospitalizacija ir CF pacientų bendravimu tarpusavyje. Bcc nepavojingas normalų imunitetą turintiems pacientams, tačiau greitai plinta tarp sunkesne CF sergančių vaikų. Todėl ligoniai, infekuoti Bcc, daugelyje šalių konsultuojami ir gydomi atskiruose CF centruose ar pakankamai izoliuotuose centro padaliniuose. Infekavimasis Bcc dažniausiai pagreitina kvėpavimo sistemos pažeidimo progresavimą, pablogina ligos prognozę ir užkerta kelią plaučių transplantacijai, ypač jei pacientas užsikrėtęs B. cenocepacia. Kaip ir P. aeruginosa infekcijos atveju, nustačius Bcc pirmą kartą ir paskyrus intensyvų gydymą, tikėtina, kad ši infekcija bus sunaikinta. Vis dėlto dar nėra sutarta dėl optimalios Bcc infekcijos gydymo taktikos. Pirmą kartą patvirtinus Bcc, dažniausiai rekomenduojama dvi savaites skirti tris į veną leidžiamus antibiotikus: tobramiciną, meropenemą ir ceftazidi-

19 4624 A. Valiulis, V. Misevičienė, I. Skurvydienė, S. Dumčius, V. Urbonas, I. L. Indrėjaitytė ir kt. mą, o paskui dar tris mėnesius gydymą tęsti inhaliuojamuoju tobramicinu. CF paūmėjimai, sukelti Bcc infekcijos, visada gydomi trimis antibiotikais [C]. Paūmėjimo metu dažiausiai skiriami fluorochinolonai su beta laktaminiais antibiotikais ir karbopenemais. Taip pat galimi kiti deriniai, parinkti pagal Bcc jautrumą antibiotikams. Esant lėtinei Bcc infekcijai, kotrimoksazolis per os arba doksiciklinas per os ( 12 metų) galėtų būti pasirinkimo vaistai ilgalaikiam gydymui. Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans ir atipinių mikobakterijų sukeltos infekcijos Dėl dažno įvairių antibiotikų vartojimo CF kvėpavimo takų infekcijai gydyti padažnėjo ir kitų bakterijų, išauginamų sergančių CF pacientų kvėpavimo takų išskyrose. Manoma, kad naujieji infekcijų sukėlėjai, nuolat ir gausiai išskiriami iš ligonių kvėpavimo takų, gali būti reikšmingi CF eigai ir ligos paūmėjimams. Stenotrophomonas maltophilia paplitimas CF centruose sudaro apie proc. Sukėlėjas labai paplitęs namų, ligoninės aplinkoje, vandenyje ir ypač inhaliatoriuose, naudojamuose aerozolinei terapijai. Gydyti geriausia kotrimoksazoliu, o kai sukėlėjas atsparus šiam vaistui, skiriami kitų vaistų deriniai pagal pasėlio rezultatus. Achromobacter xylosoxidans paplitimas CF centruose yra mažesnis. Galimas užsikrėtimo kelias infekcijos plitimas tarp ligonių. Dažniausiai šis mikrobas atsparus daugeliui antibiotikų. In vitro dažniausiai jautrus meropenemui, imipenemui, piperacilinui-tazobaktamui ir chloramfenikoliui. Atipinių mikobakterijų sukeltos infekcijos klinikinė reikšmė didesnė paaugliams ir suaugusiems pacientams. Išskiriamos kelios sukėlėjų grupės: Mycobacterium avium complex, greitai augančios bakterijos (Mycobacterium abscesus, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum) ir kitos. Dėl gydymo spendžiama pagal konkretaus sukėlėjo jautrumą antibiotikams. Grybelinės infekcijos Aspergillus fumigatus kartais kolonizuoja sergančiųjų CF kvėpavimo takus ir gali sukelti bronchitą arba alerginę bronchopulmoninę aspergiliozę. Pastaruoju atveju atsiranda bronchų obstrukcijos požymiai, nespecifiniai infiltratai ir segmentiniai pokyčiai plaučių rentgenogramose, eozinofilija kraujyje, teigiami sensibilizacijos testai. Norint išvengti komplikacijų, būtina kuo anksčiau diagnozuoti šią infekciją ir ją gydyti. Gydant alerginę bronchopulmoninę aspergiliozę, skiriami kortikosteroidai per os, prieš tai įvertinus šalutinių reiškinių riziką. Kartu skiriami priešgrybeliniai vaistai. Itrakonazolis geriausiai veikia Aspergillus ir prireikus nepertraukiamai turėtų būti skiriamas 3 6 mėnesius [C]. Itrakonazolio pradinė dozė 5 mg/kg per parą, suvartojant vienkartinai, jeigu dozė iki 200 mg. Jeigu dozė didesnė, vaistą vartoti du kartus per dieną. Itrakonazolio paros dozė neturėtų viršyti 400 mg. Vartojant daug antibiotikų, gali atsirasti Candida sukelta kvėpavimo takų infekcija, kurią gerai veikia įprastinai priešgrybeliniai vaistais, pavyzdžiui, flukonazolis per os. Dažniausiai rekomenduojama gydyti dvi savaites. Kartais mikrobiologiniuose pasėliuose randami ir kiti grybeliai (Exophiala dermatitidis, Scedosporium apiospermum),