SIULOMO JRASYTI J KOMPENSAVIMO SARASUS VAISTINIO P EPARATO TERAPINfiS V RTES NUSTATYMO PROTOKOLAS

Transcription

1 To &/ niaui. inini8u;h]oje B "Xlr 2 8,,-r.n d, -Ni. pasti/nebus stunciama VALSTYBINfi VAISTy K NTROLES TARNYBA PRI LI TUVOS RESPUBLIICOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTERUOS Lietuvos Respublikos Sveikatos aps ugos ministerijos Ligi, vaistini prepavatij ir medicinos pagalbos priemoniq kompensavimo komlsijai Nr. f/ ( SIULOMO JRASYTI J KOMPENSAVIMO SARASUS VAISTINIO P EPARATO TERAPINfiS V RTES NUSTATYMO PROTOKOLAS 1. Bendroji informacija t... i.1. Vaistinio preparato prekinis p va inimas, veiklioji medziaga, vaisto form ir sti mm s LYNPARZA (olaparibas) 50 mg kietosios kapsules 1.2. Registruotos vaistinio preparato indikacijos Lynp rza skirtas suaugusii p ciencivt, serganditi ptatin i jautriu recidyvavusiu BRCA muta usiu (germinacinhi i / r somatiniq iqsteliii) didelio iktybiskumo laipsnio serozm epitehmu kiausid&ii, kiausintak } arba pirminiu pilvapleves veziu, kurioms po chemoterapijos, ku ios agnndmis komponent s platina, yra pasireiskusi visiska arba daline reakcija j gydymq, al iko ajai monote apijai Siulomos kompensuoti indikacijos (TLK-10-AM kodai) KiauSi ziii piktybiniai navikai C56 Kiausintakiij iktybiniai n vikai C Siulomiap ibojimai, P ei kejo siulomi apribojimai atitinka v isto skyrimo ir dozavimo ekomendacijas, patvntint s repa ato cha akteristiki santraukoje. 2. Famiakologinio na joviskumo vertinimas " Valstybes bi zeline jstaiga, Zirmuni} g.l3 A, LT Vilnius, lei. (8 5) , taks. (8 5) , el. p. wkt@vvki.lt Duomenys kauplaml ir s igomi Jurldlnl osmcmi rcgistre, kodas

2 Vaistinio preparato giupe, veikimo mechanizmas ir reiksmg gydant siulom iigq Farmakoterapine grupe: kiti vaistiniai preparatai nuo vezio - L01XX46. Veikimo mechanizmas Lynparza stipriai slopin zmoga s fermentus - poll (ADF ribozes) olimerazes (PARP-1, PARP-2, PARP-3). Nustatyta, a Sis vaistinis preparat s slo ina atrinktq navikiniq Iqsteliij linijii augim in vitro bei navikij augini in vivo> veikdamas vien s arba kartu su istiila chemoterapija. PARP yra butinos veiksmingai vlenos DNR grandin s p zeidinuj repa acij i. Kad vykti repa acija, po chromatino modifikavimosi PARP turi modifikuoti pacios save, disocijuoti nuo DNR ir taip palengvinti prieig baziij ispjovimo ir te atacijos (angl. base excision repair toliau - HER) fennentams. Olaparibas, prisijting s prie su DNR susijusios PARP aktyviojo centre, neleidzia PARP disocijuoti ir pritvirtina jas prie DNR, todel blokuoja epa acij T omet besidalijanfiios l steles replikacijos S utei pasiekus p ie DNR prisijungusiq PARP, tsi anda dvigubos DNR grandinds nut ukimi] (angl. double strand breaks> toliau - DSB). Sveikose lj}stelese sie dvigubos DNR grandines nutrukimai veiksmingai pataisomi vykstant homologinei ekombinacinei reparacijai (angl. homologous recombin tion repair, toliau - HRR), kuriai butina BRCA 1 ir 2 genij veikla. Jeigu B CA 1 arba 2 genas nerinkcionuoja, tai DNR DSB eparacija HRR budu vykti negali. Jo vietoje aktyvinami kiti reparacijos bu ai, link? klaidoms, pvz., nehomologinio galo prijungimas ( ngl. non homologous endjoi ing, toli u ~ NHEJ), todel genom s pasidaro nestabilus. Po daugelio eplikacijos ciklij genomo nestabilumas gali pasiekti su Iqsteles gyvavimu nesuderinamq lygj ir sukelti piktybiniij Iqsteliij 2uvim, kadangi jose D R pazeidimi} buna daugiau negu sveikose. Dozavimas PrieS ski iant Lynpa za reikia jsitikinti, k d y a jautrumo kruties veziui geno (angl. breast c ncer su ceptibility gene, toliau - BRCA) mutacija (germinaciniij arba navikinit lijsteliit). Paciendiig sergancii} navikais su somatinemis BRCA mutacijomis, gydymo duomemj yra nedaug. Rekomenduojama Lynpa za doze yra po 400 mg (astuonias kapsules) 2 k rtus pe parq (paros doze mg). Vartoti Lynpa za reikia p adeti praejus ne augiau kaip 8 s vaittms po p skutines chemote apijos, urios sudetyje yra platinos p epa atij, ku so dozds. Rekomenduojama gydyti tol, kol liga adds prog esuoti. Lynparza vartojimo pak rtotiniam gydymui po atk ydio duomemi nera Farmakologinio naujoviskumo jve tini as balais ( azymeti) Vaistinio p e arato fa makologinio naujoviskumo k iterijus Veiklioji mediiaga jau kom ensuojama, kai kitq vaistinio p eparato fomiq, norima j asyti j Ligi i kompensuojamiyit vaistinii) p e ratij joins gydyti s r S (A sqr S ) Nauj veiklioji medzi ga, p iklaus nti jau j asytai vaistinii} preparati} grupei, ku iai budingas toks pat veikimo mechanizmas (t s at ATC ketvirtas lygmuo) Nauja veiklioji medziag su nauju veikimo mechanizmu ko kreciai ligai gydyti, kuriai gydyti vartqja i vaistini i prepa tai jau kompensuoj mi Nauja veiklioji medziaga, skirta ligos, kuri iki giol buvo gydoma kitais ne medikamentiniais budais Nauj veiklioji medziaga, skirta ligai, uriai iki iol gydymo nebuvo, etiologi k i ar patogenezi kai gy yti B lai 2 3d 4 B 5 5 a

3 Olaparibas yra nauja veiklioji medziaga su nauju veikimo mechanizmu kiausidziig kiausinta iij arba pimiiniam pilva leves ve iui gydyti, kuriam vaistiniai preparat i jau kompensuojami. 3. Tera ines naudos vertinimas 3.1. Pateikti klinikiniai tyrimai ir jij kokybes vertinimas paga! Jada kriterijus (maksimalus b lij skaidius 5): Pateiktose publikacijose aprasomas tas p ts tyrimas Nr : 1) Ledermaim Ledermarm J et al. Olap rib mainten nce therapy i pl tinum-se sitive rel psed ovarian cance. N Engl J Med. 2012; 366(15): ) Le ermaim Ledermaim J et al. Olaparib maintena ce therapy in patient with platinum-se sitive relapsed serou ovarian cancer: a preplanned retrospective analysi of outcomes by BRCA tatus in a randomised ph e 2 trial. La cet O col Jul;15(8): doi: / (14) Epub 2014May 3. 3) Matuloni. Matuloni l al. Olaparib maint n nce therapy in patient with pl tinum-sensitive, relapsed serous ovari n cancer and a BRCA mutation: Overall urvival adjusted for postprogression poly(adenosi e dipho phate ribo e) polymerase inhibitor therapy. Cancer Jim 15;122(12): doi: 10.W02/cncr Epub 2016Apr 8. PubMedPMID: ) Le ermaim Lede maim J et al. Ove all survival in patient with platinum-sensitive recurrent serous ovarian cancer receiving olaparib maint na ce monotherapy: n updated an lysi from randomised, pl c bo-cont olled, double-blind, phase 2 tri l. Lancet Oncol Sep 8; V istinio prep rato efektyvumas Vaisto terapinei vertei nustalyti buvo pateiktos keturios to paties klinikinio tyrimo Nr. 19 publikacijos; Lede m nn 2012 (pirminis vertinimas) Tai randomizuotas, dvigubai klas, placebti kontroliuojamas 2 fazes ty imas, k rio metu olapavibo efektyvum s ir saugumas b vo lyginamas su pl cebu, gyciant pacientes, sergancias platinos preparatams ja triu recid vavusiu a didelio laipsnio serozintu kiausidzuj vezi, kudos gavo 2 a daugiau gyd mo kursi} platinos reparatais i kurioms po paskutinio gydymo p siektas datinis ar visiskas atsak s. Paerindine ve tinamoii baistis buvo isgyvenamumas be ligos p ogresijos {prog ession fre urvival - PFS). Ant ine vertinamoii baigtis buvo bendrasis isgyvenamumas overall survival - OS).

4 4 Pacientes randomizuotos j dvi grupes: olaparibo 00 mg x 2k.d. (OLP; n=136) ir placebo (P; n=129). OLP gmpeje PFS buvo statistiskai patikimai ilgesnis nei placebo: 8,4 men. vs 4,8 men.; progres es ar mirties riztkos sant kis 0,35; 95 % PI 0,25-0,49; <0,001. Tyrimo eigoje, atsako j gydym aznis oalapa ibo ir l cebo gm ese reiksmingai nesiskyre. Ol paribas netuiejo reiksmingos jtakos ben ram is yvenamumui ar su svelkata susijusiai gyvenimo kokybei. Ledermann 2014 (pirminis vertinimas) Antras tar inis auksciau aprasyto kli ikinio tyrimo ezulta jverti imas. Buvo slekiama jvertinti olaparibo tera inj poveikj skirtingiems pagal BRCA geno mutaeijq acienfii pogrupiams: turinfiioms BRCA geno mutacij BRCA(+) ir neturin5ioms (laukinis pas, BRCA(-)). Pagrindine yertinamoji b ietis - iggyvenamumas be progresijos (PFS) buvo reiksmingai ilgesnis olaparibo grupeje. Moterims, turejusioms BRCA mutaeijq (BRCA+) PFS buvo 6,9 men ilgesnis lyginant su placebo (11,2 men. vs 4,3 men; rizikos santykis {HR}=0,!8, p<0,0001). Moterims, netu ejusioms BRCA mutaeijos PFS prailgejo 1,9 men (7,4 men. vs 5,5 mbn.; HR=0,54, p=0,0075) palyginus su placebo. L ik s iki i i o askesnio gydymo a ba mirties {time-(o-ftvs{-mibsequent treatment ar death, TFST) buvo ilgesnis ol aribo grupeje lyginant su placebu: BRCA(+) 15,6 men. vs 6,2 men (p<0,0001); BRCA(-) 12,9 men. vs 6,9men, (p<0,0001). Olaparibas jtakos ben am iggyvenamumui neturejo. Matulonis (p pildom me ziaga) Sioje publik eijoje p asomas tas pats klinikinis tyri as. BRCA+ mutaeijq tu ejo 74 (54%) is 136 pacientij olaparibo gm eje i 62 (48%) lacebo g upese (viso 136 pacientai). 23% pacienti} placebo grupeje buvo ski ta olap ribo pasireiskus ligos rogresavimui. Tam, kad butij istirta, a tai tu ejo jtakos bend ojo isgyvenamumo rezultatams atlikta fcvalgomoji post hoc multivariacine ben ojo isgyven mumo analize naudojant Cox oporcinj izikij model}. Visi tyrimo central, kuriuose bent vienam placebo gru es pacientui po ligos p ogresijos buvo skirta olaparibo, nebuvo jtraukti j analiz. [ analiz? uvo jtraukta 97 i 136 BRCA+ mulacijt} turejusii} ciencii}. Bend ojo isgyvenamumo (OS) mediana ola ribo rupeje nesisky e jt aukus ar ekskliudavus tyrimo cent us, ku iuose ola a ibo buvo ski iama po ligos progresijos ir buvo 34,9 men. Placebo g u eje OS mediana skyresi: jt ukus j analiz? centrus, kuriuose ola ribo buvo skiriam po ligos ogresijos OS mediana buvo 31,9 men. (HR 0,73; 95% PI 0,45-1,17); eksliudavus tyrimo cent us, ku iuose bent Lam lacebo gru es pacientui po ligos progresijos buvo skirta ola a ibo OS mediana buvo 26,6 men. (HR 0,52; 95% PI 0,28-0,97). «Ledermann 2016 (papildoma-medzia a) Sioje publikaeijoje pateikiami trecios tyrimo N rezultatij analizes duomenys po 5 metq stebejimo. Bendrojo isgyvenamumo (OS) duomeni} branda 77%. Si duomemi analize apima 3 pa ildomus metus uo paskutiniij ty imo rezultatij pateikimo ir buvo atlikta naudoj nt Cox proporcinj rizikij modelj. Vi utinis bendrojo i gyvenamumo stebejimo laikotarpis buvo 71 m6n. ios analizss duomenimis olapa ibo ir placebo grupiij bendrojo i gyvenamumo riztkos santykis 0,73 (95% PI 0,55-0,96), nominalus p=0,025. Pacie tems su BRCA+ mut eija ben rojo isgyvenamumo mediana olaparibo gr peje uvo 34,9 men. (95% PI uo 29,2 iki 54,6) palyginus su 30,2 (95% PI nuo 23,1 iki 40,7) lacebo g upeje, HR 0,62, nominalus p 0,025. Pacientems, netu ejusio s BRCA mutaeijos (laukinis tipas) bend ojo isgyvenamumo mediana lygina t olaparibo ir placebo grupes statistiskai reiksmingai nesiskyre ir buvo atitinkamai 24,5 men. (95% PI nuo 19,8 iki 35) vs 26,6 en. (95% PI nuo 23,1 i i 32,5), HR 0,83, nominalus p=0, Vaislinio preparato saugumas Le erm nn 2012:

5 5 Olaparibo gmpeje nepageidaujami reakcijij daznis buvo 10% diclesnis nei lacebo. Olaparibo ir placebo grupese alitinkamai pasireiske: pykinlm s (68% ir 35%), nuovargis (49% ir 38%), vemimas (32% ir 14%) ir anemija )17% i 5 ). Dauguma nepageidaujanuj reakciji) buvo 1 r 2 laipsnio. Ledermann 2014: D zni usios nepageid ujamos 3 ir sunkesnio lygio reakcijos olaparibo ir placebo grupese alitinkamai buvo nuov rgis (7% ir 3%), anemija (5% ir <1%). Sunkios nepageidaujamos reakcijos olap ribo g upeje pasirei ke 18% palyginus su 9% pl cebo gmpeje. Olapa ibo gm eje dazniau negu placebo gmpeje reikejo gydymq stabdyti (36% ir 1 %) a sumazinti doz? (42% i 22%) Terapine nauda ( a2ymeti) 1 V istinio prepa ato terapin6 nauda Vaistinio pre arato tera ine nauda abejotina - n6ra jrodymij, kad ekviv lentiska jau kompensuojamam gydymui Vaistinis preparatas suteikia paptldom te apinj asirinkimq su i esmes tokia pat kaip jau jtrauktij prep rati} terapine nauda V istinis pre aratas suteikia prid tin$ terapin? naudq* pacientig kurie gali but! gydomi nauju vaistiniu, pog piui Vaistinis p epa atas suteikia pridetim? ter in naudq da gumai acientij, kurie gali buti gydomi nauju vaistiniu preparatu Vaistinis pre aratas suteikia reiksmingq pridetin? terapin? naudtj** pacientij, ku ie gali buti gydomi nauju vaistiniu p eparatu, pogrupiui*** V istinis p eparatas suteikia reiksming p idetin terapin naudij daugumai pacientij, kurie gali buti gydomi nauju vaistiniu p eparatu Balai Pridetine terapind na da - vaisto sukeliamas p piidomas teigiamas poveikis, pvz., geresnis simptomt) slopinim s, ma2esnis ne ageid ujamas poveikis. ReikSminga pridfetinfi terapine n ud - ligos igg dymas, sergaimimo rodikliij ma2ejimas, mirtingumo rodiklii} tna26jim s, nejgaiumo simia2inimas, rbingumo atkorimas ir pan. Pacientij pogru is - tam tikra liga serg ndiq pacienu} aiis (k i vaisto indikacijai t ikomi tam tikri apribojimai, vz., lydincios ligos, itij vaistij neefektyvumas, kitij t i ligai skirtij gydyti vaish konlraindikacijos Irpan,) s I v da Terapine verte: 11 all) Ola ari as yra nauja veiklioji medziaga su nauju vetkimo mechanizmu kiau idzi, ktausint kiij arba pi iniam pilv pleves veziui gydyti, kuriam vaistiniai p eparatai jau kompensuojami. Vaisto te apinei audai nustatyti pateikti vieno II fazes klinikinio tyrimo, kuriame olaparibas buvo lygintas su placebu, duomenys, Remiantis patet tais klinikinio tyrimo duomenimts, palatkomoji terapija olap ribu statistiskai patikim i pailgino latkt} iki ligos progresijos 3,6 men. lyginant su placeb. RRCA-k kiausi ziij vezi sirgusioms acientems PFS skirtumas b vo 6,9 men. Pi minto verlinimo metu bendrasis isgyvenamumas grupese statistiskai patikimai nesiskyre. Papreis ejas papildomai pateike dvi to aties tyrimo bendrojo isgyvenatnumo analizes, kuriose buvo atsi velgta j pl cebo g upes acientij gydymq olapa ib (crossover) atliktas naudojant Cox roporcinj riziki] modelj. Eksl udavus visits tyrimo centrus, kuriuose bent vienai placebo grupes

6 6 pacientei po ligos progresijos buvo skirla olaparibo ir lyginant tik BRCA+mutacijg turin h{ paciendiij duomenis, bendrojo isgyvenamumo mediana olapai bo grupeje buvo statisti kai patikim i 8,3 men. ilgesne palyginus su placebo grupe. Kites duomemj analizes atliktos po 5 meti} ste ejimo uomenimis, paciente s su BRCA+ mutaeija bendrojo isgyve amumo medi na ol paribo grupeje buvo statisti al atikimai 4,7 men. ilgesns nei placebo grupeje. VirSininko pavaduotojas, Laikinai vyk antis virsininko ftmkcijas