TĘSTINĖS MEDICINOS STUDIJOS

Transcription

1 TĘSTINĖS MEDICINOS STUDIJOS 1019 Plaučių hipertenzija. Diagnostikos ir gydymo aktualijos Kauno medicinos universiteto klinikų Pulmonologijos ir imunologijos klinika Raktažodžiai: plaučių hipertenzija, patogenezė, prostaciklino analogai, azoto oksidas, endotelino-1 receptorių blokatoriai. Santrauka. Plaučių hipertenzija yra nereta patologija. Ji diagnozuojama, kai kardioechoskopijos metu, tiriamajam esant ramybės būsenos, vidutinis spaudimas plaučių arterijoje esti didesnis nei 25 mmhg arba 30 mmhg fizinio krūvio metu, arba sistolinis spaudimas plaučių arterijoje būna didesnis nei 40 mmhg. Straipsnyje nagrinėjama plaučių hipertenzijos, ypač pirminės plaučių arterinės hipertenzijos, klasifikacija, patogenezė, diagnostika, gydymo galimybės. Svarbiausias vaidmuo patogenezėje tenka trombozei in situ, kraujagyslių intimos ir adventicijos proliferacijai, lygiųjų raumenų ląstelių hipertrofijai. Prostaciklino analogai, azoto oksidas, kalcio kanalų blokatoriai, endotelino-1 receptorių blokatoriai, antikoaguliantai yra svarbiausi vaistai, mažinantys spaudimą plaučių arterijoje. Taip pat straipsnyje pateikiamas 63 metų moters, sirgusios didelio laipsnio pirmine plaučių arterine hipertenzija, klinikinis atvejis. Plaučių arterinė hipertenzija reiškia padidėjusį spaudimą plaučių arterijos baseine. Ji diagnozuojama, kai vidutinis spaudimas plaučių arterijoje, tiriamajam esant ramybės būsenos, yra didesnis negu 25 mmhg, fizinio krūvio metu daugiau nei 30 mmhg. Plaučių hipertenzija klasifikuojama įvairiai: pagal priežastį, patogenezę, hipertenzijos plaučių arterijoje laipsnį metais Pasaulinės sveikatos organizacija surengė simpoziumą, kurio metu įvertinus patologijos, diagnostikos, gydymo naujoves, priimta klinikinė klasifikacija (pagal 1998 m. pirminės plaučių hipertenzijos pasaulinį simpoziumą Eviane, Prancūzija) (1): 1. Plaučių hipertenzija, susijusi su plaučių sistemos ligomis su (be) hipoksemija (plaučių parenchimos ligos, lėtinė obstrukcinė plaučių liga (LOPL), intersticinė plaučių fibrozė, cistinė fibrozė ir kt.). 2. Plaučių veninė hipertenzija (mitralinio vožtuvo patologija, lėtinė kairiojo skilvelio disfunkcija, plaučių venų okliuzinė liga ir kt.). 3. Plaučių hipertenzija, sukelta lėtinės tromboembolinės ligos. 4. Plaučių arterinė hipertenzija (pirminė plaučių hipertenzija (PPH), plaučių arterinė hipertenzija, susijusi su jungiamojo audinio ligomis: sklerodermija, reumatoidiniu artritu; įgimtomis širdies ydomis su šuntais į dešinę; žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV), medikamentais, toksinais, vartų venos hipertenzija). 5. Plaučių hipertenzija, susijusi su plaučių kraujagyslių ligomis (uždegimas (pvz., sarkoidozė), hemangiomatozė). Šiame straipsnyje aptarsime plaučių hipertenzijos problemą, akcentuodami pirminę plaučių hipertenziją, bei pateiksime klinikinį atvejį. Epidemiologija. Pirminė plaučių hipertenzija diagnozuojama tada, kai nepavyksta nustatyti plaučių hipertenzijos priežasties. PPH yra gana reta patologija: 1 2 atvejai milijonui gyventojų, 2 3 kartus dažnesnė moterims, 6 proc. atvejų paveldima, paveldima autosomiškai-dominantiškai su nevisiška penetracija (10 20 proc.) geno randamo 2q33 chromosomoje (1, 2). Patogenezė. Nagrinėjant pirminę plaučių hipertenziją, nustatyta, kad plaučių kraujagyslėms būdinga (3): intimos fibrozė; medijos hipertrofija; adventicijos proliferacija; smulkiųjų arterijų obliteracija. Daugeliu atvejų randama pleksiforminių (rezginio formos) pažeidimų. Be to, būna padidėjęs trombocitų aktyvumas, padaugėja serotonino, plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus, sumažėja trombomodulino, sutrinka kitų aktyvių medžiagų balansas. Dėl šių veiksnių vystosi: trombozė in situ (padaugėja tromboksano, endo- Adresas susirašinėti: S. Sadauskas, KMUK Pulmonologijos ir imunologijos klinika, Eivenių 2, Kaunas El. paštas: 0917@one.lt

2 1020 telino-1, sumažėja prostaciklino, azoto oksido (NO) didėja vazokonstrikcija); inhibuojami K kanalai aktyvuojami L tipo Ca kanalai, Ca patenka į lygiųjų raumenų ląsteles ir dalyvauja vazokonstrikcijoje; didėja ekstraląstelinio matrikso (kolageno, elastino, fibronektino, tenaskino), kurie sukelia remodeliavimąsi (2, 4 9). Tyrinėjami plaučių hipertenzijos genai. Aprašytos mutacijos BMPR2 (bone morphogenic protein receptor II) gene, koduojančio augimo faktoriaus-β receptorius, gali turėti įtakos HLA-DR3, DRw52, DQw2 aleliai (1, 2, 10 12). Nustatyta, kad kalcitonino geno susietas peptidas (CGRP didina K kanalų aktyvumą) sumažino pelėms plaučių kraujagyslių pasipriešinimą, kraujagyslių remodeliavimąsi (13, 14). Nustatyti plaučių hipertenzijos rizikos faktoriai: Anoreksigenai (vaistai, mažinantys apetitą): fenfluraminas, phenterminas didina serotonino koncentraciją, inhibuoja K kanalus (netiesiogiai sukelia vazokonstrikciją) (1, 15, 16) metais Europoje pastebėta, kad, vartojantiems aminoreksą, padidėja tikimybė susirgti plaučių hipertenzija (2). Anilino dažai m. Ispanijoje 20 tūkst. žmonių apsinuodijo nelegaliai parduodamu aliejumi su anilino dažais, ir 20 proc. jų išsivystė plaučių hipertenzija, kuri daugiausia regresavo, tačiau keletui žmonių baigėsi mirtimi (2). AIDS. Yra pastebėtas blogesnis išgyvenimas, sergantiesiems plaučių hipertenzija (vienerius metus išgyvena vidutiniškai 51 proc., sergant plaučių hipertenzija kartu su AIDS, lyginant 68 proc., sergant plaučių hipertenzija be AIDS) (2). Be to, plaučių hipertenzijai išsivystyti įtakos gali turėti amfetaminas, kokainas, nėštumas, arterinė hipertenzija, blužnies pašalinimas, vartų venos hipertenzija ir kt. Diagnostika. Diagnozuojant PPH, svarbu: nustatyti, kad yra plaučių hipertenzija; atmesti priežastis, galinčias ją sukelti. Svarbiausia yra išmatuoti spaudimą plaučių arterijoje. Pagrindiniai tyrimai yra echokardiografija ir (arba) širdies ertmių kateterizavimas. Kardioechoskopijos metu, priklausomai nuo plaučių hipertenzijos priežasties, būna kairiojo skilvelio disfunkcija, įgimta arba įgyta širdies yda, paradoksiniai skilvelių pertvaros judesiai, embolizacijos požymiai, dešinės širdies pakitimai. Taip pat matuojamas spaudimas plaučių arterijoje, širdies ertmėse ir kt. (17, 18). Vidutinio spaudimo plaučių arterijoje vertinimas: norma iki 25 mmhg; nežymi plaučių arterinė hipertenzija mmhg; vidutinio laipsnio plaučių arterinė hipertenzija mmhg; didelio laipsnio plaučių arterinė hipertenzija 45 mmhg ir daugiau (19 21). Spaudimo dešiniajame prieširdyje vertinimas: norma 0 5 mmhg; I laipsnio 5 10 mmhg; II mmhg; III mmhg (19). Dešinės širdies kateterizacija patvirtina diagnozę, nulemia prognozę, terapijos veiksmingumą (rodo vazodilatatorių testo veiksmingumą NO, prostaglandino analogų, Ca kanalų blokatorių) (1). Klinika, kiti diagnostiniai tyrimai vienareikšmiškai plaučių hipertenzijos diagnozės nepatvirtina, tačiau, remiantis jų duomenimis, galima ją įtarti (ieškoma plaučių hipertenzijos priežasčių ir dažnai jų sukeliamos besivystančios lėtinės plaučių širdies požymių): Galimi klinikiniai požymiai: dusulys, galvos svaigimas, greitas nuovargis, netipinio pobūdžio skausmai krūtinėje, kosulys, cianozė ir kt. Elektrokardiograma (lėtinės plaučių širdies požymiai): dešinės širdies hipertrofijos požymiai (Rv1>0,7; Sv5,6>0,7 mv), Sokolovo indeksas (Rv1+Sv5 1,05 mv), dešiniojo skilvelio repoliarizacijos sutrikimai (suplokštėjęs arba neigiamas T dantelis V2-V3; ST depresija II, III, AVF), P pulmonale (P ll 0,25 mv), dešinės Hiso pluošto kojytės blokada, elektrinės širdies ašies rotacija pagal laikrodžio rodyklę. Krūtinės ląstos rentgenogramoje galimi šie pakitimai: padidėjęs plaučių kamieno lankas, dešinės plaučių arterijos spindis tarpinio broncho lygmenyje 18 mm ir daugiau, padidėję dešinysis prieširdis ir dešinysis skilvelis, plaučių šaknų amputacijos požymis, periferijoje išnykęs plaučių piešinys šviesūs laukai (2, 4). Kraujo tyrimų metu gali būti randama antinuklearinių antikūnų (ANA), ŽIV, reumatoidinis faktorius, kepenų fermentų padidėjimas (autoimuninės ligos, ŽIV gali turėti įtakos plaučių hipertenzijai), kraujo dujų pokyčiai (pvz., LOPL atveju) (1). Plaučių scintigrafijoje galimi tromboembolinės ligos požymiai. Spirografijoje nustatoma obstrukcinė, restrikcinė patologijos. Nustatyta, kad miego obstrukcinė apnėja gali sukelti plaučių hipertenzija. Taigi kartais tikslinga atlikti miego apnėjos tyrimą (1). Plaučių biopsija atliekama retai. Magnetinio branduolių rezonanso tyrimo metu galima įvertinti širdies būklę, plaučių kraujotakos ypatybes. Taigi, norėdamas diagnozuoti PPH, gydytojas turi plaučių hipertenziją įtarti, diagnozuoti bei atmesti galimas jos priežastis, o tai gana sudėtinga. Gydymas. Plaučių hipertenzijos gydymo esmė priežasties gydymas ir spaudimo plaučių arterijoje mažinimas.

3 Plaučių hipertenzija. Diagnostikos ir gydymo aktualijos 1021 Sergantiems LOPL, skiriama deguonies terapija, bronchodilatatoriai, steroidai. Studijoje, kur buvo tiriami 22 pacientai, nustatyta, kad 0,2 mg inhaliuojamo salbutamolio, sergant pirmine plaučių hipertenzija, nors ir nesumažino spaudimo plaučių arterijoje, tačiau pagerino širdies išstūmimo funkciją (3,91±1,4 4,2±1,4 l/min.), kvėpavimo funkciją, hemodinamiką (22). Sergantiesiems plaučių venine hipertenzija, skiriama diuretikų, atliekama širdies vožtuvų operacija ir kt.; sergantiesiems PATE, skiriama antikoaguliantų, atliekamos tromboendarktektomijos ir kt. Esant širdies patologijai, gydoma angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais (AKF( )), beta receptorių blokatoriais, digoksinu ir kt. Diuretikai tinka, jei yra dešiniojo skilvelio nepakankamumas su edemomis; rekomenduojama, kad mažėtų svoris 0,5 1 kg/d (1). Deguonies terapija skiriama dažniausiai sergantiems plaučių obstrukcinėmis, restrikcinėmis ligomis, foramen ovale. Tai dažniausiai ilgalaikė val. terapija (obstrukcijos metu proc. 1 2,5 l/min.; restrikcijos proc. 6 9 l/min.) (19). Prieširdžių septostomija rekomenduotina, kai yra dažnos sinkopės, ascitas, nepaisant medikamentinio gydymo. Plaučių transplantacija galimas gydymo metodas, kai medikamentai jau neveiksmingi (23). Pagrindinis gydymas sergančiųjų pirmine plaučių hipertenzija, kai nėra aiškios priežasties, yra medikamentai, tiesiogiai veikiantys plaučių hipertenzijos patogenezinius faktorius. 1. Antikoaguliantai stabdo trombozės in situ susidarymą. Varfarinas, skiriamas, palaikant TNS apie 2 2,5, gerina sergančiųjų pirmine plaučių hipertenzija išgyvenimą (1, 24). Mažos molekulinės masės heparinų (MMMH) poveikis panašus (2). 2. Kalcio kanalų blokatoriai vartojami atsakui į vazodilatatorius įvertinti, taip pat gydymui (atsakas į vazodilatatorius esti, kai: vidutinis plaučių arterijos spaudimas sumažėja daugiau kaip 20 proc. ir išlieka nepablogėjusi širdies išstūmimo funkcija, arba 20 proc. sumažėja plaučių kraujagyslių pasipriešinimas) (1). Gydymas (amlodipinu, diltiazemu (iki 900 mg/d), nifedipinu (iki 240 mg/d)) pradedamas nuo mažesnių dozių; reikia stebėti AKS, galima sinkopė, tachikardija, simpatinės nervų sistemos (SNS) suaktyvėjimas, dešiniojo skilvelio išemija, staigi mirtis. Gydymo atsaką rekomenduojama stebėti kas šešis mėnesius (kardioechoskopija, fizinio krūvio testas arba dešinės širdies kateterizacija) (2). Tačiau tik nedaug pacientų (apie 20 proc.), sergančių pirmine plaučių hipertenzija, turi gerą atsaką ir ilgalaikį pagerėjimą nuo kalcio kanalų blokatorių terapijos (1). 3. Azoto oksidas (NO) dažniausiai gaminasi iš dviejų šaltinių: neuronų ir endotelio, jis yra aprobuotas JAV Maisto ir vaistų administracijos naujagimiams, sergantiems plaučių hipertenzija, susijusia su hipoksija (2, 25, 26). NO naudojamas kaip pradinis vazodilatacinis testas (1, 2, 27). Trumpos trukmės terapija naudinga kritiškos būklės pacientams po širdies operacijų ar transplantacijų (2, 25, 28). Gali būti naudojamas atrenkant pacientus širdies operacijoms (29). NO veiksmingas sergant kairiojo skilvelio disfunkcija (mažina plaučių kraujagyslių pasipriešinimą), tačiau nemažina plaučių arterijos spaudimo, gali sukelti ūminę plaučių edemą (30). Mažai yra patirties NO vartojant ilgai; gydymo atsakas labai įvairus (30 40 proc. gali neduoti atsako), be to, galima sisteminė hipotenzija, ribojamas paciento mobilumas (2, 25). 4. Prostaciklino analogai tai viena labiausiai tyrinėjamų medikamentų grupių. Randomizuotoje kontroliuojamojoje studijoje, kurioje dalyvavo 111 pacientų, sergančių vidutine bei didelio laipsnio plaučių hipertenzija, nustatyta, kad intraveninis epoprostenolis pagerino fizinį pajėgumą (6 min. ėjimo testas po 12 savaičių pailgėjo 46 metrais), sumažino plaučių arterijos spaudimą (po 12 savaičių sumažėjo vidutiniškai 5 mmhg) ir pagerino klinikinius simptomus (21 pacientui, vartojusiam epoprostenolį, pagerėjo NYHA funkcinė klasė, Borg dispnėjos indeksas) (31). Intraveninis epoprostenolis yra aprobuotas JAV Maisto ir vaistų administracijos pirminės plaučių hipertenzijos ir plaučių hipertenzijos, susijusios su sklerodermos spektro ligomis, gydymui. Taip pat gali būti veiksmingas sergant kitomis plaučių arterijos hipertenzijos formomis (1, 24, 27, 32, 33). Šis preparatas mažina plaučių kraujagyslių pasipriešinimą, proliferaciją, nemažina arterinio kraujospūdžio, slopina trombocitų agregaciją (19). Šalutiniai poveikiai: galima sinkopė, mirtis (nutraukus), apatinio žandikaulio skausmas, raudonis, viduriavimas, lėtinis pėdų skausmas, trombocitopenija, įvairios kateterizavimo komplikacijos (pvz., infekcija) (2, 31, 34). Be to, sergant plaučių audinio ligomis, gali išsivystyti šuntas aplink pažeistas vietas, ir padidėti deguonies poreikis; jei yra plaučių venų hipertenzija galima ūminė plaučių edema (kontraindikacija skirti šį vaistą jei plaučių kapiliarų pleištinis slėgis būna didesnis nei 15 mmhg). Sergant nepakankamai gydyta širdies liga, ilgalaikė prostaciklino infuzija didina mirtingumą (30). Gydymo kaina apie 50 tūkst. JAV dolerių per metus. Intensyviai tyrinėjami epoprostenolio analogai, kurių vartojimas būtų paprastesnis. Iloprostas inhaliuojamas, reikia mažesnių dozių, trumpai veikia, nedaug šalutinių poveikių, stabdo remodeliavimąsi (2, 35 38). Berapros-

4 1022 tas geriamas, trumpai veikia, sunkiau dozuojamas (2). Uniprostas (UT-15, treprostinilis) leidžiamas į poodį, stabilesnis kambario temperatūroje, ilgiau veikia, vartojamas kaip insulinas, tačiau gali atsirasti skausmas, induracija, eritema injekcijos vietoje (reikia išsamesnių studijų) (2, 3). 5. Endotelino-1 antagonistai tai dar viena nauja vaistų grupė šiuo metu intensyviai tyrinėjama (39). Endotelinas per A receptorius sukelia vazokonstrikciją, indukuoja raumeninio sluoksnio hipertrofiją, ET-B receptorių vaidmuo dar nėra visiškai aiškus (2). Bosentanas neselektyvus A ir B receptorių blokatorius, skiriamas pacientams, kuriems diagnozuotas širdies pažeidimas, jis mažina spaudimą dešiniajame prieširdyje, plaučių arterijoje, mažina kapiliarų pleištinį spaudimą, plaučių kraujagyslių pasipriešinimą (1, 30, 40, 41). Dvigubai slaptoje randomizuotoje studijoje, kur dalyvavo 213 ligonių, sergančių pirmine plaučių hipertenzija arba plaučių hipertenzija, susijusia su jungiamojo audinio ligomis, pastebėta, kad bosentanas po 16 savaičių pagerino 6 minučių ėjimo testą (vidutiniškai 44 metrų skirtumas palyginus su kontroline grupe); Borg dispnėjos indeksą padidino vidutiniškai 0,6; funkcinę klasę vidutiniškai 12 proc. palyginti su kontroline grupe. Šalutiniai poveikiai: sutrikusi kepenų funkcija (priklauso nuo dozės), galvos skausmas, kosulys, dusulys, sinkopė, raudonis. Tinkamiausia dozė 125 mg du kartus per dieną (41). Terapija bosentanu kainuoja apie JAV dolerių per metus (42). Mažoje nekontroliuojamoje studijoje ET-A selektyvus antagonistas BQ-123 sumažino plaučių kraujagyslių pasipriešinimą (30). 6. Fosfodiesterazės inhibitoriai. Studijoje, kur dalyvavo 30 pacientų (iš kurių 16 nustatyta ryški plaučių arterijos hipertenzija, 13 PATE, 1 kairės plaučių arterijos aplazija), nustatyta, kad 50 mg sildenafilio kartu su 2,8 mikrogramų inhaliuojamo iloprosto (prostaciklino analogo) labiau sumažino plaučių kraujagyslių pasipriešinimą palyginti su NO (plaučių vazodilatacinė potencija 44,2 proc. palyginti su 14,1 proc. NO) (43). Vienam pacientui skyrus 100 mg sildenafilio penkis kartus per dieną, per tris mėnesius sistolinis plaučių arterijos spaudimas sumažėjo nuo 128 iki 90 mmhg (44). Kitoje kontroliuojamojoje, randomizuotoje studijoje buvo lygintas NO, sildenafilio, intraveninio epoprostenolio poveikis gydant plaučių fibrozę su plaučių hipertenzija ir nustatyta, kad 50 mg sildenafilio plaučių kraujagyslių pasipriešinimo indeksą sumažino 32,5 proc., 8 ng/kg intraveninio epoprostenolio 36,9 proc., inhaliuojamas NO 21,9 proc. (45). Genų terapija ateities perspektyva su NO sintaze, prostaciklino sintaze, BMPR2 receptoriais, atliekami tyrimai su gyvūnais naudojant adenovirusinius vektorius (inhaliuojama per nebulaizerius) (1, 13, 14). Sergančiųjų PPH prognozė priklauso nuo daugelio faktorių (bendros organizmo būklės, gydymo, plaučių hipertenzijos laipsnio ir kt.), tačiau, nepaisant gydymo, mirštamumas siekia 50 proc. per penkerius metus. Klinikinis atvejis 63 metų pacientė N. A. atvyko į Kauno medicinos universiteto klinikas skųsdamasi dusuliu, širdies plakimu, bloga savijauta, sausu kosuliu. Iš ligos anamnezės: blogai pasijuto prieš 6 mėnesius, kai atsirado dusulys fizinio krūvio metu. Apžiūros duomenys: lūpose švelni cianozė, ŠSD 80 k/min., AKS 110/80 mmhg, plaučiuose alsavimas vezikulinis, be karkalų, kvėpavimo dažnis 20 k/min., edemų nerasta. Įtarus kardiopulmoninę patologiją, atlikti tyrimai. Krūtinės ląstos rentgenogramoje: kairysis diafragmos skliautas deformavęsis, sinusai seklūs dėl pleurodiafragminių sąaugų, plaučių oringumas padidėjęs, piešinys nežymiai deformavęsis, apatiniuose laukuose tvirti fibroziniai TB židiniai, šaknyse kalcinatai. Širdis išsiplėtusi į abi puses, aorta pailgėjusi. Kraujo dujų tyrimas: po 2 53 mmhg, pco 2 21 mmhg, deguonies saturacija 90,7 proc. Plaučių scintigrama: PATE galimybė nedidelė. Pulmoangiografijos metu prisipildymo defektų nerasta. Dujų difuzijos testas: rastas difuzinės plaučių galios II laipsnio sumažėjimas. Hemodinaminio širdies tyrimo metu nustatytas mažas širdies minutinis sistolinis tūris, širdies indeksas, nežymiai sumažėjęs sisteminis kraujagyslių pasipriešinimas. Skreplių mikroskopinis tyrimas: pavieniai leukocitai. Rūgščiai atsparių bakterijų nerasta. Krūtinės ląstos kompiuterinė tomograma: dešinėje pleuros ertmėje nedaug skysčio, plaučiuose židininių, infiltracinių pakitimų nematyti, abipus paryškėjęs kraujagyslinis piešinys, arterijos ir venos įprastinės eigos, asimetrinių pokyčių nematyti. Kairėje viršūnėje randiniai fibroziniai pakitimai, kalcinatai, sustorėjusi su apkalkėjimais pasieninė pleura, apkalkėję paratrachėjiniai limfmazgiai. Perikarde viršūnės srityje yra skysčio, šalia po viršūne 2 1,5 cm cistinis darinys, galimai perikardo cista arba inkapsuliuotas skystis pleuroje. Echokardioskopija: normalus sklerozinės aortos žiedas, I laipsnio centrinė regurgitacija per aortos vožtuvą, normalaus dydžio kairysis skilvelis, sumažėjusi išstūmimo frakcija, tarpskilvelinė pertvara plokščia, nedalyvauja kontrakcijoje, persitvarkiusi kairiojo skilvelio geometrija. Normalaus dydžio kai-

5 Plaučių hipertenzija. Diagnostikos ir gydymo aktualijos 1023 rysis prieširdis, I laipsnio regurgitacija per dviburį vožtuvą, I laipsnio dešiniojo prieširdžio išsiplėtimas, III laipsnio regurgitacija per triburį vožtuvą, dešinysis skilvelis dilatavęsis, perkrautas, hipertrofuotas, kartu su kairiuoju skilveliu formuoja širdies viršūnę. Spaudimas dešiniajame skilvelyje 110 mmhg, plaučių kraujotaka hipertenzinė, perikarde yra nedaug skysčio (dinamikoje skysčio pėdsakai), duomenų pertvarų defektams neužtenka. EKG: ryškūs dešinės širdies dalių perkrovos požymiai, dešinė dalinė Hiso pluošto kojytės blokada, dešiniojo prieširdžio ir skilvelio hipertrofija. Kraujo tyrimai: Hb 130 g/l; Leu 8, /l; tromb /l; urea 8,29 mmol/l; CRB 4,9 mg/l; troponinas I<0,2 mkg/l. ANCA 1/20 ( ); TTH 2,07 vnt/l (norma); FT 4 18,3 pmol/l (norma). VPAE: kepenys homogeniškos, biliarinis medis nepakitęs, tulžies pūslė nedidelė, kasa plona, homogeniška, blužnis nepadidėjusi, inkstai tipinės formos, ertmės neišsiplėtusios, laisvo skysčio pilvo ertmėje nerasta. Būklės įvertinimas: idiopatinė plaučių hipertenzija, kurios fone ryškėjo kvėpavimo nepakankamumas bei plautinė širdis, tačiau hipoksijos fone negalima atmesti ir dėl išeminės širdies ligos išsivysčiusio miokardo infarkto arba galimos embolijos. Pacientė gydyta: diltiazemu po 60 mg du kartus per parą; fraksiparino po 0,6 ml/d; deguonies terapija. Deja, ligonės būklė blogėjo, mažėjo deguonies saturacija, buvo didinama deguonies terapija iki 3 l/min., vėliau iki 5 l/min., tačiau dusulys stiprėjo, atsirado didelis silpnumas, širdies plakimas, AKS 62/20 mmhg, ŠSD 84 k/min., EKG be neigiamos dinamikos. Pradėta infuzoterapija ir pacientė perkelta į reanimacijos skyrių, kur atsirado skausmai širdies plote, išryškėjo kvėpavimo funkcijos nepakankamumas, EKG intraskilveliniai laidumo sutrikimai, neigiamas T V1-V4 derivacijose. Šokui gilėjant, taikytos reanimacinės priemonės buvo neefektyvios. Ligonė mirė. Patologiniai anatominiai duomenys: rasta vaskulito sukeltų pakitimų plaučių parenchimoje, vyravo plaučių kraujagyslių morfologiniai pažeidimai su vyraujančia proliferacinio endovaskulito be žymesnės ląstelinės reakcijos. Daugumos pažeistų kraujagyslių spindžiuose rekanalizavosi trombai, dalyje jų retrombozė, kraujagyslių sienelėse uždegiminių destrukcinių pakitimų nerasta; vaskulito etiologijos patvirtinti vienareikšmiškai negalima. Kituose organuose vaskulito sukeltų pakitimų nerasta. Patologinė anatominė diagnozė thrombovasculitis proliferativa fibroplastica pulmonum, thrombi recanalizati et recentes ramulorum a. pulmonalium. Hypertensia a. pulmonalis: hypertrophia ventriculi dextri cordis index interventriculorum D/K 0,6. Fragmentatio myocardii, hyperaemia venosa chronica et recens organorum. Pateikėme 63 metų ligonės, kuriai diagnozuotas greitai (dėl neaiškios priežasties) progresuojantis kvėpavimo funkcijos nepakankamumas, didelio laipsnio plaučių arterinė hipertenzija, o skrodimo metu rasti vaskulito sukelti pakitimai (trombozė, nėra destrukcijos, proliferuojantis vaskulitas), klinikinį atvejį. Ligonė mirė, išsivysčius negrįžtamajam kvėpavimo ir širdies nepakankamumui, o tai dažniausiai ir būna sergančiųjų PPH mirties priežastis. Gydymas buvo neveiksmingas, nors ir buvo skirti kalcio kanalų blokatorių ir antikoaguliantų (kas šiuo metu vartojama Lietuvoje). Manoma, kad plaučių kraujagyslėse negrįžtamų pakitimų ir plaučių hipertenzijos klinika atsiranda, kai vidutinis slėgis plaučių arterijoje būna didesnis negu 40 mmhg, o minėtu atveju spaudimas dešiniajame skilvelyje buvo net 110 mmhg. Diagnozuojant plaučių hipertenziją, reikia atlikti kardioechoskopiją, kartais širdies ertmių kateterizaciją, kitus tyrimus, todėl labai svarbus šeimos gydytojo vaidmuo atrenkant ligonius ištyrimui. Svarbiausias gydymo taktikos vaidmuo tenka plaučių hipertenzijos priežasčiai gydyti (pvz., LOPL, PATE, kairės širdies patologijos) ir plaučių arterinės hipertenzijos mažinimui, skiriant kalcio kanalų blokatorių, antikoaguliantų, kurie kol kas yra pagrindinė sergančiųjų PPH terapija (prostaciklino analogų, ET-1 antagonistų Lietuvoje neregistruota, be to, jie yra labai brangūs). NO galima naudoti, tačiau dėl brangumo, techninių galimybių jo naudojimas ribotas. Pulmonary hypertension: the issues of diagnosis and treatment Clinic of Pulmonology and Immunology, Kaunas University of Medicine Hospital, Lithuania Key words: pulmonary hypertension, pathogenesis, prostacyclin analogues, nitric oxide, endothelin-1 receptor blockers. Summary. Pulmonary hypertension is not a rare pathology that is met in a doctor s practice. It has been

6 1024 defined as a mean pulmonary artery pressure >25 mmhg at rest or >30 mmhg at exercise, or by a systolic pulmonary artery pressure >40 mmhg measured by echo-doppler. The article analyzes pulmonary arterial hypertension, especially primary one, and its classification, diagnosis, and possibilities for medication. The major role in pathogenesis is ascribed for in situ thrombosis, intimal and adventitial proliferation and smooth muscle hypertrophy. Prostacyclin analogues, nitric oxide, calcium channel blockers and endothelin-1 receptor blockers are the most important medicines, which decrease pressure in the pulmonary artery. The clinical case of the 63-year-old woman, who was ill with severe primary pulmonary arterial hypertension, is described in the article. Correspondence to S. Sadauskas, Clinic of Pulmonology and Immunology, Kaunas University of Medicine Hospital, Eivenių 2, Kaunas, Lithuania @one.lt Literatūra 1. Gaine S. Pulmonary hypertension. JAMA 2000;284: Archer S, Rich S. Primary pulmonary hypertension. Circulation 2000;102: Naudžiūnas A, Sadauskas S, Obelienius V. Plautinės hipertenzijos problema: klinikinių studijų metaanalizė. (The problem of pulmonary hypertension: metanalysis of clinical trials.) Vaikų pulmonologija ir alergologija 2003;6(2): Jeffery TK, Wanstall JC. Pulmonary vascular remodeling: a target for therapeutic intervention in pulmonary hypertension. Pharmacol Therapeut 2001;92: Vieillard-Baron A, Frisdal E, Edaahibi S, et al. Inhibition of matrix metalloproteinases by lung TIMP-1 gene transfer or doxycycline aggravates pulmonary hypertension in rats. Circ Resp 2000;87: Christou H, Morita T, Hsieh Ch-M, et al. Prevention of hypoxia induced pulmonary hypertension by enhancement of endogenous heme oxygenase-1 in the rat. Circ Res 2000; 86: Nagaya N, Yokoyama C, Kyotani S, et al. Gene transfer of prostacyclin synthase ameliorates monocrotaline induced pulmonary hypertension in rats. Circulation 2000;102: Pearson DeLL, Dawling S, Walsh WF, et al. Neonatal pulmonary hypertension: urea cycle intermediates, nitric oxide production, and carbamoyl phosphate synthetase function. N Engl J Med 2001;344: Roberts JD Jr, Chiche JD, Weimann J, Steudel W, Zapol WM, Bloch KD. Nitric oxide inhalation decreases pulmonary artery remodeling in the injured lungs of rat pups. Circ Res 2000;87: Newman JH, Wheeler L, Lane KB, et al. Mutation in the gene for bone morphogenetic protein receptor II as a cause of primary pulmonary hypertension in a large kindred. N Engl J Med 2001;345: Humbert M, et al. Genetics of pulmonary hypertension: from bench to bedside. Eur Respir J 2002;20(3): Nishihara A, et al. Functional heterogeneity of bone morphogenetic protein receptor II mutants found in patients with primary pulmonary hypertension. Mol Biol Cell 2002;13(9): Nabel EG. New approaches to pulmonary hypertension. Circulation 2000;101: Champion HC, Bivalacqua TJ, Toyoda K, Heistad DD, Hyman AL, Kadowitz PJ. In vivo gene transfer of prepro-calcitonin gene-related peptide to the lung attenuates chronic hypoxiainduced pulmonary hypertension in the mouse. Circulation 2000;101: Launay JM, et al. Function of the serotonin 5-hydroxytryptamine 2 B receptor in pulmonary hypertension. Nat Med 2002;8(10): MacLean MR. Pulmonary hypertension, anorexigenes and 5- HT: pharmacological synergism in action? Trends Pharmacol Sci 1999;20(12): Goldhaber SZ. Echocardiography in the management of pulmonary embolism. Ann Intern Med 2002;136: Grifoni S, Olivotto I, Cecchini P, et al. Short-term clinical outcome of patients with acute pulmonary embolism, normal blood pressure, and echocardiographic right ventricular dysfunction. Circulation 2000;101: Naudžiūnas A. Plaučių arterijos trombinė embolija. (Pulmonary artery thromboembolism.) Monografija. Vilnius; Miliauskas S. Tromboembolinės kilmės plautinės hipertenzijos formavimosi ir eigos ypatybės. (Peculiarities of formation and course of thrombembolic pulmonary hypertension.) Disertacija. Kaunas: Kauno medicinos universitetas; Naudžiūnas A, Sakalauskas R, Miliauskas S, Barkauskienė D. Lėtinės plautinės hipertenzijos ir lėtinės plautinės širdies diagnostikos ir gydymo ypatumai. Medicina (Kaunas) 1998; 34(3): Spiekerkoetter E, Fabel H, Hoeper MM. Effects of inhaled salbutamol in primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2002;20(3): Paciocco G, Martinez FJ, Bossone E, Pielsticker E, Gillespie B, Rubenfire M. Oxygen desaturation on the six-minute walk test and mortality in untreated primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2001;17: Pass SE, et al. Current and emerging therapy for primary pulmonary hypertension. Ann Pharmacother 2002;36(9): Neidecker J. Pulmonary hypertension: the role of nitric oxide in adults. Rev Esp Anestesiol Reanim 2001;48(10): Clark RH, Kueser TJ, Walker MW, et al. Low-dose nitric oxide therapy for persistent pulmonary hypertension of the newborn. N Engl J Med 2000;342: Brij S, Peacock AJ. Pulmonary hypertension: its assessment and treatment. Thorax 1999;54S: Ramirez L, Calderon Colmenero J, Zarco Martinez E, Garcia Montes JA, Molina Mendez J, Fernandez de la Requera G. Changes in oxygenation indexes with the use of nitric oxide in the postoperative period of congenital heart surgery in patients with severe pulmonary hypertension. Arch Cardiol Mex 2001;71(2): Balzer DT, Kort HW, Day RW, et al. Inhaled nitric oxide as a preoperative test (INOP TEST I): the INOP Test study group. Circulation 2002;24(106): Morales DL, Colucci WS, Givertz MM. Secondary pulmonary hypertension in chronic heart failure. Circulation 2000;

7 Plaučių hipertenzija. Diagnostikos ir gydymo aktualijos : Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, et al. Continuous intravenuos epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. Ann Intern Med 2000; 132: Sitbon O, et al. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J Am Coll Cardiol 2002;40(4): Hoeper MM, et al. Intravenous iloprost for treatment failure of aerosolised iloprost in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2002;20(2): Vincente R, Ramos F, Morales P. Primary pulmonary hypertension. Treatment with prostacyclin (epoprostenol). Rev Esp Anestesiol Reanim 1999;46(6): Wharton J, Davie N, Upton PD, Yacoub MH, Polak JM, Morrell NW. Prostacyclin analoques differentially inhibit growth of distal and proximal human pulmonary artery smooth muscle cells. Circulation 2000;102: Wensel R, Opitz CF, Ewert R, Bruch L, Kleber FX. Effects of iloprost inhalation on exercise capacity and ventilatory efficiency in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2000;101: Hoeper MM, Schwarze M, Ehlerding S, et al. Long-term treatment of primary pulmonary hypertension with aerosolized iloprost, a prostacyclin analogue. N Engl J Med 2000;342: Ewert R, Wensel R, Opitz CF. Aerosolized iloprost for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 2000;343: Ray A, Hedge LG, Chugh A, Gupta JB. Endothelin receptor antagonists: current and future perspectives. Drug Discovery Today 2000;5(10): Williamson DJ, Wallman LL, Jones R, et al. Hemodynamic effects of bosentan, an endothelin receptor antagonist, in patients with pulmonary hypertension. Circulation 2000;102: Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002;346: FDA approves blood pressure therapy, associated press online, Nov 20, Available from: URL: topics/answers/2001/ans01121.html 43. Ghofrani HA,Wiedemann R, Rose F, et al. Combination therapy with oral sildenafil and iloprost for severe pulmonary hypertension. Ann Intern Med 2002;136: Prasad S, Wilkinson J, Gatzoulis MA. Sildenafil in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 2000;2: Ghofrani H, Wiedlmann R, Rose F, et al. Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial. Lancet 2002:360 (9337):895. Straipsnis gautas , priimtas Received 4 March 2004, accepted 17 June 2004