Kronična bolezen srca AORTNA STENOZA IZBRANA POGLAVJA

Transcription

1 Kronična bolezen srca AORTNA STENOZA IZBRANA POGLAVJA

2

3 Društvo za izobraževanje in raziskovanje v medicini Urednika: Matjaž Bunc Iztok Gradecki 6. POSVET O KRONIČNI BOLEZNI SRCA Z MEDNARODNO UDELEŽBO Novo mesto 16. april

4 Kronična bolezen srca AORTNA STENOZA Urednika: Matjaž Bunc Iztok Gradecki Tehnična urednika: Iztok Gradecki Nataša Kranjčevič Založnik in izdajatelj: Društvo za izobraževanje in raziskovanje v medicini Računalniški prelom in priprava za tisk: Leticia Slapnik Yebuah Tisk: Tiskarna Petrič, Slovenske Konjice Število izvodov: 500 Leto izdaje: 2011 CIP - Kataložni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana (082) POSVET o kronični bolezni srca (6 ; 2011 ; Novo mesto) Aortna stenoza : kronična bolezen srca / 6. posvet o kronični bolezni srca z mednarodno udeležbo, Novo mesto, 16. april 2011 ; urednika Matjaž Bunc, Iztok Gradecki. - Novo mesto : Društvo za izobraževanje in raziskovanje v medicini, 2011 ISBN Gl. stv. nasl. 2. Bunc, Matjaž

5 Organizacijski odbor: Matjaž Bunc Nusret Čobo Iztok Gradecki Boris Krajačič Janez Toplišek Bojan Vrtovec Strokovni odbor: Matjaž Bunc Iztok Gradecki Tomislav Klokočovnik Ivan Kneževič Nada Ružič Medvešček 3

6 4

7 PREDGOVOR Aortna stenoza je najpogostejša bolezen zaklopk na svetu. Je tretja najpogostejša bolezen srca in ožilja, za arterijsko hipertenzijo in aterosklerotično boleznijo koronarnih arterij. Je bolezen starejših ljudi, in ker se celotno prebivalstvo stara, se povečuje število bolnikov z aortno stenozo. Povprečna življenjska doba se je v državah Evropske unije med letoma 1960 in 2000 podaljšala za 9 let in se podaljšuje za 3 mesece na leto. Prevalenca aortne stenoze ima že zdaj skoraj epidemične razsežnosti, aortna skleroza kot predhodnica aortne stenoze je prisotna pri več kot 25 odstotkih, huda aortna stenoza pa pri od 2 do 7 odstotkih starejših od 65 let. Prevalenca aortne stenoze se bo še naprej povečevala, zato bosta obravnava in zdravljenje aortne stenoze pomemben izziv v medicini. Aortna stenoza pomembno vpliva na zbolevnost in umrljivost starejših ljudi, kar povzroča velikansko finančno breme za zdravstvo in gospodarstvo vsake države. Zadnja leta smo doživeli skokovit napredek v razumevanju aortne stenoze. S študijami so ugotovili, da ne gre le za bolezen aortne zaklopke, ampak vsega žilja v telesu. Študije so nam prinesle nova spoznanja in orodja za ugotavljanje stopnje bolezni, ki nam bolje napovejo čas, ko je treba vstaviti umetno zaklopko. Pri bolniku s simptomi hude aortne stenoze vstavitev umetne zaklopke zmanjša ali odpravi simptome in podaljša preživetje bolnika. Vstavitev zaklopke je druga najpogostejša kardiokirurška operacija. V 15 državah Evropske unije se je leta 2000 vstavilo več kot zaklopk na mesto aortne zaklopke, v Združenih državah pa več kot Kirurška poprava hude aortne stenoze, večinoma z vstavitvijo umetne zaklopke, je običajno poseg, ki ga bolniki dobro prenesejo in ima dolgoročni učinek. Klinični izid vstavitve umetne zaklopke je dober, operativna smrtnost je 4-odstotna, pri bolnikih, starejših od 80 let, pa se povzpne na med 8- in 15-odstotno. Pri odraslem s hudo aortno stenozo je klinično odločanje in določanje tveganja v prihodnosti posameznikovega življenja še posebno težavno zaradi heterogenosti teh bolnikov. Potrebno je skrbno tehtanje med tveganji in koristi zdravljenja, upoštevajoč izide različnih načinov zdravljenja in poteka bolezni, če se za poseg ne odločimo. Napredek na vseh področjih znanosti je pripeljal do novih možnosti zdravljenja. Minimalno invazivna kirurgija in perkutane tehnike vstavljanja zaklopk bodo v prihodnosti običajni način zdravljenja aortne stenoze in tudi bolezni ostalih zaklopk, čeprav nas do takrat loči še kar nekaj let. Upanje, da bo res tako, nam daje vse več strokovnjakov in medicinskih centrov, ki pri svojem delu že uporabljajo nove metode zdravljenja. 5

8 Za uresničitev napredka v zdravljenju aortne stenoze bo treba spremeniti naš način razmišljanja, torej tudi obravnavo bolnika z aortno stenozo. Upoštevati bomo morali zahteve in želje bolnika, različne metode zdravljenja in njihove izide. Z razvojem znanja o aortni stenozi in njenem zdravljenju so se na široko odprla vrata k popolnoma individualni obravnavi vsakega bolnika, zato postajajo nove, manj invazivne metode zdravljenja vedno bolj živ in pomemben način zdravljenja. Obravnava vsakega bolnika z aortno stenozo je že postala individualna zaradi nujnosti upoštevanja njegovih želja, pridruženih bolezni in različnih možnosti zdravljenja. Taka obravnava in zdravljenje bolnika z aortno stenozo zahtevata rutinsko dobro sodelovanje osebnega zdravnika, kardiologa in kardiokirurga. V imenu organizacijskega odbora se zahvaljujeva vsem avtorjem za pripravo prispevkov in sodelovanje na posvetu, za skrbno opravljeno delo pa recenzentoma. Podjetjem Krka, MSD, Schering Plough, Lek, Berlin-Chemie, Servier, Pfizer, Sanofi Aventis, Boehringer Ingelheim, Astra Zeneca, Medtronic Inc. in Orion smo hvaležni za podporo. Iztok Gradecki in Matjaž Bunc V Novem mestu, 27. marca

9 1. Prof. dr. Peter Rakovec, dr. med.:...8 AORTNA STENOZA: EPIDEMIOLOGIJA, PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA, POTEK BOLEZNI, INDIKACIJE ZA OPERATIVNO ZDRAVLJENJE 2. Prim. mag. Nada Ružič Medvešček, dr. med.:...11 STANDARDNA EHOKARDIOGRAFSKA PREISKAVA PRI HUDI STENOZI AORTNE ZAKLOPKE 3. Tatjana Golob Gulič, dr. med.:...16 HUDA AORTNA STENOZA IN NIZEK DOPPLERSKI GRADIENT, PASTI IN ZMOTE 4. Dr. Katja Ažman-Juvan, dr. med.:...19 OBRAVNAVA ASIMPTOMATSKIH BOLNIKOV S HUDO AORTNO STENOZO 5. Boris Krajačič, dr. med.:...22 HUDA AORTNA STENOZA IN PRIDRUŽENE BOLEZNI (KORONARNA, KRONIČNA LEDVIČNA, KOPB) PREDOPERATIVNA PRIPRAVA BOLNIKA 6. Ivan Kneževič, dr. med.:...26 SODOBNA KIRURGIJA AORTNE STENOZE 7. Prof. dr. Tomislav Klokočovnik, dr. med.:...34 DOUBLE DRAINAGE THROUGH VENA CAVA SUPERIOR IN MINI SURGICAL APPROACHES FOR AORTIC VALVE REPLACEMENT 8. Jana Ambrožič, dr. med., P. Kogoj, dr. med.:...39 PERKUTANA BALONSKA DILATACIJA AORTNE ZAKLOPKE 9. Prof. dr. Matjaž Bunc, dr. med.:...47 PERKUTANA ZAMENJAVA AORTNE ZAKLOPKE 10. Prof. dr. Miralem Pašić, dr. med.:...55 TRANS-CATHETER AORTIC VALVE IMPLANTATION: PRESENT STATUS AND FUTURE PERSPECTIVES 11. Prim. Iztok Gradecki, dr. med.:...60 NEUJEMANJE BOLNIKA Z VSTAVLJENO UMETNO ZAKLOPKO ZARADI HUDE AORTNE STENOZE IN ZAPLETI PO VSTAVITVI UMETNE ZAKLOPKE 12. As. dr. Nina Vene, dr. med.:...66 PROTITROMBOTIČNO ZDRAVLJENJE PRI BOLNIKIH Z UMETNO AORTNO ZAKLOPKO 13. Doc. dr. Marija Petek-Šter, dr. med.:...69 KAJ MORA VEDETI OSEBNI ZDRAVNIK O VODENJU BOLNIKA Z AORTNO STENOZO 7

10 AORTNA STENOZA: EPIDEMIOLOGIJA, PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA, POTEK BOLEZNI, INDIKACIJE ZA OPERATIVNO ZDRAVLJENJE Peter Rakovec Klinični oddelek za kardiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1525 Ljubljana Aortna stenoza (stenoza levega arterijskega ustja) je postala najpogostejša srčna hiba. Pred nekaj desetletji, ko so še prevladovale revmatične srčne napake, so bile mitralne pogostejše. Čeprav so imeli nekateri bolniki prevladujočo aortno napako, je bila izolirana aortna hiba redkost; skoraj vedno so se našle vsaj manjše revmatične spremembe tudi na mitralni zaklopki. Danes prevladujejo starostne degenerativne aortne stenoze. Pri tem prevladuje mnenje, da ne gre za enostavno degeneracijo ali obrabo, temveč za aterosklerozi podoben proces. Pojavlja se namreč pri podobnih dejavnikih tveganja, pa tudi bolniki z aortno stenozo imajo pogosto pridruženo koronarno bolezen. Približno 1 ali 2 odstotka ljudi (več moških kot žensk) se rodi z aortno zaklopko, ki ima namesto treh polmesečastih loputk samo dve. Taka zaklopka degenerira precej bolj zgodaj kot normalna, torej v mlajših letih približno dve desetletji prej. Zelo redka je aortna zaklopka z eno samo loputko, ki pa težave povzroči že v otroških letih. Tudi zaklopka s štirimi loputkami (tudi redka) se prej obrabi kot normalna. Tudi če ima aortna zaklopka tri polmesečaste loputke, so lahko te po svoji velikosti precej različne. Nekateri menijo, da bi tudi to lahko prispevalo k razvoju stenoze. Ko govorimo o aortni stenozi, navadno mislimo na valvularno stenozo. Poznamo še supravalvularno in subvalvularno stenozo. Prva je prirojena in največkrat pri Williamsovem sindromu. Druga je lahko prirojena, membranskega tipa, ali posledica mišične hipertrofije v predelu iztočnega trakta levega prekata. Prispevek obravnava samo valvularno aortno stenozo. Glede na prevladujočo etiologijo je aortna stenoza predvsem bolezen starejših ljudi. Ugotavlja se, da ima pomembno aortno stenozo 1,3 odstotka ljudi, starih med 65 in 75 let, 2,4 odstotka starih med 75 in 85 let ter 4 odstotki ljudi, starejših od 85 let. Nerevmatično aortno stenozo povzročita fibrozacija in kalcifikacija loputk. Svojo vlogo naj bi imela pri tem neoangiogeneza v tkivu loputk. Loputke so zadebeljene, vezivno spremenjene in poapnele. Po komisurah pa se loputke med seboj ne zrastejo, kot to vidimo pri revmatični stenozi. V nekaterih primerih napreduje kalcifikacija po ascendentni aorti, tako da nastane t. i. porcelanasta aorta. Bikuspidalna zaklopka ima dve neenaki loputki. Na eni je navadno vidna guba na mestu, kjer naj bi se ta loputka delila na dve. Na tem mestu navadno najprej in najbolj poapni. Ker sta procesa ateroskleroze in fibrokalcinacije aortne zaklopke podobna in imata tudi podobne dejavnike tveganja za razvoj, so poskušali ustaviti ali upočasniti nastanek aortne stenoze s statini ali s statinom in ezetimibom skupaj. Raziskave niso potrdile koristnosti takega zdravljenja, izkazalo pa se je, da se je pri teh bolnikih pomembno zmanjšalo število ishemičnih dogodkov. Mnogi bolniki z aortno stenozo imajo namreč pridruženo koronarno bolezen. 8

11 Če se aortno ustje zoži z običajnih 3 cm 2 na 1,5 cm 2, to ne povzroči pomembnejše ovire za pretok krvi. Nastane kvečjemu prav majhna razlika med sistoličnim tlakom v levem prekatu in aorti. Če pa se ustje še nadalje oži, levi prekat vse težje potiska kri skozi stenozo. Razlika v sistoličnem tlaku med levim prekatom in aorto se veča (transaortni gradient). Razvije se hipertrofija levega prekata kot glavni kompenzacijski mehanizem. Ta omogoča ohranjanje normalnega utripnega volumna in normalnega iztisnega deleža. Hipertrofija levega prekata po drugi strani zmanjšuje t. i. koronarno rezervo, poslabšuje diastolično funkcijo in je povezana s povečano umrljivostjo. Pri zdravem človeku je koronarna rezerva od 5- do 8-krat večja od pretoka v mirovanju, pri aortni stenozi le od 2- do 3-krat. Zato se pojavi angina pektoris pri naporu tudi pri normalnih epikardialnih koronarnih arterijah. Dokler bolnik nima simptomov bolezni, nas nanjo opozori sistolični iztisni šum nad aorto, ki ga je zaradi glasnosti težko preslišati. Bolnik v tem obdobju ni v posebni nevarnosti. Če je treba opredeliti prognozo njegove bolezni, lahko napravimo obremenitveni preizkus (ki je v poznejši, simptomatski fazi bolezni nevaren, celo nedopusten). Če se med obremenitvijo, ki jo je treba opraviti previdno in skrbno spremljati, pojavijo simptomi ali se arterijski tlak ne zvišuje primerno (tj. če se zviša za manj kot 20 mmhg), je to znak, da moramo bolnika uvrstiti med tiste v simptomatski fazi bolezni in ustrezno ukrepati. Glavni simptomi aortne stenoze so angina pektoris, sinkopa ob naporu in dispneja. Angina pektoris se pojavi zaradi hude hipertrofije levega prekata in posledične nezadostne oskrbe s kisikom. Mnogi bolniki imajo hkrati tudi zožitve na koronarnem ustju. Kaj povzroča sinkope, še ni popolnoma razjasnjeno. Klasična razlaga je, da pride do premajhne prekrvitve možganov, ker ob naporu ne narašča dovolj minutni volumen krvi. Verjetno imajo pomembno vlogo tudi motnje srčnega ritma (tako bradikardne kot tahikardne) (2). Znaki srčne dekompenzacije se pojavijo, ko je bolezen že zelo napredovala in je operativno zdravljenje nujno potrebno. Pojav pljučnega edema kaže, da smo najprimernejši čas za operacijo že zamudili. Brž ko ima bolnik z aortno stenozo simptome, preži nanj nevarnost nenadne smrti. Pri fizikalnem pregledu slišimo grob vretenast šum nad aorto s širjenjem v vrat, ki ga spremlja tipno predenje ob desnem zgornjem prsničnem robu, in četrti ton. Pulz ima majhno amplitudo in počasi narašča parvus et tardus. Močan iktus in majhen karotidni pulz odsevata vmesno obstrukcijo. Elektrokardiogram navadno kaže znake hipertrofije levega prekata, a je včasih normalen. Dokler je bolezen kompenzirana, rentgenogram prsnih organov ne kaže velikih sprememb, vidna je le poststenotična dilatacija aorte. Hipertrofija levega prekata srčno senco le malo poveča. Oboje skupaj pa daje le značilno racasto sliko srčne silhuete. Ko ima bolnik simptome in mu ehokardiografsko izmerimo površino aortnega ustja, manjšo od 1 cm 2, ter največjo hitrost toka krvi skozi ustje več kot 4 m/s, postane kandidat za zamenjavo zaklopke z umetno (3). 9

12 V nekaterih primerih se odločimo za operativno zdravljenje, tudi če bolnik še nima težav: pri bolnikih s poslabšanim delovanjem levega prekata (z iztisnim deležem manj kot 50 odstotkov), pri bolnikih z naglim napredovanjem stopnje zožitve (s povečanjem največje hitrosti toka krvi skozi ustje za 0,3 m/s ali več na leto), pri bolnikih z zadebelitvijo medprekatnega pretina na 15 mm ali več, če prej niso bili hipertoniki. Do nedavnega je na podlagi retrospektivnih raziskav veljalo, da so zelo ogroženi (in zato potrebni operativnega zdravljenja) tudi bolniki s površino ustja, manjšo od 1 cm 2, čeprav imajo transaortni gradient pod 40 mmhg in ohranjen iztisni delež levega prekata (nad 55 odstotkov). Prospektivna raziskava je to ovrgla (4). Nasprotno pa se je izkazalo, da imajo slabo prognozo brez operativnega zdravljenja bolniki z zelo hudo aortno stenozo, tudi če (še) nimajo simptomov (5). Če bolnik potrebuje operacijo na srcu zaradi katerega drugega vzroka (npr. zaradi koronarne bolezni) in ima hkrati zmerno ali hudo aortno stenozo, mu je treba seveda zamenjati aortno zaklopko, čeprav mu aortna stenoza ne dela težav. Brez operacije je prognoza bolnika izredno slaba, zdravljenje z zdravili ne zadrži smrtnega izida. Pri operativnem zdravljenju se moramo zavedati med 3- in 5-odstotne smrtnosti mlajših od 70 let in od 5- do 15-odstotne smrtnosti pri starejših od 70 let. Literatura 1. Carabello BA, Paulus WJ. Aortic stenosis. Lancet 2009; 373: Šinkovec M, Rakovec P, Zorman D, Antolič G, Grad A. Exertional syncope in a patient with aortic stenosis and right coronary artery disease. Eur Heart J 1995; 16: Tamburino C, Ussia GP. Percutaneous treatment of left side cardiac valves. Springer Verlag Italia, Jander N, Minners J, Holme I, Gerdts E, Boman K, Brudi P, Chambers JB, Egstrup K, Kesäniemi A, Malbecq W, Nienaber CA, Ray S, Rossebø A, Pedersen T R, Skjærpe T, Willenheimer R, Wachtell K, Neumann F-J, Gohlke-Bärwolf C. Outcome of patients with low-gradient»severe«aortic stenosis and preserved ejection fraction. Circulation 2011; 123: Rosenhek R, Zilberszac R, Schemper M, Czerny M, Mundigler G, Graf S, Bergler-Klein J, Grimm M, Gabriel H, Maurer G. Natural History of Very Severe Aortic Stenosis. Circulation 2010; 121;

13 STANDARDNA EHOKARDIOGRAFSKA PREISKAVA PRI HUDI STENOZI AORTNE ZAKLOPKE Nada Ružič Medvešček Klinični oddelek za kirurgijo srca in ožilja, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana Zadnjih 50 let se je na področju bolezni srčnih zaklopk zgodilo marsikaj pomembnega. Razvile so se natančne diagnostične metode, mehaničnim umetnim zaklopkam so se pridružile biološke, kirurške tehnike so vse bolj sofisticirane, in ne nazadnje, omenjeni razvoj je omogočil perkutano implantacijo zaklopk. Zmanjšano tveganje pri zamenjavi bolnih zaklopk in vse večja korist posegov vodita v zgodnejše operativno zdravljenje. Prav zato je natančna analiza stanja aortne zaklopke vse pomembnejša. Čeprav je zanesljiva kvantifikacija resnosti bolezni bistvena, so v kliničnem odločanju pomembni še drugi dejavniki; med njimi lahko na prvo mesto postavimo bolnikovo simptomatiko. Preživetje bolnikov s simptomatsko aortno stenozo je slabo, v 3 letih jih umre 75 odstotkov. Nasprotno pa ima uspešna operacija dober dolgoročni izid. Nekritična prezgodnja operacija zaklopk (AVR) je povezana s tveganjem zaradi samega kirurškega posega in zaradi zapletov, povezanih z umetno zaklopko. Ker je vsak drugi ali tretji bolnik z aortno stenozo nesimptomatski, sta velik klinični izziv zanesljiva ocena tveganja teh bolnikov s hudo aortno stenozo in pravilna časovna umestitev operativnega posega. Ultrazvočna preiskava srca je ključna za diagnozo in evaluacijo aortne stenoze. Pri bolnikih z znano aortno stenozo ali pri sumu nanjo so cilji preiskave naslednji: potrditi diagnozo in opredeliti anatomijo zaklopke, narediti kvantitativne meritve za oceno stopnje stenoze, opredeliti morebitne druge napake zaklopk, oceniti spremembe levega prekata, ki so posledica kronične tlačne preobremenitve. Anatomija stenoze aortne zaklopke Stenoza aortne zaklopke nastane najpogosteje zaradi degenerativnih procesov, ki jim podleže tako normalna trilistna, še pogosteje pa dvolistna (bikuspidalna) zaklopka. Degeneracija dvolistnih zaklopk je vzrok za operacijo AVR v približno polovici primerov. Degenerativna okvara trilistne zaklopke se klinično pokaže v 6., 7. in 8. desetletju, bikuspidalne pa bolj zgodaj, v 5. in 6. desetletju. Revmatični karditis je v razvitih deželah danes redko vzrok za aortno stenozo. Anatomijo aortne zaklopke ocenimo v klasičnih ehokardiografskih presekih. Dobimo podatke o številu in gibljivosti listov, zadebelitvah in obsegu kalcinacij. Bikuspidalno zaklopko, ki jo ima kar 1 2 odstotka prebivalcev, najlažje prikažemo v parasternalnem kratkem preseku čez bazo srca. V sistoli vidimo namesto normalnega trikotastega elipsasto oblikovano ustje. V diastoli je zaklopka lahko videti trilistna zaradi izraženega šiva (raphe). V parasternalnem vzdolžnem preseku lahko vidimo asimetrično zapiranje listov, bočenje listov v sistoli in prolaps listov v diastoli. Kalcinacije, ki so z leti vse obsežnejše, onemogočijo ločitev dvo- od trilistne zaklopke. Prepoznava bikuspidalne zaklopke je še posebno pomembna pri mladih ljudeh, pri katerih moramo natančno spremljati širino ascendentne aorte. Za operativni poseg razširjene ascendentne aorte se odločimo že pri širini 4,5 cm. Obsežnost kalcinacij zaklopke je klinično pomembna, ker se šteje med napovednike kliničnega izida. Opišemo jo semikvantitativno kot blago (maloštevilna področja z intenzivno ehogenostjo), zmerno ali hudo (obširna področja povečane ehogenosti z izrazitimi akustičnimi sencami). Ugotovitev aortne skleroze je klinično 11

14 pomembna, ker kaže na pospešeno aterosklerozo. Vsaka četrta oseba, stara več kot 65 let, ima znake aortne skleroze. Eden od šestih bolnikov z aortno sklerozo napreduje v aortno stenozo. Pri polovici bolnikov z blago do zmerno aortno stenozo stanje napreduje v hudo aortno stenozo. Včasih je za dokončno opredelitev stanja zaklopke potrebna transezofagealna ehokardiografija. Natančna anatomska ocena je še posebno potrebna pri izbiri bolnikov za perkutano implantacijo zaklopk in pri načrtovanju posega. Ocena stopnje aortne stenoze Zanesljiva ocena resnosti stenoze je eden bistvenih korakov v kliničnem odločanju. Kombinacija slikovne ehokardiografije in dopplerskih načinov (barvni, pulzni in kontinuirani doppler) omogoča opredelitev stopnje obstrukcije in ločitev od drugih vrst stenoz (subvalvularne fiksne in dinamične, supravalvularne). Standardni parametri, ki napovedujejo klinični izid, so največja hitrost aortnega sistoličnega curka, srednji tlačni gradient in površina zoženega aortnega ustja (AVA). Te parametre uporabljamo za klinično ukrepanje pri simptomatskih in za napoved izida pri nesimptomatskih bolnikih. Hitrost toka krvi skozi zoženo zaklopko se povečuje s stopnjo zožitve. Največjo hitrost toka krvi skozi zoženo aortno zaklopko merimo s kontinuiranim dopplerjem. Če se le da, naredimo meritve iz dveh področij. Področji sta odvisni od lege srca. Pri mladih sta to največkrat apikalno in jugularno področje, pri starejših apikalno in desno parasternalno področje. Najlažje izmerimo največjo hitrost s paličasto oblikovanim pretvornikom. Upoštevamo le največjo izmerjeno hitrost in vedno navedemo, v katerem področju smo jo registrirali. Kontinuirani dopplerski ultrazvočni snop usmerimo skozi sredino curka in pazimo, da ni pomembnega kota med smerjo snopa in smerjo curka. Hitrost toka skozi normalno zaklopko je približno 1 1,7 m/s. Aortna stenoza je blaga, če je hitrost manj kot 3,0 m/s, zmerna, če je hitrost med 3 in 4 m/s, in huda, če je hitrost več kot 4 m/s (Tabela 1). Tabela 1. Klasifikacija resnosti aortne stenoze Hitrost aortnega curka (m/s) Srednji gradient (mmhg) AVA (cm 2 ) Indeks AVA (cm 2 /m 2 ) Razmerje hitrosti Aortna skleroza <2,5 Blaga aortna stenoza 2,6 2,9 <20 (<30 a ) 1,5 >0,85 >0,50 Zmerna aortna stenoza 3,0 4, b (30 50 a ) 1,0 1,5 0,60 0,85 0,25 0,50 Huda aortna stenoza >4,0 >4,0 b (>50 a ) <1,0 <0,6 <0,25 a Smernice ESC b Smernice AHA/ACC Kakovostna spektralna hitrostna krivulja ima gladko razmejitev, gostejšo (temno) obrobo in jasno izraženo največjo hitrost. Le taka je primerna za oceno. Največjo hitrost merimo na zunanjem robu temnega signala. Če hitrostni spekter občrtamo, dobimo integral hitrosti v času sistole (angl. velocity time integral VTI), ki je pravzaprav višina stolpca krvi (angl. stroke distance), ki jo iztisne levi prekat v sistoli skozi zoženo zaklopko. 12

15 Tlačni gradient med levim prekatom in aorto je drugi parameter, ki ga uporabljamo za oceno stopnje aortne stenoze. Računamo ga iz hitrosti s poenostavljeno Bernoullijevo enačbo P = 4 x v 2 (P je tlačni gradient, v je hitrost). Maksimalni tlačni gradient izračunamo iz maksimalne hitrosti, srednji pa je povprečje trenutnih gradientov v času sistole. Računanje največjega tlačnega gradienta nima posebne dodane vrednosti. To je največja trenutna tlačna razlika, ne pa razlika med najvišjim prekatnim in najvišjim aortnim tlakom, ki jo merijo pri katetrizaciji srca. Smiselno je poročati o srednjem tlačnem gradientu v sistoli, čeprav je vrednost dobljena iz sistoličnih hitrosti. Pri ozki ascendentni aorti (manj kot 30 mm) je tlačni gradient precenjen zaradi fenomena tlačne obnove (angl. pressure recovery). Površina aortnega ustja (AVA) je pri odraslih med 3 in 4 cm 2. Pri aortni stenozi izračunamo to površino po kontinuitetni enačbi. Koncept enačbe je enostaven. Utripni volumen (UV), ki steče skozi iztočni trakt (LVOT), je enak utripnemu volumnu, ki steče skozi zoženo zaklopko (aortna stenoza). Kontinuitetna enačba: A LVOT x VTI LVOT AVA = VTI AS Utripni volumen v iztočnem traktu je zmnožek površine preseka A LVOT in VTI LVOT. V parasternalnem vzdolžnem preseku izmerimo premer iztočnega trakta (2r) tik pod aortno zaklopko. Izračunamo površino iztočnega trakta LVOT tako, da predvidevamo, da je iztočni trakt okrogel (A LVOT = Π r 2 ). Na tem istem mestu iz apikalnega položaja s pulznim dopplerjem izmerimo hitrosti v iztočnem traktu v sistoli (VTI LVOT ), tako da zbiralno okence postavimo tik pod aortno zaklopko. VTI v zoženem aortnem ustju (VTI AS ) izmerimo s kontinuiranim dopplerjem. Za izračun površine zožene zaklopke potrebujemo torej tri meritve: premer iztočnega trakta, hitrost v iztočnem traktu v sistoli in hitrost v iztočnem traktu v zoženem aortnem ustju. Kontinuitetno enačbo lahko poenostavimo tako, da namesto parametrov VTI vnesemo hitrosti. Če v tej enačbi opustimo površino iztočnega trakta, jo še bolj poenostavimo, dobimo samo razmerje hitrosti: Razmerje hitrosti = V LVOT Vrednosti parametrov pri različnih stopnjah stenoze so v Tabeli 1. Vpliv dodatnih stanj na oceno stopnje stenoze V Tabeli 2 so našteta stanja, ki so lahko vzrok za razhajanja med različnimi kazalniki stopnje aortne stenoze. Pri razhajanju podatkov moramo najprej preveriti zanesljivost meritev, šele nato skušamo razhajanja pojasniti. Sistolična disfunkcija levega prekata je lahko ob hudi aortni stenozi vzrok za nizki hitrosti in tlačni gradient. Stanje imenujemo aortna stenoza z majhnim pretokom in nizkim gradientom. Stanje je opredeljeno z efektivno površino ustja, manjšim od 1,0 cm 2, LVEF manj kot 40 % in srednjim tlačnim gradientom, nižjim od mmhg. Z dobutaminskim stresom dobimo dva 13

16 podatka: podatek o vplivu povečanega pretoka na aortno hitrost, srednji gradient in površino aortnega ustja ter podatek o kontraktilni rezervi, ki jo merimo s spremembo utripnega volumna ali iztisnega deleža. Hipertenzija je prisotna pri kar odstotkih bolnikov z aortno stenozo. Sistemski tlak ne vpliva neposredno na gradiente in izračunano površino aortnega ustja. Vendar lahko povečana tlačna obremenitev vpliva na pretok, iztisni delež in gradiente. Ocena aortne stenoze ob nenadzorovani hipertenziji je nezanesljiva, zato je treba pred preiskavo urediti hipertenzijo. Zato mora biti v izvidu vedno tudi podatek o tlaku med preiskavo. Hipertrofija ali koncentrično remodeliranje levega prekata pogosto spremljata aortno stenozo in sta odraz obstrukcije zaklopke in/ali arterijske hipertenzije. Votlina levega prekata je majhna, stene so zadebeljene, prisotna je diastolična disfunkcija. Utripni volumen bo normalen, le če bo kontraktilnost miokarda ohranjena in iztisni delež zelo visok zaradi majhnega stresa na stene. Če iztisni delež ni visok, je utripni volumen ob majhnem prekatu majhen, zato bosta aortna hitrost in srednji gradient neustrezno majhna glede na stopnjo stenoze. Površina aortnega ustja, izračunana po kontinuitetni enačbi, je v teh okoliščinah zanesljiva. Diastolična funkcija je po navadi okrnjena, stopnja okrnjenosti pa razloži nekatere bolnikove težave. Tabela 2. Vzroki za razhajanje parametrov za oceno stopnje aortne stenoze Hitrost aortne stenoze >4 m/s in AVA >1,0 cm 2 1. Preverite premer LVOT in ga primerjajte s predhodnimi meritvami. 2. Preverite signal hitrosti v LVOT (zbiralno okence preblizu zaklopke). 3. Izračunajte indeks AVA, če je a. višina <135 cm b. BSA <1,5 m 2 c. ITT <22 (telesna teža 55 kg ob tej višini) 4. Ocenite stopnjo AR. 5. Izključite hiperdinamično cirkulacijo a. utripni volumen v LVOT b. 2DE LVEF in utripni volumen Verjetni vzroki: visok utripni volumen, zmerna do huda AR, velika telesna površina Hitrost aortne stenoze 4 m/s in AVA 1,0 cm 2 1. Preverite premer LVOT in ga primerjajte s predhodnimi meritvami. 2. Preverite signal hitrosti v LVOT (zbiralno okence predaleč od zaklopke). 3. Izračunajte indeksirano AVA, če je 4. Izključite majhen pretok skozi aortno zaklopko a. utripni volumen v LVOT b. 2DE LVEF in utripni volumen c. stopnja MR d. MS 5. Če je EF <50 % a. ocenite obsežnost kalcinacij aortne zaklopke b. razmislite o stresni ehokardiografiji z dobutaminom Verjetni vzroki: majhen utripni volumen, majhna telesna površina, huda mitralna regurgitacija 14 AS aortna stenoza; LVOT iztočni trakt levega prekata; AVA površina aortne zaklopke; AR aortna regurgitacija; BSA površina telesa; ITT indeks telesne teže; 2DE dvodimenzionalna ehokardiografija; LVEF iztisni delež levega prekata; MR mitralna regurgitacija; MS mitralna stenoza

17 Aortna regurgitacija je prisotna pri 80 odstotkih odraslih bolnikov z aortno stenozo. Običajno je blaga ali največ zmerna in ne vpliva na oceno AVA. Zaradi večjega pretoka sta največji in srednji gradient višja, kot bi pričakovali ob določeni AVA. Bolezen mitralne zaklopke Mitralna regurgitacija je pogosta pri bolnikih z aortno stenozo. Lahko je posledica tlačne preobremenitve levega prekata ali sočasne bolezni mitralne zaklopke. Pomembno je, da ločimo regurgitacijo zaradi primarne prizadetosti mitralne zaklopke od sekundarne regurgitacije, povezane z aortno stenozo. Podrobna analiza mehanizma mitralne regurgitacije, ki mora vključiti velikost in hipertrofijo levega prekata, sistolično in diastolično funkcijo levega prekata ter pljučno hipertenzijo, je ključna za odločitev o hkratni operaciji mitralne zaklopke. Zaradi visokega sistoličnega tlačnega gradienta precenimo mitralno regurgitacijo, če jo ocenjujemo samo z barvnim dopplerskim signalom. Mitralna stenoza in huda mitralna regurgitacija imata lahko majhen SV in zato nizek tlačni gradient, torej aortno stenozo z majhnim pretokom in nizkim gradientom. Posledica hiperdinamične cirkulacije, ki jo imajo bolniki na dializnem zdravljenju, z anemijo, arterio-vensko fistulo ali drugimi stanji z velikim minutnim volumnom srca, je relativno visok tlačni gradient, čeprav je aortna stenoza blaga ali zmerna. Kontinuirani dopplerski signal, ki ima zelo zgoden vrh, pomaga pravilno oceniti resnost stenoze. Ascendentna aorta je pri bolnikih z aortno stenozo pogosto spremenjena, zato moramo njeno stanje natančno opredeliti. Bikuspidalna aortna zaklopka, ki je vzrok za aortno stenozo pri 50 odstotkih operiranih odraslih, ima pogosto dilatirano ascendentno aorto, ki odločilno vpliva na čas in tip operacije. Literatura 1. Baumgartner H, Hung J, Bermejo J et al. Echocardiographic assessment of valve stenosis: EAE/ASE Recommendations for Clinical Practice. J Am Soc Echocardiography 2009; 22: Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, Butchart et al. Guidelines on the management of valvular heart disease: The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28:

18 HUDA AORTNA STENOZA IN NIZEK DOPPLERSKI GRADIENT, PASTI IN ZMOTE Tatjana Golob Gulič Oddelek za kardiologijo in angiologijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor Aortna stenoza je tretja najpogostejša bolezen srčno-žilnega sistema. 43 odstotkov vseh bolnikov z boleznimi srčnih zaklopk ima prav aortno stenozo, incidenca je od 2- do 7-odstotna pri populaciji nad 65 let in je posledica degenerativnega aterosklerotičnega procesa. Bolniki so lahko dolgo brez težav, nenadnih srčnih smrti je manj kot 1 odstotek na leto. Smrtnost pa se s pojavom simptomov znatno poveča, tako da je povprečno preživetje med 2 in 5 let. Na aortno stenozo posumimo ob slišnem sistoličnem šumu, ki nas vodi v ultrazvočno preiskavo srca (EHO), ki je tudi osnovna diagnostična metoda. Merilo za stopnjo aortne stenoze je velikost samega ustja (AVA), ki ga izmerimo oz. ocenimo z ultrazvočno preiskavo srca (EHO) na različne načine: dopplerski gradient, izračun površine aortnega ustja (AVA) po kontinuitetni enačbi, planimetrija ustja. O hudi aortni stenozi govorimo, ko je površina aortnega ustja manjša od 1,0 cm 2 oz. 0,6 cm 2 /m 2 in ko je srednji dopplerski gradient več kot 50 mmhg (1, 2). Pravočasno zdravljenje z vstavitvijo nadomestne zaklopke je edino učinkovito zdravljenje. V nekaterih primerih smo v dvomih, ali je bolnik res brez težav in ali je zaklopka res zelo zožena pri okrnjeni sistolični funkciji (angl. low flow/low gradient/low EF) ali ko številke in izračuni niso skladni kljub dobri kontraktilnosti (angl. paradoxical low flow/preserved EF). Fizikalne osnove za izračun stopnje stenoze, napake Pri ultrazvočni oceni smo pozorni na morfološke spremembe aortne zaklopke. Zaklopka s hudo zožitvijo je večinoma kalcinirana, lističi se odpirajo omejeno, in ker bolezen traja veliko let, se znaki dolgotrajne tlačne obremenitve levega prekata kažejo z zadebelitvijo srčne mišice. Zaradi slabše podajnosti je ovirana polnitev levega prekata, govorimo o diastolični disfunkciji, ki jo lahko izmerimo oziroma ocenimo z znanimi parametri: s pretoki na mitralni zaklopki (z razmerjem med valoma E in A), s tkivnimi dopplerskimi meritvami (TDE) obroča mitralne zaklopke in z razmerji med temi meritvami. Znak diastolične disfunkcije je tudi povečan levi preddvor. V nadaljnjem poteku pride še do sistolične disfunkcije, ki jo s klasičnimi metodami izmerimo kot iztisni delež levega prekata ali s TDE (Sm), najnovejša metoda pa je 2D strain. Tok krvi v srčno-žilnem sistemu generirajo razlike v tlakih med srčnimi votlinami, ki jih omejujejo srčne zaklopke. Zaradi razlike v tlakih se zaklopka odpre, ko se tlaki izenačijo, kri ne teče več, in zaklopka se zapre. Po Bernoullijevem načelu je celotna energija tekočine v gibanju vedno enaka in je vsota kinetične energije (hitrost), potencialne energije (tlak) in hidrostatske energije. Torej, kjer je hitrost gibanja večja, je tlak manjši, in obratno, zato skozi zožano zaklopko kri teče hitreje, na mestu zožitve pa je tlak nižji, zato pride do t. i. gradienta tlaka, ki ga mi z dopplerskim ultrazvočnim načinom lahko izmerimo. Po zakonu o ohranitvi masnega oz. volumskega pretoka je gradient tlaka enak na vsaki točki. Če imamo znano hitrost in presek v eni točki ter znano hitrost na drugi strani, lahko izračunamo še drugi presek oz. ustje, v našem primeru površino aortnega ustja (kontinuitetna enačba). Pri meritvah zaradi omejitve ultrazvočne vidljivosti in ločljivosti lahko nastajajo napake pri izmeri premera iztočnega trakta, LVOTd, predvsem pa napake zaradi našega računskega predvidevanja, in sicer da je iztočni trakt levega prekata (LVOT) valjasta cev, da je laminaren pretok pred in za ožino ter da je znana gostota krvi. Vsaka od teh trditev ima lahko svojo napako, tako da je naša površina 16

19 aortnega ustja lahko prevelika ali premajhna, iztočni trakt levega prekata je lahko elipsoidne oblike, izmerimo večji ali manjši diameter, hipertrofija pretina povzroča turbulence, ki spremenijo hitrost krvi, zožitev ni gladka, nastajajo turbulence za ustjem, efektivno ustje (EOA) je bolj ali manj odmaknjeno od anatomskega ustja aortne zaklopke. Napaka lahko nastane tudi pri izmeri hitrosti v iztočnem traktu levega prekata, če se pomaknemo preveč v levi prekat ali preblizu ustja, hitrost na aortni zaklopki večinoma podcenimo, redko precenimo, če bi ujeli in izmerili signal mitralne ali trikuspidalne regurgitacije. Zaradi teh napak je veliko bolj zanesljiva meritev gradienta in velja, da je malo verjetno, da gre za hudo aortno stenozo pri srednjem dopplerskem gradientu manj kot 40 mmhg, pa vendar Tridimenzionalna ehokardiografija nam je omogočila natančnejši vpogled v obliko iztočnega trakta (LVOT), planimetrija aortne zaklopke pa je veliko bolj zanesljiva s transezofagealno ehokardiografijo (3D TEE). Huda aortna stenoza z nizkim gradientom in slabo kontraktilnostjo (angl. Low flow/low gradient/low EF) Po definiciji je pri hudi aortni stenozi ustje zoženo na manj kot 1 cm 2 ali 0,6 cm 2 /m 2, ali kadar je srednji dopplerski gradient več kot 50 mmhg in v max aortne zaklopke večja od 4 m/s. Po teh navedenih pravilih in enačbah so kriteriji večinoma skladni. Kadar so prisotni tudi ostali ultrazvočni parametri, hipertrofija sten levega prekata, povečan levi preddvor, diastolična disfunkcija, in temu ustreza tudi klinična slika, potem bolnik nedvomno potrebuje zamenjavo aortne zaklopke. Kadar je zmanjšana kontraktilnost, iztisni delež pa manjši od 50 odstotkov, so nižji tudi gradienti, vendar lahko po kontinuitetni enačbi (v LVOT x LVOT area = v AZ x AVA ) izračunamo površino aortnega ustja, saj so hitrosti zmanjšane pred zaklopko in na sami zaklopki. Že samo razmerje hitrosti nam lahko da odgovor (vti LVOT / vti AZ < 0,25). Kadar smo v dvomih, da se morda zaklopka ne odpira dobro samo zaradi nizkega utripnega volumna, si lahko pomagamo z obremenitveno ehokardiografijo, kjer z inotropnimi agensi (dobutamin) poskušamo izboljšati kontraktilnost, povečati utripni volumen, zato se lahko zviša gradient na aortni zaklopki, kar je dovolj za potrditev hude aortne stenoze. Včasih pa gradient ob tem pade ali ostane enak, zaklopka se bolje odpre govorimo o t. i. psevdohudi aortni stenozi oz. funkcionalni zožitvi. Kadar srce nima rezerve in se ob preiskavi ne krči bolje, nam ostane skrito, kako huda je aortna stenoza, bolnikovo preživetje pa je z zamenjavo ali brez nje veliko slabše. Huda aortna stenoza z nizkim gradientom in dobro kontraktilnostjo paradoksna huda aortna stenoza (angl. Paradoxical low flow/low gradient/preserved EF) Pri približno 30 odstotkih kljub natančnim meritvam in dobrem iztisnem deležu prihaja do neskladja parametrov. Površina aortnega ustja je večja od 1 cm 2 in srednji dopplerski gradient je več kot 40 mmhg, ali v drugo smer, ustje je manjše od 1 cm 2 in srednji dopplerski gradient manj kot 40 mmhg (3). Že iz fizikalne razlage je jasno, da so hitrosti in tlaki odvisni od volumskega pretoka utripnega volumna, ta pa je odvisen od polnitve levega prekata, preloada, kontraktilnosti, upora proti iztisu afterloada in srčne frekvence. Na meritve gradienta tlaka na aortni zaklopki torej vpliva več dejavnikov, ki lahko omejujejo objektivnost ocene hude aortne stenoze. Srčna frekvenca in krvni tlak zelo vplivata na utripni volumen in gradient tlaka, na izračun površine aortnega ustja pa ne. Ocena kontraktilnosti je s klasičnimi metodami nezadostna. Uporabljamo meritev iztisnega deleža po Teiholzu ali Simpsonu, kar pa seveda ni prava ocena intrinzične mišične moči. Nova spoznanja so prinesle nove metode, in sicer tkivna dopplerska ehokardiografija (TDE), najnovejša 2D strain ali specle tracking, s katerimi se je pokazalo, da so spremembe v krčenju lahko 17

20 že prisotne ob še ohranjenem iztisnem deležu. Morda bomo tako lahko prepoznali disfunkcijo srčne mišice že v zgodnji fazi in preprečili smrt zaradi čakanja na simptome ali disfunkcijo srca. Kadar je prekat majhen, hipertrofičen in se slabo polni, je utripni volumen majhen. Ugotovili so, da do največjih neskladij prihaja pri utripnem volumnu, manjšem od 65 ml, kar se najpogosteje pojavlja pri starejših ženskah z majhnimi hipertrofičnimi prekati (4,5). Pri nadaljnjih odločitvah lahko pomaga transezofagealna ehokardiografija z izmero anatomskega ustja, pa tudi dodatno funkcionalno testiranje. Kakšna je prognoza takih bolnikov, še ni povsem jasno (6). Sklep Zelo zoženo aortno zaklopko moramo pravočasno zamenjati, sicer je smrtnost zaradi aritmij, srčnega popuščanja ali ishemije srčne mišice velika. Kdaj je pravi čas za intervencijo, je večinoma jasno. Ko je bolnik simptomatski, ko ima hudo aortno stenozo, ko je zaklopka morfološko spremenjena, ko je površina aortnega ustja manjša od 0,6 cm 2 /m 2 ali srednji dopplerski gradient več kot 40 mmhg. Pri meritvah se moramo zavedati morebitnih tehničnih napak, fizikalnih predpostavk in hemodinamskih vplivov. Simptome iščemo ali spodbudimo z dinamičnim preizkušanjem. Sinteza naših opazovanj in preiskav je ključ do prave in pravočasne odločitve. 18 Literatura 1. ESC Guidelines: Guidelines on Management of Valvular Heart disease. EHJ 2007; 28: Ružič Medvešček N, Bernhardt H, Bombek M, Černič Šuligoj N, Gradecki I, Golob Gulič T, Savnik Iskra M. Smernice za obravnavo srčnih zaklopk. Slovenska kardiologija 2009; VI/1: Minners J, Allgeier M, Gohlke-Baerwolf Ch, Kienzle RP, Neumann FJ, Jander N. Inconsistencies of echocardiographic criteria for the grading of aortic valve stenosis. Eur Heart J 2008; 29 (8): Jander N. Low gradient«severe«aortic stenosis with preserved ejection fraction: new entitiy or discrepant definitions? Eur Heart J Suplements 2008; 10 (Suppl E): E11-E Pibarot Ph, Dumesnil JG. Aortic Stenosis: Look Globally, Think Globally. Jacc Cardiovascular Imaging 2009; Vol. 2, No. 4, Jander et al. Outcome of Patients With Low-Gradient»Severe«Aortic Stenosis and Preserved Ejection. Circulation 2011; 123:

21 OBRAVNAVA ASIMPTOMATSKIH BOLNIKOV S HUDO AORTNO STENOZO Katja Ažman-Juvan Klinični oddelek za kardiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana Aortna stenoza je najpogostejša okvara zaklopk v razvitem svetu. Za hudo aortno stenozo veljajo naslednji kriteriji: v max (maksimalna hitrost skozi aortno zaklopko) je večja od 4,0 m/s, srednji gradient med 40 in 50 mmhg ali več in/ali površina aortne zaklopke 1,0 cm 2 ali manj ali 0,6 cm 2 /m 2 telesne površine. Zdravljenje simptomatskih bolnikov s hudo aortno stenozo je zaradi siceršnje visoke smrtnosti po navadi kirurško (indikacija razreda 1), medtem ko je za asimptomatske bolnike dolgo veljalo, da je najprimernejši konzervativni pristop z rednim spremljanjem. Zadnji dve desetletji so s prospektivnimi raziskavami ugotovili, da se prognoza asimptomatskih bolnikov lahko zelo razlikuje, zato bi bilo treba pri vsakem bolniku opredeliti njegovo ogroženost. Ocena ogroženosti Ehokardiografska ocena Najboljši napovedni dejavnik za smrt ali operativno zdravljenje je pri asimptomatskih bolnikih z aortno stenozo v max (maksimalna hitrost skozi aortno zaklopko) (1). Najbolj ogroženi so bolniki, ki imajo v max večjo od 5,5 m/s. Drugi ehokardiografski parametri, povezani s slabšo prognozo, so še hitro napredovanje aortne stenoze (hitreje kot 0,3 m/s v enem letu) in več kalcinacij v zaklopki. Površina aortne zaklopke ( ali > 0,6 cm 2 ) na prognozo bolnikov z zelo hudo aortno stenozo (v max > 5,5 m/s) ni vplivala. Obremenitveni preizkus Največja prednost obremenitvenega preizkusa je zmožnost objektivizacije odsotnosti simptomov pri bolnikih s hudo aortno stenozo. Pri bolnikih, ki se simptomov sicer niso zavedali, so bili namreč le-ti omejujoči dejavnik med obremenitvenim preizkusom pri kar 29 odstotkih bolnikov (2). Ti bolniki so imeli pomembno slabše enoletno preživetje brez zapletov kot tisti, ki simptomov resnično niso imeli. Prisotnost simptomov med obremenitvenim preizkusom je najpomembnejši napovedni dejavnik za pojav spontanih simptomov ali smrt, medtem ko je normalna telesna zmogljivost povezana z zelo majhnim tveganjem za nenadno srčno smrt. Rezultati raziskav napovedne vrednosti pojava denivelacij veznice S-T v elektrokardiogramu, pomembnih motenj srčnega ritma, padca krvnega tlaka pod izhodiščnega ali porasta krvnega tlaka za manj kot 20 mmhg so nekoliko manj enotni. Dodatno lahko ogroženost bolnikov s hudo aortno stenozo opredelimo tudi z obremenitveno ehokardiografijo. Bolj ogroženi so tisti, pri katerih poraste srednji gradient preko aortne zaklopke za več kot 20 mmhg. V nasprotju s prejšnjim prepričanjem je obremenitveni preizkus pri bolnikih s hudo aortno stenozo, ki nimajo jasnih simptomov, varna preiskava, seveda pa mora biti opravljena pod natančnim nadzorom. 19

22 Biooznačevalci Pri asimptomatskih bolnikih s hudo aortno stenozo je koncentracija serumskega B-natriuretičnega peptida (BNP) povezana predvsem s pojavom simptomov. Kombinacija koncentracije BNP, v max in ženskega spola se je izkazala za dober pokazatelj pojava simptomov v naslednjih dveh letih (3). Zaenkrat še ni jasno, kakšna bi naj bila koncentracija BNP, ki nas bi usmerila v operativno zdravljenje aortne stenoze. Drugi dejavniki za oceno ogroženosti Drugi dejavniki, ki bodo v prihodnosti najverjetneje prispevali k oceni ogroženosti asimptomatskih bolnikov s hudo aortno stenozo, a zaenkrat še niso podprti z zadostnimi kliničnimi dokazi, so: pokazatelji diastolične funkcije levega prekata (indeksirana površina levega preddvora, s tkivno dopplersko ehokardiografijo izmerjena pozna diastolična hitrost mitralnega obroča, polnitveni vzorec levega prekata glede na vzorec transmitralnega pretoka), pokazatelji sistolične funkcije levega prekata (angl. strain, speckle tracking), kvantifikacija kalcija v aortni zaklopki s CT (računalniško tomografijo). Ocena operativnega tveganja Poleg ocene ogroženosti (predvsem glede umrljivosti) je treba pri bolnikih pred dokončno odločitvijo o načinu zdravljenja opredeliti tudi tveganje, povezano z operativnim zdravljenjem. Tveganje izračunavamo po različnih točkovnih sistemih (EuroScore, STS...). Pri bolnikih z majhnim tveganjem se izračunano tveganje precej dobro ujema z dejanskim, pri bolnikih z velikim tveganjem pa je izračunano praviloma zelo precenjeno. Ker je umrljivost asimptomatskih bolnikov s hudo aortno stenozo nizka, velja, da je operativno zdravljenje primerno pri bolnikih, ki so zelo ogroženi zaradi srčnih dogodkov in imajo obenem nizko operativno umrljivost. Smernice Evropske smernice za obravnavo bolnikov z aortno stenozo so prikazane v Tabeli (4). Pri asimptomatskih bolnikih s hudo aortno stenozo je bil za opredelitev ogroženosti (za veliko ogroženost velja smrt ali operativno zdravljenje v enem ali dveh letih) predlagan še naslednji stopenjski pristop (5): 1. Operativno zdravljenje je indicirano pri redkih asimptomatskih bolnikih z iztisnim deležem levega prekata, manjšim od 50 odstotkov. 2. Ocena stopnje aortne stenoze na podlagi v, srednjega gradienta in površine aortnega ustja. Pri bolnikih z v max max 5,5 m/s ali več se zaradi velike ogroženosti odločimo za operativno zdravljenje brez dodatnih preiskav. 3. Če je v manj kot 5,5 m/s in so bolniki telesno aktivni, opravimo obremenitveni preizkus. Če se med preizkusom pojavijo simptomi ali pride do padca krvnega tlaka, se max odločamo za operativno zdravljenje. 4. Pri bolnikih z normalnim izvidom obremenitvenega preizkusa je naslednja stopnja iskanje pokazateljev, katerih prognostična vrednost je manj jasna in/ali zahtevajo dodatne preiskave: hitro napredovanje aortne stenoze (povečanje v za 0,3 m/s v enem letu ali več pri max bolnikih z zmernimi ali obsežnimi kalcinacijami) povečanje srednjega gradienta za 20 mmhg ali več med obremenitveno ehokardiografijo kombinacija v, koncentracije serumskega BNP in spola več kot 16 max 20 Razmeroma pogost problem, ki se pojavlja pri asimptomatskih starejših bolnikih s hudo aortno stenozo, je potreba po nesrčnih operacijah. Pri večini takih bolnikov so nesrčne operacije možne brez predhodnega operativnega zdravljenja aortne zaklopke. Opravimo jih pri bolnikih, ki imajo nesrčno operacijo z velikim tveganjem in hkrati majhno operativno tveganje za zame-

23 njavo aortne zaklopke. Transkatetrska vstavitev aortne zaklopke (TAVI) je zaenkrat omejena na simptomatske bolnike z velikim operativnim tveganjem, je pa možno, da se bodo v prihodnosti indikacije razširile tudi na bolnike z manjšim tveganjem, kar vključuje tudi asimptomatske bolnike. Sklep Odločitev o zdravljenju asimptomatskega bolnika s hudo aortno stenozo naj bo vedno individualna in naj temelji na oceni ogroženosti za srčne dogodke na eni strani ter tveganju za operativno zdravljenje in možne zaplete zaradi umetne zaklopke (tromboembolizmi, krvavitve zaradi antikoagulantnega zdravljenja, infekcijski endokarditis) na drugi strani. Tabela. Obravnava bolnikov s hudo aortno stenozo glede na smernice Evropskega kardiološkega združenja (4). AS aortna stenoza, BSA telesna površina, EF iztisni delež, LV levi prekat Literatura 1. Otto CM, Burwash IG, Legget ME et al. Prospective study of asymptomatic valvular aortic stenosis: clinical, echocardiographic and exercise predictors of outcome. Circulation 1997; 95: Das P, Rimington H, Chambers J. Exercise testing to stratify risk in aortic stenosis. Eur Heart J 2005; 26: Monin JL, Lancellotti P, Monchi M et al. Risk score for predicting outcome in patients with asymptomatic aortic stenosis. Circulation 2009; 120: Vahanian A, Baumgartner H, Bax J et al. Guidelines on the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2007; 28: Iung B. Management of asymptomatic aortic stenosis. Heart 2011; 97:

24 HUDA AORTNA STENOZA IN PRIDRUŽENE BOLEZNI (KORONARNA, KRONIČNA LEDVIČNA, KOPB) PREDOPERATIVNA PRIPRAVA BOLNIKA Boris Krajačič MEDI CONS Kardiologija, d. o. o., specialistična ambulanta, Novo mesto Aortna stenoza je najpogostejša valvularna napaka v zahodnih državah, prevalenca pa se povečuje s starostjo, saj gre večinoma za degenerativno (senilno) etiologijo, medtem ko je revmatična, z upadom revmatične vročice, manj pogosta. Večje študije so pokazale, da ima aortno stenozo med 2 in 9 odstotki populacije, starejše od 65 let. Med 1 in 2 odstotkoma populacije pa ima prirojeno bikuspidalno aortno zaklopko, ki je nagnjena k zgodnji degeneraciji in kalcifikaciji ter razvoju aortne stenoze pri mlajših od 65 let. Hiperlipidemija, sladkorna bolezen, arterijska hipertenzija in kajenje so dejavniki tveganja, ki so skupni degenerativni aortni stenozi in arterijski aterosklerozi, kar pojasnjuje večjo incidenco nenadne srčne smrti in miokardnega infarkta pri starostni sklerozi aortne zaklopke. Staranje bolnikov z aortno stenozo spremlja povečevanje komorbidnosti, kar pomeni večje operativno tveganje in kompleksnejšo predoperativno pripravo in zdravljenje. Prevalenca koronarne bolezni se povečuje s starostjo, zato moramo pri vsakem bolniku, ki je kandidat za operativno zdravljenje aortne stenoze in starejši od 40 let, opraviti koronarno angiografijo. Ob ugotovljeni pomembni koronarni bolezni bolniku ob zamenjavi aortne zaklopke opravijo tudi revaskularizacijo miokarda. Pred vsakim kirurškim zdravljenjem srčnih zaklopk mora bolnik poleg osnovnih laboratorijskih in slikovnih preiskav opraviti še preglede organskih sistemov, v katerih so možna potencialna mikrobna žarišča za bakterijski endokarditis na umetni zaklopki, ultrazvočno preiskavo vratnih arterij zaradi odkrivanja morebitne pridružene karotidne bolezni ter ultrazvočno preiskavo trebušnih organov, presejalno preiskavo za odkrivanje morebitnih prikritih, predvsem malignomskih bolezni (Tabela 1). Tabela 1. Osnovne preiskave pred načrtovanim operativnim posegom zamenjavo aortne zaklopke Laboratorijske preiskave hemogram z diferencialno krvno sliko serumske vrednosti: glukoza v krvi, sečnina, kreatinin, kalij, natrij hepatogram CRP krvna skupina HIV-preizkus seč (glukoza, proteini, nitriti, sediment) 2. Elektrokardiogram 3. Rentgenogram prsnih organov 4. Pregledi potencialno mikrobnih žarišč (otorinolaringolog, stomatolog, ginekolog) 5. Ultrazvočna preiskava trebušnih organov 6. Ultrazvočna preiskava vratnih arterij 7. Koronarna angiografija

25 Pri bolnikih, ki so hemodinamsko stabilni in na operativni poseg čakajo doma, lahko vse preiskave v sklopu predoperativne priprave, razen koronarne angiografije, izvedemo ambulantno. Aortna stenoza in pridružena koronarna bolezen Angina pektoris kot ishemični simptom je manj zanesljiv pokazatelj pridružene koronarne bolezni pri bolnikih z napako na srčni zaklopki, še posebno pri aortni stenozi, pri katerih je angina lahko posledica subendokardne ishemije hipertrofičnega levega prekata, zvečane napetosti v steni levega prekata med sistolo ali dilatacije levega prekata. Prevalenca koronarne bolezni pri starejših bolnikih z aortno stenozo in značilno angino pektoris je med 40 in 50 odstotki, 25 odstotkov pri tistih, ki imajo atipične prsne bolečine, in celo 20 odstotkov pri tistih brez angine pektoris. Zato je koronarna angiografija skoraj rutinska preiskava za bolnike s hudo aortno stenozo degenerativne etiologije, ki so kandidati za operativno zdravljenje (Tabela 2). Sočasna revaskularizacija miokarda zaradi pridružene pomembne koronarne bolezni je potrebna pri približno tretjini bolnikov s hudo aortno stenozo in ne predstavlja večje perioperativne smrtnosti kot pri bolnikih brez koronarne bolezni. Tabela 2. Indikacije za koronarno angiografijo pri bolnikih z napako srčne zaklopke (Smernice ESC 2010) Indikacije za koronarno angiografijo pri bolnikih z napako srčne zaklopke Pred kirurškim zdravljenjem hude valvularne napake in z vsaj enim od spodnjih stanj: koronarna bolezen v anamnezi suspektna koronarna bolezen (prsne bolečine, nenormalni neinvazivni testi) sistolična disfunkcija levega prekata moški, starejši od 40 let, in ženske po menopavzi eden ali več srčno-žilnih dejavnikov tveganja Razred IC Aortna stenoza in pridružena karotidna bolezen Enako kot aortna stenoza in koronarna bolezen se s starostjo povečuje tudi incidenca karotidne bolezni, večja pa je pri moških. Asimptomatsko vsaj 50 odstotkov zožitev najdemo pri od 2 do 8 odstotkih prebivalstva, vsaj 80 odstotkov zožitev pa pri enem ali dveh odstotkih prebivalstva. V raziskavi NASCET so zabeležili 3,2-odstotno letno pojavnost možganske kapi pri asimptomatskih bolnikih, ki so imeli med 60- in 99-odstotno zožitev notranje karotidne arterije, simptomatski bolniki z ugotovljeno od 70- do 99-odstotno stenozo, zdravljeni konzervativno (z zdravili), pa so v 2 letih opazovanja utrpeli možgansko kap celo v 26 odstotkih. Odkrivanje morebitne pridružene karotidne bolezni pri bolnikih s hudo aortno stenozo je pomembno, saj pravočasno zdravljenje zmanjšuje tako splošno kot tudi perioperativno tveganje. Pojavnost pomembne karotidne bolezni (več kot 70-odstotna stenoza) se povečuje od 5 odstotkov pri bolnikih z enožilno koronarno boleznijo do 25 odstotkov pri bolnikih s trižilno koronarno boleznijo in celo do 40 odstotkov pri bolnikih s stenozo debla. Zanesljivih podatkov o sopojavnosti»izolirane«hude aortne stenoze in pomembne karotidne bolezni ni. Po zadnjih priporočilih ameriških smernic (31. marec 2011) je pri bolnikih, predvidenih za operativno zdravljenje na srcu, dopplerska preiskava karotidnih arterij kot presejalna metoda priporočena za bolnike, starejše od 65 let, bolnike s stenozo debla leve koronarne arterije, 23

26 bolnike s periferno arterijsko boleznijo, kajenjem v anamnezi, z anamnezo možganske kapi ali tranzitorne ishemične atake ter za bolnike s šumom nad karotidno arterijo. Revaskularizacija (TEA ali KAS) z distalno protekcijo embolizacije pred ali med posegom na srcu je smiselna pri bolnikih z več kot 80-odstotno zožitvijo karotidne arterije, ki imajo v anamnezi nevrološko hemisimptomatiko v zadnjih 6 mesecih. Pri bolnikih s hudo stenozo karotidne arterije, ki so asimptomatski, korist in varnost karotidne revaskularizacije pred ali med srčno operacijo ni znana. Aortna stenoza in pridružena kronična ledvična bolezen Bolniki s kronično ledvično boleznijo imajo od 10- do 20-krat večje tveganje za srčno-žilne dogodke kot ljudje brez kronične ledvične bolezni. Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo je smrtnost pri načrtovanem kirurškem posegu na srcu med 1- in 4-odstotna, pri nujni operaciji na srcu pa celo od 10- do 20-odstotna. Tudi pooperativni zapleti so pogostejši in povezani z daljšim zdravljenjem v intenzivni enoti. Priprava bolnika s kronično ledvično boleznijo na operativni poseg je odvisna od obsežnosti posega, načina anestezije, mesta posega v telesu, načina izvedbe in nujnosti ter stopnje kronične ledvične bolezni in pridruženih kroničnih bolezni. Pri kronični ledvični bolezni 1. in 2. stopnje vodi ambulantno pripravo bolnika na operativni poseg izbrani zdravnik, za bolnike s kronično ledvično boleznijo 3. in 4. stopnje brez imunosupresivne terapije pa mnenje o sposobnosti za operativni poseg in mnenje o potrebi dodatne diagnostike poda nefrolog. Pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo 5. stopnje oz. končno ledvično odpovedjo vodenje priprave bolnika na operativni poseg prevzame nefrolog. Preiskave pri bolniku s kronično ledvično boleznijo pred operacijo na srcu, ki šteje za velik operativni poseg, so naštete v Tabeli 3. Tabela 3. Preiskave pri bolniku s kronično ledvično boleznijo pred operacijo na srcu hemogram PČ, INR, PTČ zapiralni čas (ob nagnjenosti h krvavitvi) CRP s-glukoza, s-kalij, s-natrij, s-klor, s-kalcij, s-sečnina, s-kreatinin (pri hemodializnem bolniku vse določitve opravimo po zadnji hemodializi) s-hco3- (plinska analiza arterijske krvi pri s-hco3 <18 mmol/l) krvna skupina in faktor Rh serologija na hepatitis B, C, HIV analiza seča z urinokulturo EKG RTG pc. preverjanje pljučne funkcije (kadilci, starejši od 40 let) Vse pogosteje odvzamemo tudi nadzorne brise ali vzorce biološkega materiala za dokaz kolonizacije z MRSA, VRE ali drugimi odpornimi bakterijami (ESBL). 24

27 Možnost kontrastne okvare ledvic (s kontrastnimi sredstvi povzročena okvara ledvičnega delovanja) je pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo relativno visoka, npr. pri sladkornih bolnikih s kronično ledvično boleznijo 2. in 3. stopnje med 10- in 40-odstotna in več kot 50-odstotna pri napredovali ledvični bolezni 4. stopnje (incidenca v splošni populaciji brez znane ledvične bolezni je manj kot 2 odstotka). Najpomembnejši dejavniki tveganja za kontrastno okvaro ledvic so zmanjšano ledvično delovanje, sladkorna bolezen, diseminirani plazmacitom, srčno popuščanje, hipotenzija, višja starost, nujen interventni poseg in večja količina kontrastnega sredstva. Pomembno je preprečevanje kontrastne okvare, predvsem z ustrezno hidracijo, uporabo majhne količine neionskih nizko- ali izoosmolarnih kontrastnih sredstev, izogibanje nefrotoksičnim zdravilom (še posebno NSAR) in uporaba antioksidanta N-acetilcisteina. Aortna stenoza in pridružena pljučna bolezen Po nekaterih raziskavah ima kronično obstruktivno pljučno bolezen (KOPB) med 4 in 27 odstotkov bolnikov, ki so predvideni za operativni poseg na srcu. Ti bolniki imajo večje tveganje za pooperativne pljučne in infektivne zaplete in smrt. Bolniki s hudo aortno stenozo in zmanjšanimi pljučnimi volumni (VC), manj kot 50 odstotkov predvidenih, veljajo za bolnike z velikim tveganjem in za inoperabilne oz. so kandidati za alternativne metode (balonska dilatacija aortne zaklopke in transkatetrska implantacija biološke zaklopke; op. v spinalnem bloku). Astma mora biti pred operativnim posegom urejena, kar pomeni, da mora bolnik doseči vsaj 80 odstotkov vrednosti svojih pljučnih volumnov in pretokov v stabilni fazi. Posebnih protokolov za obravnavo pljučnih bolnikov pred napotitvijo na operativni poseg na odprtem srcu ni. Tudi modeli za oceno tveganja perioperativne umrljivosti (npr. Euroscore) ne upoštevajo stopnje pljučne bolezni. Po nekaterih raziskavah je razlika v umrljivosti med bolniki z blago in bolniki z zmerno do hudo KOPB tudi 10-kratna. Gre predvsem za pooperativne zaplete podaljšane mehanične ventilacije in infektivne zaplete. Zato bi morala biti ocena pljučne funkcije pred načrtovanim operativnim posegom na srcu del običajnega protokola predoperativnih preiskav. Sklep Pojavnost aortne stenoze se povečuje s staranjem prebivalstva, večinoma pa doseže stopnjo hude aortne stenoze v višji starosti, kar pomeni večjo verjetnost pridruženih kroničnih bolezni ter z njimi tudi več operativnih zapletov in večjo umrljivost. S tega stališča je pomembna skrbna priprava bolnika na operativni poseg, pri polimorbidnih bolnikih pa multidisciplinarna specialistična obravnava z oceno tveganja operativne umljivosti. Za večino bolnikov oz. bolezni poznamo protokole predoperativne priprave, za nekatere bolezni, npr. kronično obstruktivno pljučno bolezen, pa jih od strokovnjakov za to področje še pričakujemo. Literatura 1. Zipes PD in sod. Braunwald s heart disease: a textbook of cardiovascular medicine, 7th Ed. 2. Vahanian A, Baumgartner H, Bax J in sod. Guidelines on the menagement of valvular heart disease: The Task Force on the Menagement of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28 (2): Brott TG, Halperin LJ, Abbara S in sod. ASA/ACCF/AHA/AANS/ACR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS: Guideline on the Management of Patient With Extracranial Carotid and Vertebral Artery Disease. Circulation, 2011; March Kovač D, Lindič J, Malovrh M, Pajek J. Bolezni ledvic. 2. izdaja Adabag SH, Wassif HS, Rice K in sod. Preoperative pulmonary function and mortality after cardiac surgery. Am Heart J 2010, Apr; 159 (4):

28 SODOBNA KIRURGIJA AORTNE STENOZE Ivan Kneževič Klinični oddelek za kirurgijo srca in ožilja, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana Uvod Slika 1. Degenerativno spremenjeni aortni zaklopki Indikacije za kirurško zdravljenje 1. Simptomatski bolniki Za stenozo aortne zaklopke ni učinkovitega medikamentnega zdravljenja. Zamenjava aortne zaklopke je indicirana pri bolnikih s simptomatsko aortno stenozo. Bolniki s sinkopami, anginoznimi bolečinami in znaki srčnega popuščanja (CHF) morajo biti operirani. Čas od pojava simptomov do smrti je približno 2 leti pri bolnikih s simptomi zastojne srčne odpovedi, 3 leta pri tistih s sinkopo in 5 let pri bolnikih s stenokardijami. Diuretiki in digitalis poslabšajo simptome srčnega popuščanja, ACE-zaviralci so relativno kontraindicirani pri aortni stenozi, nižanje upora proti iztisu (afterloada) pa zmanjšuje tudi koronarni pretok. 2. Asimptomatski bolniki Odločitev, kdaj operirati asimptomatskega bolnika, je zelo težka. Bolnikom s površino aortnega ustja, manjšo od 0,8 cm², in gradientom, več kot 40 mmhg, bo operativni poseg verjetno koristil. Znaki slabšanja funkcije levega prekata so indikacija za zamenjavo aortne zaklopke. Pri sočasni revaskularizaciji miokarda se za zamenjavo aortne zaklopke odločamo tudi pri nižjih gradientih, še posebno pri kalciniranih zaklopkah. Pri bolnikih z nizkim iztisnim deležem in nizkim gradientom lahko pričakujemo samo 50-odstotno izboljšanje ob visoki perioperativni umrljivosti zaradi srčnega popuščanja. Vodilo pri indiciranju operativnega posega so smernice ACC/AHA za zamenjavo aortne zaklopke pri bolnikih z aortno stenozo. Zaklopke Idealna zaklopka mora biti enostavna za implantacijo, lahko dostopna, zagotavljati mora dolgotrajno delovanje, brez trombogenosti, brez povečane nagnjenosti za vnetja in brez transvalvularnega gradienta. Vendar take zaklopke ni. Danes so dosegljive številne vrste zaklopk 26

29 za aortno področje: mehanske zaklopke, stentirane biološke zaklopke, nestentirane biološke zaklopke, aortni homograft ter kombinacija pljučnega avtografta s heterograftom Rossova operacija (Tabela 1). Kirurška poprava in ohranjanje nativnih lističev aortne zaklopke običajno ni izvedljiva pri stenozi aortne zaklopke zaradi hudih degenerativnih sprememb samih lističev in posledično slabih pooperativnih rezultatov poprave. Tabela 1. Prednosti in pomanjkljivosti različnih vrst aortnih zaklopk Trajnost Hemodinamika Trombembolično tveganje Težavnost vstavitve Dostopnost Nagnjenost k vnetju Glasnost Mehanska odlična dobra majhno* lahka da višja da Stentirana omejena dobra majhno srednje da višja ne biološka težka Nestentirana biološka omejena zelo dobra majhno zahtevna da nižja ne Alograft omejena zelo dobra majhno zahtevna omejena nižja ne Avtograft omejena zelo dobra majhno zahtevna da nižja ne * Skupaj z antikoagulacijskim zdravljenjem Pred posegom se nam vedno zastavi nekaj vprašanj: Kdaj je indicirana vstavitev mehanske zaklopke? Ali so vse biološke zaklopke enako dobre? Katere so razlike med njimi in zakaj so pomembne? Mehanske zaklopke Mehanska zaklopka ima odlične hemodinamske lastnosti in je trajna (Slika 2). Njena vstavitev tehnično ni zahtevna, vendar zaklopka ni primerna za vse bolnike. Bolniki, ki do konca življenja ne zmorejo antikoagulacijskega zdravljenja ali je zanje kontraindicirano, ter bolniki, ki imajo nevaren življenjski slog ali hobije, niso primerni za trajno antikoagulacijsko zdravljenje. Antikoagulacijsko zdravljenje je namreč ključ do uspešnosti mehanske zaklopke. INR (angl. international normalized ratio) je standard, ki mu prilagajamo raven zdravljenja. Pri antikoagulacijskem zdravljenju je nekaj težav: T. i.»one-size-fits-all«(ena velikost za vse) ne ponuja izvrstnega dolgoročnega uspeha pri vseh bolnikih. Spremembe v ravni INR (višanje ali nižanje) so povezane z večjim tveganjem trombemboličnih zapletov. Zaradi razlik v učinku med bolniki ter vpliva drugih zdravil in prehrane na učinek zdravljenja je težko določiti pravi odmerek antikoagulacijskega zdravljenja. Dokazano je, da ima samo 60 odstotkov bolnikov primerno raven INR kljub rednim kontrolam. Slika 2. Moderna dvolistna mehanska zaklopka 27

30 Mehanska zaklopka ni edini dejavnik tveganja za nastanek trombemboličnih zapletov. Ob več dejavnikih je večja incidenca trombembolizmov, zato je potrebna tudi višja vrednost INR. Klasični dejavniki tveganja za nastanek trombembolizmov atrijska fibrilacija povečana votlina levega prekata regionalne motnje gibanja stene levega prekata zmanjšan iztisni volumen starost Pomembni dejavniki tveganja za trombembolizme rak sistemska okužba sladkorna bolezen prejšnji trombembolizmi IgA proti Chlamydii Pneumoniae eozinofilija hipertenzija Indikacije za vstavitev mehanske zaklopke predpisano antikoagulacijsko zdravljenje zaradi drugega razloga velika verjetnost za antikoagulacijsko zdravljenje želja bolnika kirurško tveganje za ponovno operacijo (reoperacijo) starost (manj kot 60 let) V prvih 10 letih po operaciji je večje tveganje za nastanek zapletov pri mehanski zaklopki v primerjavi z biološko (krvavitve). Med 10 in 20 let po operaciji pa je drugače, število zapletov zaradi vstavljene biološke zaklopke skokovito narašča (degeneracija), pri mehanski pa se ne spreminja. Zapleti 1. Krvavitve (zaradi antikoagulacijskega zdravljenja) To je najpogostejši zaplet, ki se pojavlja predvsem pri spremembah odmerka antagonistov vitamina K (varfarin). Na prvem mestu so krvavitve iz gastro-intestinalnega trakta, na drugem pa v centralnem živčnem sistemu. Krvavitve so tudi vzrok za najvišjo incidenco umrljivosti po vstavitvi mehanske zaklopke. Sprejemljivo število krvavitev v enem letu je od 1 do 2,5 odstotka na bolnika. Približno 40 odstotkov vseh krvavitev v 25 letih spremljanja nastane v prvih šestih mesecih po vstavitvi zaklopke in antikoagulacijskega zdravljenja. Tveganje za nastanek krvavitve se povečuje s starostjo, tako da ima bolnik z mehansko zaklopko ob antikoagulacijskem zdravljenju in starejši od 60 let sedemkrat večje tveganje za krvavitev kot mlajši od 60 let. Nevarnost za krvavitev pri 60 let staremu bolniku z mehansko zaklopko je 41-odstotna, z biološko pa 12-odstotna. 2. Trombembolizmi So drugi najpogostejši zaplet. Številne študije kažejo enako incidenco trombemboličnih zapletov pri mehanski in biološki zaklopki. Sprejemljivo tveganje za trombembolične zaplete je med 0,8 in 2,3 odstotka na bolnika v enem letu. Približno polovica trombembolizmov je povezana z nevrološko simptomatiko. 28

31 3. Tromboza zaklopke To je redek, pozen zaplet. Incidenca je 0,3 odstotka na bolnika v enem letu. 4. Endokarditis Danes zelo redek zaplet, vendar z visoko mortaliteto (v 20 letih po impantaciji umetne zaklopke je preživetje brez pojava endokarditisa 97-odstotno). Razlikujemo dve obliki. Ena je zgodnja, največ 60 dni po operaciji, in druga pozna, po 60 dneh. Za zgodnjo je običajno vzrok periooperativna okužba ali okužba, povzročena z intravenskim katetrom. Najpogostejši povzročitelji so Stafilococs Aureus, S.Epidermidis, po Gramu negativne bakterije in glive. Povzročitelji poznega endokarditisa so najpogosteje streptokoki in stafilokoki, ki jih najdemo tudi pri endokarditisu na nativni zaklopki. Tveganje za nastanek endokarditisa je primerljivo pri mehanski in stentirani biološki zaklopki, nekoliko manjše pa je pri nestentirani biološki zaklopki, heterograftih in alograftih. Zgodnja oblika endokarditisa je povezana z od 30- do 80-odstotno, pozna pa z od 20- do 40-odstotno umrljivostjo. 5. Paravalvularno puščanje (leak) Ta zaplet je povezan z operativno tehniko in endokarditisom na zaklopki. Anatomska predispozicija za nastanek puščanja (leaka) je področje obroča aortne zaklopke med desno in nekoronarno komisuro zaradi slabšega tkiva v tem področju. Sprejemljivo tveganje za nastanek paravalvularnega puščanja (leaka) je 0,1 odstotka na bolnika v enem letu. 6. Poškodba zaklopke Moderne mehanske aortne zaklopke tudi pri zelo dolgih sledenjih niso pokazale znakov strukturnih poškodb. 7. Reoperacije Pri modernih mehanskih zaklopkah je treba bolnika izjemno redko ponovno operirati zaradi sprememb na zaklopki ali okoli nje. Pričakovano tveganje je manj kot 2-odstotno v 25 letih in je najpogosteje potrebno zaradi endokarditisa, paravalvularnega leaka in tromboze. Za bolnika premajhna zaklopka (angl. Patient-Prosthesis Mismatch) Številne študije kažejo različno pomembnost za bolnika premajhne zaklopke. Pri dvolistnih modernih mehanskih zaklopkah je to izjemno redko. Pri majhnih aortnih obročih se lahko dodatno opravi poseg širitve obroča aortne zaklopke (angl. aortic annular enlargement), kar seveda prinaša tudi večje operativno tveganje in podaljšuje čas trajanja operacije (Slika 3). Slika 3. Kirurške tehnike širitve obroča. Nicks' bela puščica, Nuñez's črna puščica, Manouquian's črna puščica z nadaljevanjem v sprednji listič mitralne zaklopke. NCC nekoronarni listič; LCC levi koronarni listič; RCC desni koronarni listič; AML sprednji listič mitralne zaklopke. 29

32 Pri vstavitvi mehanske zaklopke lahko z dobro izbiro bolnika pričakujemo odlične dolgoročne rezultate z malo zapleti. Stentirane biološke zaklopke Narejene so iz lističev prašičje aortne zaklopke ali iz govejega perikarda (Slika 4). Zadnjih 40 let so se spremenili načini fiksacije tega biološkega materiala, tako da se je zmanjšalo degeneriranje in podaljšalo dobro delovanje zaklopke. Procesa strukturne degeneracije zaklopke še vedno ne poznamo podrobno, vendar pa se zdi, da je posledica akumulacije kalcija in lipidov na površini zaklopke. Slika 4. Stentirani biološki zaklopki (levo iz lističev prašičje zaklopke, desno iz govejega perikarda) Dolgoročno preživetje Po 15 letih od operativnega posega lahko zaradi kalcifikacije in degeneracije lističev pri vstavljeni biološki zaklopki pričakujemo slabše rezultate. Pričakovana enajstletna umrljivost je pri mehanski in biološki zaklopki okoli 60-odstotna. Po 15 letih se pri biološki zaklopki umrljivost zviša na 79 odstotkov, pri mehanski pa na 66 odstotkov. Glede na kemično obdelavo lističev razlikujemo tri generacije bioloških zaklopk. Nove zaklopke tretje generacije bodo verjetno omogočale daljše dobro delovanje, kar se bo šele izkazalo v prihodnosti. Danes vemo, da je pomembna predispozicija za nastanek strukturnih sprememb na zaklopki tudi starost bolnika. Mlajši je bolnik, prej nastanejo degenerativne spremembe na biološki zaklopki (Tabela 2). Tabela 2. Strukturne okvare stentiranih bioloških aortnih zaklopk Bolnikova starost Odstotek okvarjenih zaklopk po desetih letih manj kot več kot Mehanska vs biološka zaklopka Mehanske zaklopke se strukturno ne bodo spremenile kot biološke, so pa bolj trombogene od bioloških in zahtevajo antikoagulacijsko zdravljenje. Za bolnike na antikoagulacijskem zdravljenju je značilno povečano tveganje za nastanek krvavitve. Bolniki z mehanskimi zaklopkami ob primernem antikoagulacijskem zdravljenju nimajo povečanega tveganja za nastanek trombemboličnih zapletov v primerjavi s tistimi, ki imajo biološke zaklopke. V odpornosti na

33 bakterijski endokarditis ni razlike med mehanskimi in biološkimi stentiranimi zaklopkami, nestantirane pa imajo verjetno prednost. Bolniki s predpisanim doživljenjskim antikoagulacijskim zdravljenjem zaradi atrijske fibrilacije, že prebolelih trombemboličnih dogodkov, hiperkoagulabilnosti krvi, že prisotnih drugih mehanskih zaklopk, tromba v srcu ali zelo oslabljene funkcije levega prekata bi morali dobiti mehansko zaklopko ne glede na starost. Bolniki, pri katerih je antikoagulacija kontraindicirana (na primer ženske v rodni dobi, bolniki z motnjami v strjevanju krvi ali tisti, ki zavračajo tovrstno zdravljenje), bi morali dobiti biološko zaklopko. Danes se kljub temu ženske v rodni dobi odločajo za mehanske zaklopke in so med nosečnostjo po posebnem protokolu zaščitene z nizkomulekularnim heparinom. Pred leti je veljalo, da biološke zaklopke niso primerne za bolnike s kronično ledvično odpovedjo zaradi zgodnjih kalcifikacij lističev biološke zaklopke. V tej skupini bolnikov pričakujemo več zapletov zaradi antikoagulacijskega zdravljenja, zato danes smernice ACC/AHA ne svetujejo rutinske uporabe mehanskih zaklopk pri teh bolnikih. Ugotovili so namreč, da 90 odstotkov bolnikov v tej skupini 12 let nima težav s strukturno okvaro biološke zaklopke. Bolniki, starejši od 65 let, bi morali dobiti biološko zaklopko, mlajši od 60 pa mehansko, da se zmanjša tveganje ponovne operacije pri 80 letih starosti. Pri 65-letnemu bolniku je pričakovana življenjska doba 11,3 leta, z biološko zaklopko pa je 28-odstotno tveganje za ponovno operacijo. Pri bolnikih med 60. in 65. letom starosti je še vedno odprto vprašanje, katero zaklopko uporabiti. Bolniki, pri katerih je treba kirurško revaskularizirati miokard, verjetno ne bodo živeli dlje, kot je predvideni čas dobrega delovanja biološke zaklopke, zato je smiselno, da jo dobijo. Pri odločitvi, katero zaklopko uporabiti, bo pomagal tudi natančen pogovor z bolnikom in njegovimi svojci pred operativnim posegom. Stentirana vs nestentirana biološka zaklopka Nestentirane biološke zaklopke so povezane z zahtevnejšo vstavitvijo in nekaterimi tehničnimi omejitvami (Slika 5). Imajo nižje gradiente, signifikantno zmanjšanje mase levega prekata pa v številnih študijah ni dokazano. Tehnične omejitve za vstavitev nestentirane zaklopke so: prava bikuspidalna aortna zaklopka z dvema sinusoma, močna poststenotična dilatacija aorte, hudo nesorazmerje v dolžini sinusov, anomalije koronarnih ustij in supraanularne kalcinacije na mestu predvidene šivne linije zaklopke. Slika 5. A nestentirana biološka zaklopka (ena šivna linija), B vstavljena Možna je uporaba nestentiranih bioloških protez v obliki t. i.»full-root«tehnike, vendar je povezana z zapleti in povečano umrljivostjo, tako da ima danes ta poseg posebno indikacijsko področje (Slika 6). 31

34 Slika 6. Nestentirana biološka zaklopka se uporabi kot samo aortna zaklopka ali t. i.»full-root«z implantacijo ustij koronarnih arterij. Možna je uporaba nestentiranih bioloških protez v obliki t. i.»full-root«tehnike, vendar je ta poseg povezan z zapleti in povečano umrljivostjo, tako da ima danes menjava korena aorte posebno indikacijsko področje. Pulmonalni avtograft (angl. Ross procedure) in aortni homograft Zagotovo so to najbolj fiziološke zaklopke, najmanj nagnjene k trombozi ali endokarditisu in z odličnimi hemodinamskimi lastnostmi. Trajnost teh zaklopk je odvisna od narave bolnikove bolezni, priprave same zaklopke in tehničnih sposobnosti kirurga. Vendar take zaklopke niso lahko dostopne, povezane pa so tudi s tehnično zelo zahtevno vstavitvijo v primerjavi z običajnimi mehanskimi ali biološkimi zaklopkami. Rossova operacija je poseg, pri katerem pulmonalno zaklopko prestavimo na aortni položaj, nadomestimo pa jo najpogosteje z alograftom. Poseg je danes najprimernejši pri otrocih in mladostnikih (Slika 7). Ne zahteva antikoagulacijskega zdravljenja, omogoča rast zaklopke in je odporen na okužbe. Vendar pa je tehnično bistveno zahtevnejši ter zaradi zapletov neprimeren za starejšo populacijo. Slika 7. Rossova operacija Aortni homografti niso zelo razširjena, povezani so z velikimi stroški in zahtevno dobavo. Uporabljamo jih občasno pri aktivnem endokarditisu, najpogosteje pri endokarditisu na umetnih zaklopkah, in žilnih protezah z vgrajenimi zaklopkami (Slika 8). 32 Slika 8. Aortni homograft

35 Prihodnost V sodobni kirurgiji aortne stenoze so izjemno pomembne prav inovacije pri mehanskih zaklopkah in v antikoagulacijskem zdravljenju. Novi materiali bodo zmanjšali trombogenost in tako tudi potrebo po antikoagulacijskem zdravljenju. Novi peroralni antikoagulanti, kot sta dabigatran in rivaroksaban, so manj občutljivi za ostale vplive in zahtevajo manj kontrole. Tako se zmanjša tveganje za nastanek krvavitev. Napredek pri razvoju bioloških zaklopk bo podaljšal njihovo dobro delovanje in zmanjšal potrebo po ponovnih operacijah. Sklep Idealne zaklopke ni. Nekatere vrste zaklopk imajo čista indikacijska področja, pri ostalih pa se je treba pogovoriti z bolnikom in svojci ter predstaviti prednosti in slabosti različnih vrst zaklopk. Bolnik mora vedeti in sprejeti, da nova zaklopka prinaša tudi spremenjen in prilagojen način življenja in prehrane. Če tehničnih ali anatomskih zadržkov ni, je nadvse primerno, da kirurg vstavi zaklopko, ki jo bolnik pričakuje. Literatura 1. Pibarot P, Dumesnil JG. Prosthetic heart valves: selection of the optimal prosthesis and long-term management. Circulation 2009; 119: Van Geldorp M, Jamieson E, Kappetein AP et al. Patient outcome after aortic valve replacement with a mechanical or biological prosthesis: weighing lifetime anticoagulant-related event risk against reoperation risk. J Thorac Cardiovasc Surg 2009; 137: Rahimtoola SH. Choice of prosthetic heart valve in adults: an update. J Am Coll Cardiol 2010; 55: De Vincentiis C, Kunkl AB, Trimarchi S et al. Aortic valve replacement in octogenarians: is biologic valve the unique solution. Ann Thorac Surg 2008; 85: Bonow RO, Carabello BA, Kanu C et al. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (writing committee to revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease): developed in collaboration with the Society of Cardiovascular Anesthesiologists: endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons. Circulation 2006 Aug 1; 114: e84-e Carpentier A. Hemodynamic factors affecting the fate of valvular bioprosthesis. Circulation 2010; 121: Borris LC. Rivaroxaban and dabigatran etexilate: two new oral anticoagulants for extended postoperative prevention of venous thromboembolism after elective total hip arthroplasty. Arch Orthop Trauma Surg 2010; 130: Tillquist MN, Maddox TM. Cardiac crossroads: deciding between mechanical or bioprosthetic heart valve replacement. Patient Prefer Adherence 2011; 5: Cohn LH. Cardiac surgery in the adult. New York: Mc Graw Hill,

36 DOUBLE DRAINAGE THROUGH VENA CAVA SUPERIOR IN MINI SURGICAL APPROACHES FOR AORTIC VALVE REPLACEMENT Tomislav Klokočovnik 1, Matjaž Bunc 2 1 Klinični oddelek za kirurgijo srca in ožilja, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana 2 Klinični oddelek za kardiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana Abstract Background: Less invasive approaches in cardiovascular surgery are used increasingly to reduce surgical trauma and shorten hospital stay. The upper ministernotomy and right minithoracotomy can confer the advantages off a smaller surgical wound, reduced blood loss, decreased risk of infection, shorter intubation period, decrease postoperative pain, earlier discharge from the hospital, and a smaller, cosmetically more acceptable postoperative scar. Methods: Aortic valve replacement through upper ministernotomy or right minithoracotomy using double cannulation of superior vena cava for venous drainage was performed in 199 patients with aortic valve stenosis. Results: Both approaches were proved to be safe, efficacious, well tolerated and aesthetically acceptable to the patient. Using double cannulation of superior vena cava for venous drainage made the operation easier for the surgeon, eliminated the groin incision of the femoral vein and diminished the risk of infection. Conclusion: Less invasive approaches (upper ministernotomy and right minithoracotomy) in cardiovascular surgery were proved to be safe, efficacious and can significantly reduce surgical trauma and are therefore particularly valuable in some higher risk, obese, diabetes mellitus and elderly patients who can be at high risk of sternal dehiscence, and respiratory complication. Key words: Aortic valve/replacement; aortic valve/surgery; surgery, minimally invasive; thoracotomy/methods Introduction 34 Median sternotomy is a standard approach for the surgical repair or replacement of cardiac valves. It offers excellent exposure of the operating field, but as compared to less invasive approaches (upper ministernotomy, right minithoracotomy), confer the disadvantages of a bigger surgical wound and potentially greater blood loss, increased risk of infection, longer intubation period, increased postoperative pain, later hospital discharge, and a bigger, cosmetically less acceptable post operative scar (1, 2, 3). Moreover, when re-operation is needed after mini incisions, it is less hazardous, because the pericardium has not been completely dissected. The purpose of this study was to examine the potential benefit of double venous cannulation through superior vena cava (SVC) for venous drainage for aortic valve replacement (AVR) in upper ministernotomy and right minithoracotomy approaches. Cardiopulmonary bypass (CPB) was established via ascending aorta and SVC in patients with upper ministernotomy, while in patients operated through right minithoracotomy it was established through right femoral artery and SVC.

37 Patients and Methods The study was performed in compliance with human-studies guidelines. Informed written consent was obtained from each patient after the nature of the procedure was explained. 199 patients were included in our study, in whom aortic valve was replaced through the upper ministernotomy or right minithoracotomy. The most common etiology of valvular disease in our patients was calcific aortic valve stenosis. Patients were selected for one of these approaches if only isolated AVR was required. Obesity, diabetes mellitus and chronic obstructive pulmonary disease were not regarded contraindications for this approach; however patients with coronary artery disease or aneurysm of the ascending aorta were excluded from the group. Five of our patients had undergone prior valve replacement, which in our judgment was not a contraindication for this procedure. Preoperatively, the homodynamic significance of valvular damage was evaluated by means of noninvasive thransthoracic echocardiography and invasive angiography. All minimally invasive aortic valve replacements were performed by a single surgeon. After routine general anesthesia induction, a transesophagal echocardiography (TEE) probe and external defibrillator pads were placed in all patients. Five to 7 cm skin incision was made at the level of third intercostal space, through which the pericardium was opened longitudinally. In patients operated through right minithoracotomy, right internal mammary artery (RIMA) and vein were sacrificed and third costal cartilages were divided from the sternum. In patients operated through upper mini sternotomy we did not sacrifice RIMA. The partly opened pericardium was suspended to the skin to help expose the ascending aorta, the right ventricular outflow tract, the right atrium, and the superior vena cava. The aorta was retracted and mobilized with a tape to facilitate the exposure of the aortic root. Shortly after the patient was fully heparinized, venous drainage was achieved by vacuum assisted (40-60 mmhg) double venous cannulation through SVC (22 French cannula; Medtronic, Inc.;Minneapolis, Minn) while arterial return was established by right femoral artery or ascending aorta (standard arterial cannula; Medtronic, Inc.;Minneapolis, Minn) in right minithoracotomy or upper ministernotomy approach respectively. We cross-clamped the aorta and infused antegrade cold blood cardioplegia into the ascending aorta and retrograde cold blood cardioplegia into the coronary sinus to achieve cardiac arrest. The aortic valve was approached through a transverse aortotomy. The surgical field was flooded with carbon dioxide at a flow rate of 2 l/min. During aortic valve replacement, a vent was placed into the left ventricle through the aortic annulus. The native valve was removed completely and replaced with biological (Medtronic stented valve - Mozaic) or mechanical (St.Jude-Medical) valve, secured by Teflon pledges and sutures (Fig. 1). Transesophageal echocardiography was used to monitor deairing of the heart, and prosthetic valve function. Self-adhesive external defibrillator pads were used for defibrillation when necessary. After valve replacement and restoration of cardiac function, we deaired the heart through the aortic vent, followed by wining from CPB, infusion of protamine, and removal of the cannulae. Electrodes which were placed on the right ventricular outflow tract and right atrium were used for temporary electrical stimulation. A drainage tube was inserted into the anterior mediastinum, and when necessary also into the right pleural area. Hemostasis was achieved and the wound was closed in layers. Before discharge all patients underwent transthoracic echocardiography to monitor the function of the prosthetic valve. Results We retrospectively analyzed the outcome of 199 patients in whom upper ministernotomy or right minithoracotomy approaches with double venous drainage through SVC were used for aortic valve replacement. In all 199 patients the mini approaches offered satisfactory exposu- 35

38 re of ascending aorta and all aortic valves were therefore replaced without difficulty. Clinical characteristics of our patients are presented in Table 1, operation characteristics in Table 2 and postoperative outcomes in Table 3. Schematic drawing of double venous cannulation of the SVC is shown in Figure 1. Surgical field with the aorta open and double venous drainage of SVC is shown in Figure 2 and postoperative incision in Figure 3. Discussion The conventional median sternotomy, which consists of long incision through the skin and sternum, causes significant surgical trauma. Obese patients and those with diabetes mellitus are known to be prone to wound infection and are more liable to chest wall instability and respiratory distress (2, 3). We therefore believe that upper ministernotomy and right minithoracotomy approaches should be considered for surgical repair or replacement of cardiac valves in patients at high risk of sternal dehiscence, and respiratory complication (4, 5, 6, 7). On the other hand, if the patient may need an aortic root procedure or has extensive atherosclerotic ascending aorta or arch, medial sternotomy provides more access to the root. Upper ministernotomy and right minithoracotomy can be performed with standard equipment and instruments and are potentially compatible with new technologies such as suture-less aortic valve prosthesis which could be easily placed this way with a very short CPB time. They can potentially offer reduced blood loss, decreased risk of infection, shorter intubation period, decreased postoperative pain and earlier discharge from the hospital. When reoperation requiring a full sternotomy is needed, they are supposed to be less hazardous, while these techniques do not involve complete opening of the pericardium. While being relatively bloodless procedures, they are advantageous also for patients who refuse blood transfusions (8, 9). The upper ministernotomy and right minithoracotomy approaches have therefore several potential advantages over conventional sternotomy, however it should be noted that right minithoracotomy leads to loss of right internal mammary artery, violation of right pleural space, and lung herniation, and that upper ministernotomy causes partial transection of the bone and potential instability of the sternum (10, 11). Operations with mini aproaches are sometimes also technically harder to perform with limited operation field exposure; however, when double cannulation of SVC is used for venous drainage, as was the case in our patients, it makes the operation much easier for the surgeon, and in addition eliminates the groin incision of the femoral vein and diminishes the risk of infection. Our study confirmed that even though technically challenging, upper ministernotomy and right minithorcotomy approaches for aortic valve replacement have many advantages over conventional median sternotomy. They can offer satisfactory exposure of ascending aorta and effective aortic valve replacement especially when using double drainage of SVC and when patients are reasonably selected for these procedures. These mini approaches were proved to be safe and efficacious, very well tolerated and cosmetically much more acceptable than conventional median sternotomy (Figure 2). Further data are needed to refine selection of the patients who would benefit and would be suitable for this approach and to determine reproducibility between surgeons and institutions. References 1. Sharony R, Grossi EA, Saunders PC, Schwartz CF, Ursomanno P, Ribakove GH, et al. Minimally invasive reoperation isolated valve surgery: early and mid-term results. J Card Surg 2006;26: Gersak B, Sostaric M, Kalisnik JM. Endoscopic aortic valve replacement. Heart Surg Forum 2003;66:E Minale C, Reifschneider HJ, Schmitz E, Uckmann FP. Minimally invasive aortic valve replacement withouth sternotomy. Experience with the first 50 cases. Eur J Cardiothorac Surg 1998;14(suppl 1):S Von Segesser LK, Westaby S, Pomar J, Loisance D, Groscurth P, Turina M. Less invasive aortic valve surgery: rationale and technique. Eur J Cardiothorac Surg 1999;15:

39 5. Klokočovnik T. Aortic and mitral valve replacement through a minimally invasive approach. Tex Heart Inst J 1998;25: Klokočovnik T. Minimally invasive parasternal approach to tricuspid valve avoids repeat sternotomy. Tex Heart Inst J 2000;27: Svensson LG, Gillinov AM, Blockstone EH, Houghtaling PL, Kim KH, Pettersson GB, et al. Does right thoracotomy increase the risk of mitral valve reoperation? J Thorac Cardiovasc Surg 2007;134: Cosgrove DM 3rd, Sabik JF. Minimally invasive approach for aortic valve operations. Ann Thorac Surg 1996;62: Brinster DR, Byrne M, Rogers CD, Baim DS, Simon DI, Couper GS, Cohn LH. Effectiveness of same day percutaneus coronary intervention followed by minimally invasive aortic valve replacement for aortic stenosis and moderate coronary disease ( hybrid approach ). Am J Cardiol 2006;98: Grossi EA, Galloway AC, Ribakove GH, Buttenheim PM, Esposito R, Baumann FG, Colvin SB. Minimally invasive port access surgery reduces operative morbidity for valve replacement in the elderly. Heart Surg Forum. 1999;2: Guida M, Pecora G, Borzzellino D, Borzellino R. Alternative to sternotomy: aortic valve replacement through right thoracotomy. Heart Surg Forum 2006;9:E TABLE 1: Patient clinical characteristic right minithoracotomy upper ministernotomy Number of patients Age (years) 74± 8 (range 64-83) 72± (range 33-78) Male : female 6 : : 53 Mean ejection fraction (%) Aortic stenosis NYHA class I 0 0 II = 74 % III 2 49 = 26 % IV 0 0 Cerebrovascular disease 1 25 = 13 % Lung disease 0 10 = 5 % Peripheral vascular disease 1 16 = 8,3 % Renal disesa 0 12 = 6 % Atrial fibrillation 1 28 = 15 % Coronary disease 2 34 = 18 % Legend: NYHA New York Functional Class TABLE 2: Operation characteristics right minithoracotomy upper ministernotomy Number Mean occlusion time 58± 10 min 54 ± 8 min Mean CPB time 82 ± 14 min 78 ± 12 min Mean volume chest tube drainage 235 cc. 385 cc. Legend: CPB cardio pulmonary bypass 37

40 TABLE 3: Postoperative outcomes right minithoracotomy upper ministernotomy Number Death 0 4 = 2 % New atrial fibrilation 1 17 = 9 % Conversion to sternotomy 0 4 = 2 % New permanent pacenaker 0 6 = 3 % Stroke 0 2 = 1 % Wound infection 0 2 = 1 % Reoperation for bleeding 1 11 = 6 % Mean length of hospital stay 5 (range 4 6) days 6 (range 4 14) days Mean length of ICU stay 26 hours 28 hours Prolonged ventilation 0 42 = 22 % Renal failure 0 13 = 7 % Legend: ICU intensive care uni 38

41 PERKUTANA BALONSKA DILATACIJA AORTNE ZAKLOPKE Kogoj P. 1, Ambrožič J. 1, Bunc M. 1,2 1 Klinični oddelek za kardiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana. 2 Inštitut za patološko fiziologijo, MF v Ljubljani, Zaloška c. 4, 1000 Ljubljana. Izvleček Kalcinirajoča aortna stenoza je najbolj pogosta bolezen srčnih zaklopk v zahodnem svetu. Gre za progresivni, degenerativni, aterosklerozi podoben proces, ki prizadane aortno zaklopko. Obolevnost narašča s starostjo. Kirurška menjava aortne zaklopke je terapija izbire pri bolnikih s hudo, simptomatsko aortno stenozo. Kirurško zdravljenje ima omejitve pri ostarelih bolnikih z visokim perioperativnim tveganjem. Pri teh bolnikih prihaja v poštev manj invazivna perkutana možnost zdravljenja - balonska dilatacija aortne zaklopke (BAV). Kljub akutnemu simptomatskemu izbojšanju, ki sledi dilataciji, je bil poseg v preteklosti zapostavljen zaradi skromnega povečanja površine aortnega ustja, visokega števila restenoz in nikakršnega vpliva na dolgoročno preživetje. Zadnja leta se je vzporedno z razvojem metod za perkutano vstavitev aortnih zaklopk ponovno začela razvijati tudi BAV. Študije, ki potekajo, raziskujejo nove načine za preprečevanje restenoz in upočasnitev mineralizacije zaklopke po dilataciji. Uspešnost teh metod bo odločiao o vlogi BAV v klinični praksi. Uvod Začetki interventne kardiologije segajo več kot 30 let nazaj, ko so naredili s prve poizkuse perkutanih posegov na koronarnih arterijah. Od takrat dalje poteka razvoj v smeri odkrivanja novih možnosti perkutanega zdravljenja srčnožilnih bolezni. Balonska dilatacija in nato učvrstitev z žilnimi opornicami se že več let opravlja na področju koronarnih areterij ter perifernih žil. Nova tehnologija perkutanih katetrov in žilnih opornic omogoča zadnja leta tudi perkutano zdravljenje srčnih valvularnih hib. V prispevku se bomo usmerili v perkutane možnosti zdravljenja kalcinirajoče aortne stenoze s povdarkom na balonski dilataciji aortne zaklopke. Degenerativna kalcinirajoča aortna stenoza Degenerativna kalcinirajoča aortne stenoza (DKAS) je najbolj pogosta bolezen srčnih zaklopk v zahodnem svetu. Gre za aterosklerozi podoben proces, kjer se pod poškodovanim endotelijem lističev aortne zaklopke kopičijo lipidi, vnetnih celic in fibroblastov. Vnetni proces z leti napreduje in končno privede do kalcinacij zaklopke, zlepljanja lističev in zmanjšanja aortnega ustja (2). Obolevnost s starostjo narašča, zmerno do hudo aortno stenozo ima 2-7% populacije nad 65 let, 5-7% nad 80 let ter 10-15% nad 90 let (1). Zdravljenje aortne stenoze DKAS je kronična, napredujoča bolezen, bolniki so lahko asimptomatski več let (5,6). Ko nastopijo simptomi, povprečno preživetje strmo pade na 2 leti po pojavu simptomov, z velikim tveganjem nenadne srčne smrti (3). Zaenkrat vzročnega zdravljena aortne stenoze z zdravili ni, je edina možnost zdravljenja kirurška menjava zaklopke, z izbiro pri odraslem človeku med z biološko zaklopko ali umetno mehansko aortno zaklopko (slika 1). Ker gre pri DKAS za aterosklerozi podoben proces, so se v zadnjih letih študije usmerile v opazovanje vpliva statinov na progres bolezni. Nekatera retrospektivna dela so pokazala, da statini zavirajo napredovnje bolezni (9), edina randomizirana študija pa tega ni potrdila (10). 39

42 Slika 1: Priporočila za zdravljenje AS: Priporočila razreda I (Dokazane in/ali dogovorjene indikacije za zamenjavo AZ): kirurški poseg je indiciran ko gre za simptomatsko aortno stenozo(as) ali za hudo AS pri bolnikih pri katerih je predvidena kirurška revaskularizacija (obvodi med aorto in koronarnimi arterijami)acbg ali kirurški poseg na aorti ali drugi valvularni hibi ali pri hudi AS z iztisnim deležem levega prekata manjšim kot 50%. Priporočila razreda IIa (Dokazi ali mnenja se nagibajo k ugodnosti zamenjave AZ): Zmerna AS pri bolnikih, pri katerih je predviden ACBG ali kirurški poseg na aorti ali drugi valvularni hibi. Priporočila razreda IIb (Dokazi in mnenja niso poenotena glede ugodnost zamenjave AZ): huda AS pri asimptomatskem bolniku z nenormalnim odgovorom na obremenitveno testiranje, huda AS pri asimptomatskem bolniku z veliko verjetnostjo napredovanja bolezni, Huda AS pri asimptomatskem bolniku, pri katerem bi lahko bila operacija odložena do pojava simptomov, Blaga AS pri bolnikih predvidenih za ACBG, pri katerih stopnja AS hitro napreduje. Zelo huda AS (AVA < 0,6 cm², srednji gradient > od 60 mmhg in hitrost na aortni zaklopki > 5 m/s) pri asimptomatskem bolniku pri katerem je ocenjena operativna smrtnost 1% ali manj. Priporočila razreda III (Dokazi ali mnenja se nagibajo, da zamenjava AZ ni indicirana): za preprečitev nenadne srčne smrti pri asimptomatskem bolniku, ki nima značilnosti razreda IIa in Iib (11). Kirurška zamenjava aortne zaklopke poteka v splošni anesteziji, gre za poseg na odprtem srcu in z zunajtelesnim krvnim obtokom. Po posegu je potreben določen čas, da se bolnik rehabilitira. DKAS je predvsem bolezen starostnikov, ki imajo poleg aortne stenoze še druge pridružene bolezni, zato je lahko operativno tveganje zelo visoko. Smrtnost med posegom znaša pri izolirani kiurški menjavi aortne zaklopke 3-5% pri bolnikih pod 70 let in 5-15% pri starejših bolnikih (12-17). Čas rehabilitacije se pri starostnikih podaljša, pri nekaterih pa se po kirurški menjavi zaklopke kvaliteta življenja celo poslabša (18). Povečano perioperativno tveganje predstavljajo predvsem visoka starost, pridružena obolenja, ženski spol, disfunkcija LV, pljučna hipertenzija, urgentna operacija, sočasna koronarna bolezen, predhoden kirurški poseg na srcu in prekatne motnje ritma. Operativno tveganje lahko ocenimo na podlagi izračuna s pomočjo točkovnika Združenja torakalnih kirurgov Združenih držav Amerike, Society of Thoracic Surgeons, (STS) na spletni strani ali točkovnika European System for Cardiac Operative Risk Evaluation (Euroscore) na spletni strani 40

43 Balonska dilatacija aortne zaklopke (BAV) Perkutana dilatacija aortne zaklopke (BAV) se je razvila kot prvi poizkus nekirurškega zdravljenja v poznih osemdesetih letih prejšnjega stoletja. Prvo dilatacijo je opravil Alain Cribier na treh kritično bolnih bolnikih s hudim srčnim popuščanjem ali v kardiogenem šoku (19). Tekom posega ni prišlo do zapletov, po posegu pa se je statistično pomembno znižal transvalvularni gradienta, kar se je kazalo tudi s pomembnim kliničnim izboljšanjem. Cribierjev dosežek je sprva požel veliko navdušenja, šudije, ki so sledile, pa so ga kmalu utišele. Izkazalo se je, da je bilo simptomatsko izboljčanje le kratkotrajno, saj je v 6 mesecih po dilataciji pri 50-60% bolnikov prišlo do restenoz, v enem leto pa pri več kot 80% bolnikov. Poleg tega BAV ni imela nikakrčnega vpliva na dolgoročno preživetje (20,21,23), tudi z vidika zapletov sami začetki balonske dilatacije niso bili spodbudni. Med 674 bolniki, pri katerih je bila opravljena BAV, je 17 bolnikov umrlo med posegom (3%), od tega je bilo 16 srčnožilnih smrti. V 24 urah po balonski dilataciji so opažali 25% hudih zapletov in 3% smrti. Najpogostejši zaplet je bila potrebna transfuzija krvi (20%), predvsem povezan z zapleti vbodnega mesta pri posegu. Pred odpustom je 7% bolnikov potrebovalo operativno ukrepanje žilnega kirurga, 1% pa kardiokirurga, 3% bolnikov je utrpelo možgansko kap, 2% druge sistemske embolizme, 2% miokardni infarkt, 1% akutno tubulno nekrozo ledvic. Skupna srčnožilna smrtnost pred odpustom je bil 8% (22). Najpomembnejši napovedni dejavnik preživetja brez pojava simptomov, potrebe po ponovni BAV ali kirurgiji je bila sistolična funkcija pred posegom oz sistolični iztisni delež nad 25% (24). Navedene omejitve so vzrok, da balonska dilatacija pri odraslem človeku ni alternativa kirurški manjavi aortne zakopke, temveč prihaja v poštev le kot paliativno zdravljenje bolnikov z velikim tveganjem za preživetje kirurškega zdravljenja, pri katerih bi radi dosegli le kratkoročno simtomatko izboljšanje. Evropske in ameriške smernice za zdravljenje hib srčnih zaklopk so si enotne in svetujejo BAV pri ozkem krogu izbranih bolnikov (tabela 1) (11, 25). Tabela 1: Možni odrasli kandidati za BAV Bolniki s simtomatsko AS in enim od naslednjih pogojev: Visoko perioperativno tveganje (STS ocena tveganja >15 %) BAV kot premostitveni poseg do kirurške AVR Pričakovano preživetje < 3 leta Starost >85 let Huda pridružena obolenja: porcelanasta aorta, hudo pljučno obolenje, huda ledvična insuficienca in ostala obolenja, ki povečujejo operativno tveganje Huda skeletno mišična obolenja, ki bi preprečila zadovoljivo pooperativno rehabilitacijo BAV zopet v ospredju Cribier s sodelavci je nadaljeval svojo pionirsko pot na področju perkutanega zdravljenja aortne stenoze in je v letu 2002 z uporabo transvenskega pristopa na perkutani način vstavil prvo umetno aortno zaklopko pri človeku (26). Sledil je hiter razvoj metode, ob tem pa je zopet prišla v ospredje tudi BAV. Preden se umetna perkutana zaklopka vstavi, je potrebno sprva uspešno dilatirati zoženo mesto in ga šele nato učvrstiti z opornico. Tako se je vzporedno z razvojem perkutanih aortnih zaklopk zadnja leta začela razvijati tudi metoda perkutane dilatacije stenoze aortne zaklopke. Retrogradna, klasična tehnika pristopa Klasičen pristop je transarterijski ali retrogradni, kjer preko arterije (najpogosteje femoralne, lahko pa tudi brahialne) pridemo v levi prekat (slika 2 B). Preko vodila v femoralni veni uvedemo kateter s katerim opravimo desno kateterizacijo srca. 41

44 Izmerimo tlake v desnem srcu ter s termodilucijsko tehniko izračunamo minutni volumen srca. Z navedenimi meritvami imamo vse potrebne podatke za izračun površine aortnega ustja (Enačba 1). Enačba 1: Enačba za izračun površine aortnega ustja (AVA). Nato preko femoralne arterije opravimo kateterizacijo levega srca ter slikanje koronarnih arterij. Kot že rečeno, jei DKAS aterosklerozi podoben proces, zato ima 40% bolniko z AS tudi hemodinamsko pomembe zožitve koronih žil (27). V tem primeru poleg BAV lahko sočasno opravimo tudi angioplastiko koronarnih arterij (28). S katetrom v levem prekatu in ascendentni aorti nato izmerimo gradient tlakov preko aortne zaklopke. V desni prekat uvedemo elektrodo za hitro prekatkularno spodbujanje. Bolnik pred posegom dobi Aspirin, preden napihnemo balonček pa še Heparin (50-70 E/kg telesne teže). Nato v femoralno arterijo uvedemo kateter (12-14Fr) z balonom (22-25 mm x 4.0 cm). Ko uspemo balon postaviti na pravo mesto, ga napihnemo s kotrastom (25-30 ml, 3-4 ATM). Med napihovanjem balona z elektrodo v desnem prekatu s spodbujamo levi prekat tako, da se zelo hitro krči ( utripov na minuto) in s tem zmanjšamo dejanski iztisni delež srca. Če bi balon napihovali ob normalni hemodinamiki srca, bi prišlo do akutne srčne odpovedi in pljučnega edema. Hkrati tako onemogočimo premik balona iz aortnega ustja. Nato aspiriramo kontrastno sredsto in izvečemo balon. Ponovno opravimo meritve za izračun površine aortnega ustja. Pričakovani cilj je znižanje povprečnega transaortnega gradienta za vsaj 50% ali doseči površino aortnega ustjavelikosti vsaj 1 cm 2. Če ni dosežen omenjeni cilj ponovimo dilatacijo z uporabo večjega balončka. Pri hudi disfunkciji LV ali hipotenziji lahko operater uporabi aorto črpalko ali inotropna zdravila. Po odstranitvi vodila je potrebna 40 minutna pritis na vbodno mesoa, saj so katetri bistveno debelejši od tistih, ki jih uporabljamo pri posegih na koronarnih arterijah. Mehanizem dilatacije Spremembe, ki na aortni zaklopki nastopijo po dilataciji, niso popolnoma raziskane. Z napihovamjem balončka naj bi prišlo do natrganja znotraj kalciniranih nodularnih depozitov lističev, do raztega in separacije zaraslih lističev, posledično pa do povečanja aorntega ustja in boljšega odpiranja lističev (29). Razvoj BAV V zadnjih letih je prišlo do dveh glavnih izboljšav na področju balonske dilatacije. Prva je uporaba pripomočkov za šivanja vbodnega mesta, ki omogočajo boljšo hemostazo z zmanjšanjem zaplete na vbodnem mestu (30). Druga je anterogradna, transvenska tenika pristopa z uporabo plavajočega balončka (31). V tem primeru preko femoralne vene pridemo v desni atrij, nato pa s punkcijo preko interatrijskega septuma s pomočjo plavajočega napihnjenega balončka preko mitralne zaklopke v levi prekat ter do ustja aortne zaklopke (32, 33) (slika 2A). Poseg je tehnično bolj zapleten, po menju nekaterih pa bolj učinkovit. Sakata s sodelavci je primerjal anterogradni in retrogradni pristop ter opažal, da je pri transvenski tehniki dosegel večjo površino aortnega ustja, večjo stabilnost balona na področju aortne zaklopke ter manj zapletov na vbodnem mestu. 42

45 Slika 2: Pristopa pri BAV. A: Transvenski ali anterogradni, B: Transarterijski oz. retrogradni pristop. Zapleti posega danes Zadnje študije kažejo, da periproceduralni zapleti BAV v zadnjih 15 letih upadajo (34). Pri 80 bolnikih povprečne starosti 81 let, s povprečnim Euroscore 16, so opravili eno ali več BAV. Smrti povezanih s posegom ni bilo, le v 9% pa je prišlo do žilnih zapletov (35). Pred dobrim letom je bila obavljena študija, ki je analizirla BAV pri bolnikh nad 90 let. Povprečni Euroscore teh bolnikov je bil 35,8. Opažali so povečanje aortnega ustja iz 0,52 na 0,92 ter pomembno simptomatsko izboljčanje. Zapleti povezani s posegom pa so bili bistveno nižji v primerjavi s kirurškimi. Le en bolnik je umru med posegom (3,2%), 30-dnevna smrtnost pa je bila 9,7%, kar je nižje v primerjavi s kirurško smrtnostjo, ki je 13,3% (Tabela 2)(37). Tabela 2: Primerjava med zapleti kirurške zamenjave aortne zaklopke (AVR) z zapleti balonske dilatacije aortne zaklopke (BAV) pri bolnikih 90 let. Podatki so vzeti iz registra Minneapolis Heart insttute (MHI) in registra Society of Thoracic Surgeons (STS). NA: ni podatkov, AR: aortna regurgitacija (37). BAV (MHI register) (Julij 2003-Avgust 2006) AVR (STS register) (Julij 2000-Junij 2005) Število posegov Cerebrovaskolarni inzult 1 (3,2 %) 46 (5,1 %) Zapleti vbodnega femoralnega mesta 0 NA Transfuzija zaradi krvavitve 0 NA Kirurški poseg 0 NA Urgentna AVR zaradi hude AR 1 (3,2 %) NA Akutna ledvična okvara (11,5 %) Proceduralna smrtnost 1 (3,2 %) NA Znotraj bolnišnična smrtnost 2 (6,7 %) 115 (12,8 %) 30-dnevna smrtnost 3 (9,7 %) 120 (13,3 %) 43

46 Omejitve BAV in iskanje rešitev Kljub razvoju, ostajajo omejitve BAV danes enake tistim, s katerimi se je srečeval Cribier pred 20 leti; skromno povečanje površine aortnega ustja, zgodnje restenoze in brez vpliva na preživetje. Nekateri avtorji predlagajo za vzdrževanje simptomatskega izboljšanja ponavljanje balonskih dilatacij. Retrospektivna analizirala 212 bolnikov pri katerih je bila opravljena BAV je pokazala povečano tri letno preživetje pri bolnikih, kjer je bilo opravljenih več dilatacij. Število hospitalizacij zaradi srčenga popuščanja se je zmanjšalo, kvaliteta življenja pa bistveno izboljšala (36). Do spodbudnih rezultatov je prišla tudi pilotski študijia RADAR, kjer so za preprečevanje restenoz 20 bolnikov povprečne starosti 89 let izpostavili zunanjemu ionizirajočemu obsevanju. Zapletov povezanih s posegom ni bilo, po eno-letnem spremljanju, pa je le v 12% primerov prišlo do restenoz. Avtorji so menja, da obsevanje preprečuje nastajanje brazgotin in osifikacijo po dilataciji (38). Trenutno potekajo tudi predklinične študije, ki raziskujejo kako z lokalno aplikacijo zdravil zavreti osifikacijo. Ideja se je porodila iz opazovanja koronarnih opornice, ki izločajo zdravila. BAV - metoda izbira zdravljenja kongenitalne aortne stenoze pri otrocih Z razliko od omejenih možnosti uporabe BAV pri odraslih, je balonska dilatacija terapija izbire pri prirojenih valvularni AS, kjer je povsem nadomestila kirurgijo (39). Aortni lističi so pri otroku bolj upogljivi in jih je lahko raztegniti, z razliko od kalciniranih lističev odraslih, ki onemogočajo uspešno diatacijo. Poleg začetnega povečanja aortnega ustja in do 50 % padca transvalvularnega gradienta, tudi dolgoročno spremljanje novorojenčkov, otrok in mladostnikov daje spodbudne retultate. Periproceduralni zapleti so redki, dolgoročno preživetje pa visoko. Le redki potrebujejo kirurški poseg v zgodnji maldosti (40-42). BAV se zadnja leta opravlja tudi na fetusih, saj so raziskovalci menja, da uspešna razširiev aortnega ustja v fatalnem obdobju lahko zavre hude, celo smrtne lezije levega prekata, ki nastanejo kot posledica stenoze (43). Zaključek V naši populaciji se veča število starostnikov, s tem pa bolnikov z visokim kirurškim tveganjem. Za izboljšanje kvalitete življenja teh bolnikov potrebujemo manj invazivne načine zdravljenja, hkrati pa se iščejo nove možosti, ki bi podaljšale preživetje. Vzporedno z razvojem perkutanih aortnih zaklopk prihaja zopet v ospredje BAV. Z novimi spoznanji valvularne in žilne biologije se razvijajo načini za zaviranje restenoz in mineralizacije. V prihodnosti tako lahko pričakujemo, da bo tudi BAV dobila vlogo na področju perkutanega zdravljena aortne stenoze pri odraslih. 44 Literatura 1. Iung B, Baron G, Butchart EG, et al. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: The Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease. Eur Heart J. 2003;24: Novaro GM, Griffin BP. Calcific aortic stenosis: another face of atherosclerosis? Cleve Clin J Med May;70(5): Frank S, Johnson A, Ross J Jr. Natural history of valvular aortic stenosis. Br Heart J Jan;35(1): Mirta Koželj, Dušan Štajer. Ehokardiografija. Slovensko medicinsko društvo Ljubljana, September Otto CM, Burwash IG, Legget ME, Munt BI, Fujioka M, Healy NL, Kraft CD, Miyake-Hull CY, Schwaegler RG. Prospective study of asymptomatic valvular aortic stenosis. Clinical, echocardiographic, and exercise predictors of outcome. Circulation May 6;95(9): Pellikka PA, Sarano ME, Nishimura RA, Malouf JF, Bailey KR, Scott CG, Barnes ME, Tajik AJ. Outcome of 622 adults with asymptomatic, hemodynamically significant aortic stenosis during prolonged follow-up. Circulation Jun 21;111(24): Epub 2005 Jun 13.

47 7. Turina J, Hess O, Sepulcri F, et al. Spontaneous course of aortic valve disease. Eur Heart J 1987;8: Kelly TA, Rothbart RM, Cooper CM, et al. Comparison of outcome of symptomatic to symptomatic patients older than 20 years of age with valvular aortic stenosis. Am J Cardiol 1988;61: Rosenhek R, Rader F, Loho N, Gabriel H, Heger M, Klaar U, Schemper M, Binder T, Maurer G, Baumgartner H. Statins but not angiotensin-converting enzyme inhibitors delay progression of aortic stenosis. Circulation Sep 7;110(10): Epub 2004 Aug 30. Review. 10. Cowell SJ, Newby DE, Prescott RJ, Bloomfield P, Reid J, Northridge DB, Boon NA; Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering Trial, Impact on Regression (SALTIRE) Investigators. A randomized trial of intensive lipid-lowering therapy in calcific aortic stenosis. N Engl J Med Jun 9;352(23): Bonow RO, Carabello BA, Chatterjee K, et al. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing committee to revise the 1998 guidelines for the management of patients with valvular heart disease). J Am Coll Cardiol 2006; 48:e Iung B, Baron G, Butchart EG, Delahaye F, Gohlke-Bärwolf C, Levang OW, Tornos P, Vanoverschelde JL, Vermeer F, Boersma E, Ravaud P, Vahanian A. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: The Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease. Eur Heart J Jul;24(13): STS national database: STS U.S. cardiac surgery database: 1997 Aortic valve replacement patients: preoperative risk variables. Chicago, Society of Thoracic Surgeons; Accessed 10 May Iung B, Baron G, Butchart EG, et al. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: The Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease. Eur Heart J. 2003;24: Pai RG, Kapoor N, Bansal RC, et al. Malignant natural history of asymptomatic severe aortic stenosis: benefit of aortic valve replacement. Ann Thorac Surg 2006 Dec;82(6): Goodney PP, O Connor GT, Wennberg DE, et al. Do hospitals with low mortality rates in coronary artery bypass also perform well in valve replacement? Ann Thorac Surg 2003, 76: Bose AK, Aitchison JD, Dark JH. Aortic valve replacement in octogenarians. J Cardiothorac Surg 2007 Jul 13;2: Kolh P, Kerzmann A, Lahaye L, Gerard P, Limet R. Cardiac surgery in octogenarians: peri-operative outcome and long-term results. Eur Heart J. 2001;22: Cribier A, Savin T, Saoudi N, Rocha P, Berland J, Letac B. Percutaneous transluminal valvuloplasty of acquired aortic stenosis in elderly patients: an alternative to valve replacement? Lancet Jan 11;1(8472): Feldman T, Glagov S, Carroll JD. Restenosis following successful balloon valvuloplasty: Bone formation in aortic valve leaflets. Cathet Cardiovasc Diagn 1993;29: Safian RD, Berman AD, Diver DJ, et al. Balloon aortic valvuloplasty in 170 consecutive patients. N Engl J Med 1988;319: Percutaneous balloon aortic valvuloplasty. Acute and 30-day follow-up results in 674 patients from the NHLBI Balloon Valvuloplasty Registry. Circulation Dec;84(6): Otto CM, Mickel MC, Kennedy JW, et al. Three-year outcome after balloon aortic valvuloplasty. Insights into prognosis of valvular aortic stenosis. Circulation 1994;89: Kuntz RE, Tosteson AN, Berman AD, Goldman L, Gordon PC, Leonard BM, McKay RG, Diver DJ, Safian RD. Predictors of event-free survival after balloon aortic valvuloplasty. N Engl J Med. 1991;325: Authors/Task Force Members, Alec Vahanian, Chairperson*, Helmut Baumgartner, Jeroen Bax, Eric Butchart, Robert Dion, Gerasimos Filippatos, Frank Flachskampf, Roger Hall, Bernard Iung, Jaroslaw Kasprzak, Patrick Nataf, Pilar Tornos, Lucia Torracca and Arnold Wenink. Guidelines on the management of valvular heart disease. The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. European Heart Journal (2): Cribier A, Eltchaninoff H, Bash A, et al. Percutaneous transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis for calcific aortic stenosis: first human case description. Circulation 2002, 106: Rapp AH, Hillis LD, Lange RA, Cigarroa JE. Prevalence of coronary artery disease in patients with aortic stenosis with and without angina pectoris. Am J Cardiol May 15;87(10):1216-7; A Pedersen WR, Klaassen PJ, Pedersen CW, Wilson JA, Harris KM, Goldenberg IF, Poulose AK, Mooney MR, Henry TD, Schwartz RS. Comparison of outcomes in high-risk patients>70 years of age with aortic valvuloplasty and percutaneous coronary intervention versus aortic valvuloplasty alone. Am J Cardiol May 1;101(9): Epub 2008 Mar Safian RD, Kuntz RE, Berman AD. Aortic valvuloplasty. Cardiol Clin May;9(2): Marchant D, Schwartz R, Chepurko L, Katz S. Access site management after aortic valvuloplasty using a suture mediated closure device: Clinical experience in 4 cases. J Invasive Cardiol 2000;12: Sakata Y, Syed Z, Salinger MH, Feldman T. Percutaneous balloon aortic valvuloplasty: Antegrade transseptal vs. conventional retrograde transarterial approach. Catheter Cardiovasc Interv 2005;64: Eisenhauer AC, Hadjipetrou P, Piemonte TC. Balloon aortic valvuloplasty revisited: the role of the Inoue balloon and transseptal antegrade approach. Catheter Cardiovasc Interv. 2000;50: Feldman T. Transseptal antegrade access for aortic valvuloplasty. Catheter Cardiovasc Interv. 2000;50: J Klein A, Lee K, Gera A, Ports TA, Michaels AD. Long-term mortality, cause of death, and temporal trends in complications after percutaneous aortic balloon valvuloplasty for calcific aortic stenosis. Interv Cardiol Jun;19(3): Shareghi S, Rasouli L, Shavelle DM, Burstein S, Matthews RV. Current results of balloon aortic valvuloplasty in high-risk patients. J Invasive Cardiol Jan;19(1): Am J Cardiol Jan 1;95(1):43-7. Results of repeat balloon valvuloplasty for treatment of aortic stenosis in patients aged 59 to 104 years. Agarwal A, Kini AS, Attanti S, Lee PC, Ashtiani R, Steinheimer AM, Moreno PR 37. Wes R Pedersen, Paul J Klaassen, Charlene R Boisjolie, Talia A Pierce, Kevin M Harris, John R Lesser, Hidehiko Hara, Michael R Mooney, Kevin J Graham, Vibhu R Kshettry, Irvin F Goldenberg, Marc R Priztker, Robert A Van Tassel, Robert S Schwartz. Feasibility of transcatheter intervention for severe aortic stenosis in patients >/=90 years of age: Aortic valvuloplasty revisited. Catheter Cardiovasc Interv Jul 1;70(1):

48 38. Pedersen WR, Van Tassel RA, Pierce TA, Pence DM, Monyak DJ, Kim TH, Harris KM, Knickelbine T, Lesser JR, Madison JD, Mooney MR, Goldenberg IF, Longe TF, Poulose AK, Graham KJ, Nelson RR, Pritzker MR, Pagan-Carlo LA, Boisjolie CR, Zenovich AG, Schwartz RS. Radiation following percutaneous balloon aortic valvuloplasty to prevent restenosis (RADAR pilot trial). Catheter Cardiovasc Interv Aug;68(2): Keane, JF, Driscoll, DJ, Gersony, WM, et al. Second natural history study of congenital heart defects: results of treatment of patients with aortic valvar stenosis. Circulation 1993; 87:I Moore, P, Egito, E, Mowrey, H, Perry, SB. Midterm results of balloon dilation of congenital aortic stenosis: predictors of success. J Am Coll Cardiol 1996; 27: McCrindle, BW. Independent predictors of immediate results of percutaneous balloon aortic valvotomy in children. Valvuloplasty and Angioplasty of Congenital Anomalies (VACA) Registry Investigators. Am J Cardiol 1996; 77: McElhinney, DB, Lock, JE, Keane, JF, et al. Left heart growth, function, and reintervention after balloon aortic valvuloplasty for neonatal aortic stenosis. Circulation 2005; 111: Marshall, AC, Tworetzky, W, Bergersen, L, et al. Aortic valvuloplasty in the fetus: Technical characteristics of successful balloon dilation. J Pediatr 2005; 147:

49 PERKUTANA ZAMENJAVA AORTNE ZAKLOPKE Bunc M. 1,2, Šušteršič M. 1 1 Klinični oddelek za kardiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana. 2 Inštitut za patološko fiziologijo, MF v Ljubljani, Zaloška c. 4, 1000 Ljubljana. Izvleček Uspešna zamenjava aortne zaklopke ob aortni stenozi privede do izjemnega izboljšanja kliničnega stanja in počutja bolnika. Standardna kirurška zamenjava aortne zaklopke je, pri bolnikih s predvidljivim nizkim tveganjem za poseg, relativno varna. Zaradi medoperativne torakotomije, prehodnega zunajtelesnega krvnega obtoka, aortotomije ter pooperativne rehabilitacije, pa je tveganje za možne zaplete, še zlasti pri starejših bolnikih, lahko visoko. Zdravljenje simptomatske aortne stenoze pri bolnikih z visokim tveganjem narekuje razvoj alternativnih poti zdravljenja simptomatske aortne stenoze. Balonska razširitev aortne zaklopke, kot prvi poizkus dokončnega zdravljenja aortne stenoze se ni izkazala za najbolj uspešno, saj je bil uspeh posega kratkotrajen. Razvoj se je nadaljeval v balonsko raztegljive in samoraztegljive aortne zaklopke, ki jih je moč s posebnimi vnašalci preko perifernega žilja namestiti na mesto nativne aortne zaklopke. Poseg ima svoje prednosti in slabosti v primerjavi s standardno kirurško operacijo, trenutni rezultati raziskav pa kažejo, da so izidi obeh pristopov pri določenih visoko rizičnih bolnikih primerljivi. Rezultati študije PARTNER potrjujejo zanesljivost in varnost zdravljenja aortne stenoze s perkutano vstavitvijo aortne zaklopke. Uvod Delež starostnikov (osebe starejše od 70 let) se v Sloveniji, tako kot drugje v razvitih državah, zvišuje. Življenjska doba se je v zadnjem stoletju v večini evropskih držav podaljšala za 50 % in več (1). Ker je starost sama po sebi eden izmed dejavnikov tveganja za kardiovaskularna obolenja, ni čudno, da ima eno od bolezni srca in ožilja v Sloveniji kar 35 do 40 % ljudi starejših od 65 let (2). Med kardiovaskularna obolenja, ki pestijo predvsem starejšo populacijo, spada tudi degenerativna kalcinirajoča aortna stenoza (DKAS), ki prizadane lističe in obroč aortne zaklopke. Gre za napredujočo bolezen, ki zaradi sprememb na lističih in obroču, postopno zmanjšuje ustje aortne zaklopke. Pojavnost se s starostjo povečuje in znaša pri populaciji nad 65 let 2 7 %, nad 80 let 5 7 %, nad 90 let pa 10 15% (3,4). Degenerativno obolenje aortne zaklopke Najpogostejši vzrok aortne stenoze pri starostnikih so degenerativne spremembe aortne zaklopke, ki nastanejo zaradi zadebelitve, fibroze in kalcinacije lističev aortne zaklopke. Proces je podoben aterosklerozi. Spremembe na lističih zaklopke nastanejo zaradi znotraj in zunajceličnega nalaganja lipidov, prisotnosti vnetnic in fibroblastov. Sledi proces kalcinacije, ki napreduje od baze lističev proti njihovim prostim koncem. Lističi se zadebelijo in dobijo poseben izgled, kar imenujemo aortna skleroza, a še ne ovirajo iztoka krvi iz levega prekata. Aortna skleroza lahko sčasoma, z zmanjšano mobilnostjo in zlepljanjem lističev, napreduje v aortno stenozo, ki ovira iztok krvi iz levega prekata (5). Delimo jo na blago, zmerno in hudo, glede na površino aortnega ustja. Ko se površina ustja zmanjša na četrtino svoje normalne vrednosti (0,75 cm 2 ) in/ali je hitrost krvnega toka skozi aortno zaklopko večja od 5,0 m/s, govorimo o kritični stenozi aortne zaklopke (6). V povprečju se ustje aortne zaklopke zmanjšuje za 0,1 cm 2 na leto, kar seveda ni pravilo, saj obstojajo velike individualne razlike(7). 47

50 Tabela 1. Stopnje aortne stenoze glede na ehokardiografske meritve. AZ aortna zaklopka, AS aortna stenoza, AVA površina aortnega ustja (6). Hitrost toka krvi na AZ (m/s) Srednji gradient na AZ (mmhg) AVA (cm²) Normalna AZ < 1,5 < Blaga AS < 3 < 25 > 1,5 Zmerna AS ,5 Huda AS > 4 > 40 < 1 Klinični pomen aortne stenoze Aortna stenoza dolgo v svojem razvoju ne daje simptomov, ko pa se le ti pojavijo, je bolezen že polno razvita. Angina pektoris, sinkopa in presinkopa, dispnea ter srčno popuščanje so najpogostejši simptomi, ki se pojavljajo ob aortni stenozi, lahko pa pride tudi do motenj srčnega ritma z ali brez občutka palpitacij. Angina pektoris je posledica povečane porabe kisika ob hipetrofiji levega prekata in zmanjšanem dovajanju kisika po koronarnem žilju. Dispnea in še huje sinkopa ob naporu pa sta posledici prehodno zmanjšanega minutnega volumna srca zaradi mehanične ovire na zaklopki (8 10). Po nastopu simptomov stenoze aortne zaklopke se preživetje bolnikov drastično poslabša, kar še posebej velja za starejšo populacijo. DKAS praviloma s starostjo napreduje, zato se simptomi in znaki aortne stenoze s časom stopnjujejo, kar kmalu vodi v srčno popuščanje ali nenadno srčno smrt. Povprečno preživetje po nastopu simptomov je 2 leti z velikim tveganjem nenadne srčne smrti (11, 12). 48 Slika 1. Prikaz povprečnega preživetja bolnikov s hudo aortno stenozo v odvisnosti od pojava treh najpogostejših simptomov aortne stenoze.

51 Zdravljenje aortne stenoze Zdravljenje aortne stenoze z zdravili je neučinkovito, saj morda in le prehodno izboljša simptome, ne odpravi pa vzroka bolezni. Najučinkovitejše zdravljenje aortne stenoze je kirurška zamenjava aortne zaklopke z biološko zaklopko ali umetno aortno zaklopko. Tabela 2. Indikacije za kirurško zamenjavo aortne zaklopke pri odraslih bolnikih z aortno zožitvijo. AS aortna zožitev, ACBG arterijo-koronarna obvodna operacija, AVA površina aortnega ustja) (6). Razred I Dokazane in/ali dogovorjene indikacije za zamenjavo aortne zaklopke: 1. Simptomatska huda AS. 2. Huda AS pri bolnikih pri katerih je predviden ACBG ali kirurški poseg na aorti ali drugi valvularni hibi. 3. Huda AS z iztisnim deležem levega prekata manjšim kot 50 %. Razred IIa Dokazi ali mnenja se nagibajo k ugodnosti zamenjave aortne zaklopke v naslednjih primerih: 1. Zmerna AS pri bolnikih, pri katerih je predviden ACBG ali kirurški poseg na aorti ali drugi valvularni hibi. Razred IIb Dokazi in mnenja niso poenotena glede ugodnost zamenjave aortne zaklopke v naslednjih primerih: 1. Huda AS pri asimptomatskem bolniku z nenormalnim odgovorom na obremenitveno testiranje. 2. Huda AS pri asimptomatskem bolniku z veliko verjetnostjo napredovanja bolezni. 3. Huda AS pri asimptomatskem bolniku, pri katerem bi lahko bila operacija odložena do pojava simptomov. 4. Blaga AS pri bolnikih predvidenih za ACBG, pri katerih stopnja AS hitro napreduje. 5. Zelo huda AS (AVA < 0,6 cm², srednji gradient > od 60 mmhg in hitrost na aortni zaklopki > 5 m/s) pri asimptomatskem bolniku pri katerem je ocenjena operativna smrtnost 1 % ali manj. Razred III Dokazi ali mnenja se nagibajo, da zamenjava zaklopke ni indicirana v naslednjih primerih: 1. Za preprečitev nenadne srčne smrti pri asimptomatskem bolniku, ki nima značilnosti razreda IIa in IIb. Kirurška zamenjava aortne zaklopke je dokaj varen poseg, če ga opravi izkušen kirurg na primernem bolniku. A v realnosti, če že imamo moč izbire kirurga, si bolniki ne morejo izbrati bolezni. Tveganje posega se povečuje s pridruženimi obolenji in s starostjo bolnikov. Degenerativna kalcinirajoča aortna stenoza je predvsem bolezen starostnikov, le-ti pa imajo še mnogo pridruženih obolenj, se nemalokrat zgodi, da niso več sposobni za operativni poseg, ali je operativni poseg za njih visoko tvegan (3, 13). Smrtnost zaradi kirurške zamenjave aortne zaklopke po zadnjih podatkih znaša pri bolnikih z nizkim tveganjem 3 5 % do 5 15 % pri bolnikih z visokim tveganjem (14 16). Podobno velja za trajno okvaro organov zaradi posega samega, zato se je pojavila potreba alternativne možnosti zdravljenja aortnih stenoz pri starostnikih. 49

52 Novi načini zdravljenja aortne stenoze Prva alternativa zdravljenju aortne stenoze, pri bolnikih zavrnjenih od operativnega zdravljenja, je bila balonska aortna valvuloplastika (BAV). Ideja se je porodila po analogiji dilatacije stenoze pulmonalne zaklopke. Tehnika BAV je bila uporabljena kot nekirurška alternativa nestabilnim ali močno bolnim bolnikom (v kardiogenem šoku ali s srčnim popuščanjem, neodzivnim na medikamentozno terapijo) (17). Kljub začetnemu navdušenju, se je kasneje izkazalo, da je število zapletov v 24 urah po posegu visoko do 25 % in smrtnost do 3 %. Skupna kardiovaskularna umrljivost pred odpustom pa je znašala do 8 % (16). Uspešni posegi niso dali prav spodbudnih rezultatov, saj je bilo povečanje aortnega ustja po posegu in s tem tudi klinično izboljšanje bolnikov relativno majhno, kmalu po posegu pa je prišlo do restenoz.(17 21). Zaradi slabih začetnih rezultatov je navdušenje nad BAV kmalu minilo, a ne popolnoma izginilo. Z izboljšanjem tehnike BAV in boljšimi inštrumenti jo še danes uporabljamo v določenih primerih, a večinoma ne kot dokončni način zdravljenja aortne stenoze. (4, 17, 22, 23). Prvi koraki k perkutani zamenjavi aortne zaklopke Zaradi neuspešnosti BAV in zgodnjih restenoz po posegu ter potreb po ponovnih BAV se je pojavila ideja o perkutani vstavitvi aortne zaklopke s stentom. Analogija razmišljanja je potekala podobno kot pri perkutani dilataciji koronarnih arterij učvrstitev dilatacije s stentom. Prva taka zaklopka je bila Andersonova zaklopka, ki jo je vstavil prašiču leta 1993 (24). Sledil je dokaj hiter razvoj in v aprilu leta 2002 je Cribier v Franciji prvi, na perkutani način z uporabo transvenskega pristopa, uspešno vstavil aortno zaklopko pri človeku (25). Bolnik je po vstavitvi zaklopke živel še 4 mesece in nato umrl zaradi gangrene noge, ki ni bila povezana s srčnim obolenjem. Že nekaj let za prvo perkutano vstavitvijo aortne zaklopke pri človeku, so bili objavljeni prvi izsledki perkutano vstavljenih aortnih zaklopk pri ljudeh*. (*TAVI: transcutaneus aortic valve implantation- perkutano vstavljena aortna zaklopka) 50 Do sedaj zaključene študije perkutanih zamenjav aortnih zaklopk (TAVI) V prvo študijo, ki so jo zasnovali Cribier in sodelavci je bilo vključenih 36 bolnikov z aortno stenozo (AVA 0,7 cm²) in funkcijskim razredom NYHA-IV. Za perkutano vstavitev so bile uporabljene zaklopke Cribier-Edwards. Skupno je bilo uspešno perkutano vstavljenih 27 zaklopk (75 %). Po uspešni perkutani vstavitvi aortne zaklopke je prišlo do povečanja AVA iz 0,6 cm² na 1,7 cm² in temu primernega zmanjšanja povprečnega gradienta na zaklopki iz 37 mmhg na 9 mmhg. NYHA funkcijski razred pri teh bolnikih se je po posegu občutno izboljšal. Sledenje je potekalo 26 mesecev, do konca sledenja je preživelo 11 bolnikov (26). Podobno študijo so zasnovali Webb in sodelavci. Vključenih je bilo 50 bolnikov z EuroSCORE 28 % (ang. European System for Cardiac Operative Risk Evaluation). Zaklopke, ki so bile uporabljene za perkutano vstavitev so bile Cribier-Edwards. Pri 43 bolnikih je bil poseg uspešen (86 %). Po uspešni perkutani vstavitvi aortne zaklopke je prišlo do povprečnega ultrazvočnega povečanja AVA iz 0,6 cm² na 1,7 cm² in izboljšanja NYHA funkcijskega razreda. Sledenje je trajalo 1 leto, do konca sledenja je preživelo 35 bolnikov (27). Sledila je študija, ki so jo zasnovali Marcheix in sodelavci. Vključenih je bilo 10 bolnikov z medianim EuroSCRORE 32 %. Zaklopke, ki so bile uporabljene za perkutano vstavitev so bile CoreValve. Poseg je bil uspešen pri vseh 10 bolnikih (100 %). Po uspešni perkutani vstavitvi aortne zaklopke je prišlo do povprečnega ultrazvočnega povečanja AVA iz 0,57 cm² na 1,2 cm² in zmanjšanja povprečnega gradienta na zaklopki iz 51 mmhg na 11 mmhg ± ter izboljšanja NYHA funkcijskega razreda. Po enem mesecu sledenja je bilo živih 7 bolnikov (28). Zadnjo objavljeno študijo je zasnoval Grube s sodelavci. V študijo so bili vključeni bolniki ki so izpolnjevali naslednje kriterije: simptomatska huda aortna stenoza in a) starost 80 let z logističnim EuroSCORE 20% (21F skupina) ali b) starost 75 let z logističnim EuroSCORE 15% (18F skupina) ali

53 c) starost 65 let z dodatnimi dejavniki tveganja. V študiji je bila uporabljena samoraztegljiva CoreValve aortna zaklopka. Vključenih je bilo 86 bolnikov; 50 za poseg z 21F aplikatorjem in 36 za poseg z 18F vnašalcem. Zaklopka je bila uspešno vstavljena pri 76-ih bolnikih (88 %) ne glede na uporabljeno zaklopko (21F ali 18F). Po uspešni perkutani vstavitvi aortne zaklopke je prišlo do ultrazvočnega zmanjšanja povprečnega gradienta na zaklopki iz 39 mmhg na 9 mmhg v 21F skupini in iz 50 mmhg na 5 mmhg v 18F skupini ter izboljšanja NYHA funkcijskega razreda. Sledenje je potekalo 30 dni, do konca sledenja je bila skupna umrljivost 12 % (29). Večina predhodnih raziskav ni primerjala učinkovitosti TAVI v primerjavi z klasičnim kirurškim zdravljenjem aortne stenoze pri bolnikih z enakim tveganjem za operativni poseg. V PARTNER (ang. Placement of AoRTic TraNscathetER valves) študiji so zato neposredno primerjali učinkovitost zdravljenja med TAVI/medikamentozno terapijo (Partner B) ter TAVI/kirurško zdravljenje (PARTNER A). Študija PARTNER B je pokazala superiornost TAVI v primerjavi z zdravljenjem z zdravili pri visoko rizičnih bolnikih z aortno stenozo. V študiji PARTNER A pa se je zdravljenje z TAVI pokazala kot enakovredno v primerjavi z klasično operativno zamenjavo aortne zaklopke pri visoko rizičnih bolnikih. Vrste perkutanih aortnih zaklopk Prva pekutano vstavljena aortna zaklopka je bila Cribier-Edwardsova balonsko raztegljiva aortna zaklopka (Edwards Lifesciences, Irvine, California), ki je bila zgrajena iz nerjavečega jekla na katerega je bila našita trolistna aortna zaklopka narejena iz konjskega perikarda. Pred kratkim so to zaklopko nekoliko izboljšali in preimenovali v Sapienovo zaklopko (Edwards Lifesciences), pri kateri so lističi narejeni iz govejega perikarda. Zaklopka je na voljo v dveh velikostih zunanjega raztegnjenega premera 23 in 26 mm in z aplikatorjema 22F in 24F (30). Poleg balonsko raztegljivih perkutanih aortnih zaklopk, so bile narejene tudi samoraztegljive perkutane aortne zaklopke CoreValve, z okvirjem iz nitinola (nikelj-titaniumova zlitina), ki ima lastnost oblikovno spominskih kovin (po sprostitvi iz aplikatorja zavzame predhodnje določeno obliko). Nitinol je zlitina, ki je mehka in podajna tudi pri nizkih temperaturah, kar omogoča stisnjenje zaklopke v dokaj ozke aplikatorje. Po sprožitvi zaklopke iz aplikatorja okvir iz nitinola zavzame svojo predhodno določeno obliko in postane rigiden in trden, kar omogoča varno učvrstitev zaklopke na svoje mesto v aortnem obroču. CoreValve zaklopke so daljše od Sapienovih zaklopk, kar jim daje dodatno možnost učvirstitve tudi v začetni del aorte. Ker ni potreben balon za njihovo raztegnitev, so aplikatorji za te zaklopke kmalu postali tanjši kot tisti za Sapienove zaklopke, velikost se je iz 26F kmalu zmanjašala na 21F in nato na 18F. To je omogočilo prehod posega iz splošne anestezije, zunajtelesnega krvnega obtoka in kirurške priprave žilja v pravi perkutani poseg v lokalni anasteziji, brez podpore zunajtelesnega krvnega obtoka in perkutane punkcije žilja. Problemi perkutanega vstavljanja aortnih zaklopk Pristop Prva perkutana zaklopka je bila postavljena s pomočjo transvenskega oziroma anterogradnega pristopa, za katerega pa se je kmalu izkazalo, da ni najboljši (preko femoralne vene v desni preddvor, nato s punkcijo preko interatrijske pregrade v levi preddvor in nato s pomočjo plavajočega napihnjenega balončka preko mitralne zaklopke v levi prekat ter preko aortne zaklopke v ascendentno aorto) (26,31). Zamenjal ga je trasarterijski oziroma retrograden pristop, ki je dal boljše in ponovljivejše rezultate (preko femoralne arterije skozi aortno zaklopko v levi prekat) (32.) Problem perkutanega dostopa do aortne zaklopke in njene perkutane vstavitve je predvsem v debelini katetra, s pomočjo katerega je poseg izveden. Katetri, ki se uporabljajo pri balonski dilataciji in stentiranju koronarnih arterij so veliko tanjši (6F = 2 mm) kot katetri, ki jih upora- 51

54 bljajo za perkutano vstavitev aortne zaklopke (18 24F, kar je 6 8 mm). Zato je zelo pomembno stanje perifernega žilja, preko katerega dostopamo do nativne aortne zaklopke. Pred posegom je potrebno napraviti angiografijo ali CT-angiografijo področja in oceniti premer svetline, zavitost, kalcinacije in naplastitve žilja, preko katerega bomo dostopali do aortne zaklopke (30). Zaradi debeline katetra lahko pride do večjih krvavitev na mestu vstopa v žilo ali do poškodbe žilne stene ob napredovanju katetra. Določitev mesta postavitve Prostetična aortna zaklopka mora biti postavljena preko nativne zaklopke v enaki višini. Če je nativna zaklopka kalcinirana (kalcinacije v obroču ali lističih aortne zaklopke), se kalcinacije vidi že na rentgenskem posnetku ali fluoroskopiji. Pomagamo si lahko tudi s transezofagealnim ultrazvokom (TEE) srca. Tako se da dokaj dobro določiti na katero višino iztočnega traktalevega prekata je potrebno postaviti aortno zaklopko, ne pa njene orientacije glede na postavitev nativnih lističev zaklopke. Sama višina postavitve je zelo pomembna, saj lahko pride v primeru previsoke postavitve do zamašitve ene od koronarnih arterij, v primeru prenizke postavitve pa do motenega delovanja mitralne zaklopke ali do pritiska na atrio-ventrikularni prevodni sistem srca in s tem na njegovo disfunkcijo. (33). Pri CoreValve zaklopki, ki je večja od Sapienove, se okvir zaklopke skoraj vedno razteza preko koronarnih ostij leve in desne koronarne arterije, kar ne vpliva bistveno na koronarni pretok, saj je okvir mrežast z dokaj velikimi odprtinami. Skozi okvir Sapienove zaklopke je celo izvedljiva selektivna koronarografija (30). Ker so lističi nativne aortne zaklopke v neposredni bližini koronarnih ostij, obstaja možnost, da bi perkutano vstavljena zaklopka odrinila nativni listič aortne zaklopke tako, da bi le-ta zaprl eno izmed koronarnih arterij. Temu se je moč izogniti s predhodnim natančnim pregledom nativne aortne zaklopke in izključiti bolnike, ki imajo večje in bolj spremenjene nativne lističe v neposredni bližini aortnih ostij (30, 32). Varna postavitev in obstanek perkutano vstavljene aortne zaklopke v aortnem obroču Perkutano vstavljanje aortne zaklopke poteka na delujočem srcu. Pred postavitvijo zaklopke je potrebno balonsko razširiti kalcinirane lističe nativne aortne zaklopke. Če bi balon napihnili ob normalni hemodinamiki srca, bi srce stiskalo proti zaprtem aortnem ustju in bi prišlo do akutne srčne odpovedi in pljučnega edema. Zato se ob napihovanju balona uporablja hitro prekatno spodbujanje trajanja s, ki močno zmanjša iztis ventriklov (34). Šele ko je nativna zaklopka dilatirana z balonom, je moč na njeno mesto postaviti umetno zaklopko. Ko je enkrat zaklopka polno razpeta, mora ostati na svojem mestu, saj trenutno uporabljane zaklopke ne omogočajo spremembe prvotne namestitve oziroma umaknitve. Zato je pomembno, da jo pred dokončno postavitvijo natančno namestimo na svoje mesto in šele nato razpnemo (33). Pri perkutano vstavljeni aortni zaklopki, ki je nameščena preko nativne, ki ni nujno okrogla in je polna kalcinacij, to lahko povzroči slabše tesnjenje vstavljene zaklopke in težavo zaradi paravalvularnega puščanja perkutano vstavljene aortne zaklopke. Temu se do neke mere lahko izognemo z izbiro umetnih zaklopk večjega premera ali s pomočjo zunaj stenta nameščenim statičnim ali dinamičnim tesnilom take zaklopke so še v fazi razvoja. Večina paravalvularnih puščanj perkutano postavljenih aortnih zaklopk je blagih in jih bolniki dobro prenašajo (33, 35). 52 Možnost možganske kapi Do kapi lahko pride zaradi sprostitve materiala ob balonski dilataciji nativne aortne zaklopke ali ob napredovanju aplikatorja, ki lahko zadane ob aterosklerotičen plak in ga odtrga. Po dosedanjih izkušnjah je pogostnost klinično zabeleženih kapi do 10 %, iz česar lahko sklepamo,

55 da je subkliničnih kapi še več (29). Z novimi, modernejšimi aplikatorji, ki bodo tanjši in s tem manj travmatski, in novimi tehnikami uvajanja zaklopk se pričakuje zmanjšanje števila bolnikov, ki doživijo možgansko kap. Življenjska doba perkutanih aortnih zaklopk In vitro testiranje vzdržljivosti, življenjske dobe in možnosti okvare perkutanih aortnih zaklopk (Cribier-Edwards, Sapien in CoreValve) so pokazale, da so dokaj vzdržljive, saj naj bi imele življenjsko dobo daljšo od 5 let (30). In vivo ocen še ni bilo moč podati, saj je trenutno najstarejša perkutano vstavljena zaklopka, ki je za sedaj brez strukturnih napak in situ šele 5 let (27). Do sedaj je potekalo perkutano vstavljanje aortnih zaklopk le pri bolnikih, ki niso bili sposobni za operativno zamenjavo aortne zaklopke ali je bila izračunana pooperativna smrtnost in obolevnost zelo velika. Taki bolniki imajo že v osnovi predvideno relativno kratko dobo preživetja po perkutani vstavitvi aortne zaklopke. Če se bo v prihodnosti izkazalo perkutano vstavljanje aortne zaklopke kot uspešen in operativni zamenjavi enakovreden način zdravljenja aortne stenoze, tudi za bolnike, ki so sposobni za kirurški poseg, bo potrebno še natančneje predvideti življenjsko dobo take zaklopke in njeno morebitno zamenjavo ob izrabi. Zaključek Metode perkutanih vstavitev aortne zaklopke se razvijajo izjemno hitro. Pri določenih bolnikih z visokim tveganjem so rezultati že sedaj primerljivi s standardno operativno zamenjavo aortne zaklopke. V prihodnosti se lahko z novimi tehnikami in manj travmatskimi inštrumenti nadejamo rezultatov, ki bodo primerljivi s standardno operativno zamenjavo aortne zaklopke tudi pri manj rizičnih bolnikih. Sedaj ima metoda perkutane zamenjave aortne zaklopke omejitve, ki se jih moramo zavedati pri njeni uporabi v vsakdanjem kliničnem delu. Literatura 1. United Nations. World population aging New York: United Nations, 2002: Poredoš P. Zdravstveni problemi starostnikov. Zdrav Vest 2004;73: Iung B, Baron G, Butchart EG, et al. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: The Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease. Eur Heart J. 2003;24: Pedersen WR, Klaassen PJ, Pedersen CW, et al. Comparison of outcomes in high-risk patients>70 years of age with aortic valvuloplasty and percutaneous coronary intervention versus aortic valvuloplasty alone. Am J Cardiol 2008 May 1;101(9): Otto CM, Kuusisto J, Reichenbach DD, et al. Characterization of the early lesion of ʻdegenerativeʼ valvular aortic stenosis: histologic and immunohistochemical studies. Circulation 1994;90: Bonow RO, Carabello BA, Chatterjee K, et al. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing committee to revise the 1998 guidelines for the management of patients with valvular heart disease). J Am Coll Cardiol 2006; 48:e1. 7. Otto CM., Burwash IG., Legget ME. et al. Prospective study of asymptomatic aortic stenosis: clinical, echocardiographic, and exercise predictors of outcome. Circulation 1997; 95: Julius BK, Spillmann M, Vassalli G, et al. Angina pectoris in patients with aortic stenosis and normal coronary arteries. Mechanisms and pathophysiological concepts. Circulation 1997;95: Lombard JT, Selzer A. Valvular aortic stenosis. A clinical and hemodynamic profile of patients. Ann Intern Med 1987;106: Richards AM, Nicholls MG, Ikram H, et al. Syncope in aortic valvular stenosis. Lancet 1984;2: Turina J, Hess O, Sepulcri F, et al. Spontaneous course of aortic valve disease. Eur Heart J 1987;8: Kelly TA, Rothbart RM, Cooper CM, et al. Comparison of outcome of symptomatic to symptomatic patients older than 20 years of age with valvular aortic stenosis. Am J Cardiol 1988;61: Pai RG, Kapoor N, Bansal RC, et al. Malignant natural history of asymptomatic severe aortic stenosis: benefit of aortic valve replacement. Ann Thorac Surg 2006 Dec;82(6): Goodney PP, O Connor GT, Wennberg DE, et al. Do hospitals with low mortality rates in coronary artery bypass also perform well in valve replacement? Ann Thorac Surg 2003, 76: Bose AK, Aitchison JD, Dark JH. Aortic valve replacement in octogenarians. J Cardiothorac Surg 2007 Jul 13;2: STS national database: STS U.S. cardiac surgery database: 1997 Aortic valve replacement patients: preoperative risk variables. Chicago, Society of Thoracic Surgeons; Accessed 10 May Hara H, Pedersen WR, Ladich E, et al. Percutaneous balloon aortic valvuloplasty revisited: time for a renaissance? Circulation Mar 27;115(12):e Review. No abstract available. 53

56 18. Davidson CJ, Harrisson JK, Leithe ME, et al. Failure of aortic balloon valvuloplasty to result in sustained clinical improvement in patients with depressed left ventricular function. Am J Cardiol 1990; 65: Shareghi S, Rasouli L, Shavelle DM, et al. Current results of balloon aortic valvuloplasty in high-risk patients.; J Invasive Cardiol Jan;19(1): Vahanian A, Palacios IF. Percutaneous approaches to valvular disease. Circulation 2004; 109: NHLBI Balloon Registry Participants: Percutaneous balloon aortic valvuloplasty: Acute and 30-day follow-up results in 674 patients from the NHLBI Balloon Valvuloplasty Registry. Circulation 1991; 84: Pedersen WR, Klaassen PJ, Boisjolie CR, et al. Feasibility of transcatheter intervention for severe aortic stenosis in patients > or = 90 years of age: aortic valvuloplasty revisited. Catheter Cardiovasc Interv 2007 Jul 1;70(1): Pedersen WR, Van Tassel RA, Pierce TA, et al. Radiation following percutaneous balloon aortic valvuloplasty to prevent restenosis (RADAR pilot trial). Catheter Cardiovasc Interv 2006 Aug;68(2): Andersen HR, Knudsen LL, Hasenkam JM. Transluminal implantation of artificial heart valves. Description of a new expandable aortic valve and initial results with implantation by catheter technique in closed chest pigs. Eur Heart J 1992, 13: Cribier A, Eltchaninoff H, Bash A, et al. Percutaneous transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis for calcific aortic stenosis: first human case description. Circulation 2002, 106: Cribier A, Eltchaninoff H, Tron C, e tal. Treatment of calcific aortic stenosis with the percutaneous heart valve: mid-term follow-up from the initial feasibility studies: the French experience. J Am Coll Cardiol Mar 21;47(6): Webb JG, Pasupati S, Humphries K, e tal. Percutaneous transarterial aortic valve replacement in selected highrisk patients with aortic stenosis. Circulation 2007 Aug 14;116(7): Epub 2007 Jul Marcheix B, Lamarche Y, Berry C, e tal. Surgical aspects of endovascular retrograde implantation of the aortic CoreValve bioprosthesis in high-risk older patients with severe symptomatic aortic stenosis.; J Thorac Cardiovasc Surg 2007 Nov;134(5): Grube E, Schuler G, Buellesfeld L, e tal. Percutaneous aortic valve replacement for severe aortic stenosis in high-risk patients using the second- and current third-generation self-expanding CoreValve prosthesis: device success and 30-day clinical outcome. J Am Coll Cardiol 2007 Jul 3;50(1): Webb JG. Percutaneous Aortic Valve Replacement. Current Cardiology Reports 2008;10: Cribier A, Eltchaninoff H, Tron C, et al. Early experience with percutaneous transcatheter implantation of heart valve prosthesis for the treatment of end-stage inoperable patients with calcific aortic stenosis. J Am Coll Cardiol 2004,43: Webb JG, Chandavimol M, Thompson CR, et al.: Percutaneous aortic valve implantation retrograde from the femoral artery. Circulation 2006, 113: Davidson MJ, White JK, Baim DS.; Percutaneous therapies for valvular heart disease. Cardiovasc Pathol 2006 May-Jun;15(3): Webb JG, Pasupati S, Achtem L, et al.: Rapid pacing to facilitate transcatheter prosthetic heart valve implantation. Catheter Cardiovasc Interv 2006, 68: Moss RR, Ivens E, Pasupati S, et al.: Echocardiography and percutaneous aortic valve implantation. J Am Coll Cardiol 2007,

57 TRANS-CATHETER AORTIC VALVE IMPLANTATION: PRESENT STATUS AND FUTURE PERSPECTIVES Miralem Pasić, MD, Giuseppe D Ancona*, Thorsten Drews, Stephan Dreysse, Marian Kukucka, Semih Buz, Kathrin Schäfer, Alexander Mladenow, Christoph Klein, Roland Hetzer and Axel Unbehaun Deutsches Herzzentrum Berlin, Berlin, Germany Aortic valve stenosis and surgical treatment: Aortic valve stenosis (AVS) is the most common valvular cardiac pathology in the western world. Its prevalence progressively increases with the population aging (1). Surgical indications for aortic valve replacement (AVR) have been well defined in the international guidelines: AVR should be performed only in symptomatic patients with severe AVS or in asymptomatic patients whenever there is an objective and subsequent left ventricular dysfunction (2). The gold standard treatment for severe AVS is and remains conventional aortic valve replacement (AVR) on cardiopulmonary bypass (CPB). The results of this operation are, in the overall population of patients consistent and reproducible. Furthermore, the performance of surgically implanted aortic valve prostheses has been demonstrated to be, in the long-term follow-up evaluation, excellent. Why trans-catheter aortic valve implantation (TAVI)?: Although the results of surgical AVR are satisfactory both in the perioperative and long term follow-up phases, the perioperative risk increases in elderly patients and in those with complex comorbid profiles. Furthermore, it is clear that at least a third of patients with severe symptomatic AVS are not referred to surgical intervention on the basis of the subjective evaluation of the examining physician that considers surgery as a too traumatic event with a prohibitive mortality risk (3). On the basis of these considerations and in spite of the excellent results achieved in the past by conventional AVR, it is mandatory to consider alternative forms of interventions to treat, in a less invasive fashion, severe AVS. In this context, eight years after the first-in-men TAVI implantation, TAVI represents a field in rapid growth with multiple clinical and research implications. This technology has - already in its infancy - replaced standard AVR in the treatment of severely compromised patients and will, possibly, in the very next future be applied with wider indications. However, multiple questions have to be answered in order to clearly define the present applicability of TAVI and predict its possible future evolution. Determination of a high-risk patient using the risk-scores: The use of risk prediction models has played, in the last years, an important role in cardiac surgery. The attempt is to predict - as correctly as possible - the operative outcome mainly on the basis of the preoperative patients characteristics. In the case of TAVI, risk stratification models should identify patients at excessive risk for conventional AVR and the predicted mortality should be as close as possible to the observed one. The risk stratification models more used in cardiac surgery are the STSPROM (Predictive Risk of Mortality of the American Society of Thoracic Surgeons), and the EuroSCORE (logistic and additive scores of the European Society of CT Surgeons). These two models have been built sampling populations of surgical patients that present a lower incidence of complex comorbidities, when compared to the cohort of patients that are nowadays considered for TAVI. Furthermore, not all patients variables that may be of importance in influencing the peri-operative outcome, are accounted for in the risk stratification models (i.e., previous chest radiation, liver cirrhosis, previous heart surgery with patent coronary grafts, porcelain aorta etc). For this reason, although both models have been used as an initial base 55

58 to guide indication for TAVI in patients with severe AVS, they should be used just in conjunction with experienced multidisciplinary evaluation. When TAVI?: TAVI should be limited to patients with high surgical risk or with absolute contraindication to conventional surgery. The key element to indicate patients to TAVI remains, in any case, the clinical judgement that should be coupled with the risk stratification models with a EUROSCORE>20% and an STS score > 10%. Contraindication to the use of TAVI may change accordingly to the operators experience and the technique adopted. Since the beginning of our TAVI program we in Berlin have developed expertise in performing the procedure using transapical, trans-femoral and trans-axillary approaches. For this reason we have proposed an institutional no exclusion policy [5] for which no patient is refused TAVI regardless of a very high risk profile, a poor left ventricular performance, or even of the presence of cardiogenic shock. In reality it could be argued that patients with a life expectancy lower than 1 year should be considered for any treatment including TAVI. Early result of TAVI: Since the first TAVI, many groups have dedicated their work to this innovative procedure. Results may change in accordance to operators experience, type of implantation approach adopted, and type of valve implanted. Figure 1 summarizes the world-best results in terms of 30-day mortality as presented in the largest cohorts of patients (Figure 1). In our experience with transapical TAVI using a balloon expandable valve, the 30-day mortality in all patient without cardiogenic shock was 3.8% and 4.7% including patients with cardiogenic shock. The EuroSCORE of deceased patients was 43%±20%. The mean STS score was 21%±14%. The mean logistic EuroSCORE and STS score of surviving patients were 38%±19% and 19±16%, respectively. We have considered our institutional learning curve to be about 200 patients. After that and in spite of still high patients risk scores, the early mortality rate dropped to 2%. Obviously, the learning curve for this new hybrid method is a very sensitive phase and its effect on the early results has been described also by other authors [6]. Since transcatheter aortic valve implantation departs from standard surgical policies, it requires new ways of thinking. A precisely coordinated team of surgeons, cardiologists, and anesthesiologists seems to be the most sensitive prerequisite to achieve excellent results, to avoid several types of complication, and to have a suitable solution ready to be used if problems occur. 56 The most common perioperative systemic and cardiac complications after TAVI: A) Cerebral stroke remains the most treacherous and life limiting complication associated with cardiac surgery. During the various phase of TAVI, and in particular during balloon dilatation of the native valve, the risk of debris embolization is consistent. Although embolization occurs in the majority of patients and has been documented in MRI, trans-cranial Doppler, and CT evaluation, overt cerebral stroke with gross neurological impairment occurs in less than 5% of patients submitted to TAVI. In our experience, cerebral stroke with neurological impairment occurred in 1% of TAVI patients. B) Conversion to CPB should have a very low occurrence during TAVI with a rate below 1%. C) Requirement for implantation of a permanent pacemaker (PPM) is one of the most common peri-operative complications. Cardiac conduction disorders occurring after TAVI may result from pre-existing conduction disturbances or, more commonly, ensue from excessive impingement of the prosthesis and the calcified native valve on the atrio-ventricular node at the level of the inter-ventricular septum. This occurrence may be exacerbated by an excessively deep implantation of the valve within the annulus or by the design of the valve itself. Figure 2 summarizes the rate of PPM requirement in the worldwide experience by CoreValve (Figure 2). Using a balloon-expandable prosthesis and adopting a relatively high implantation policy in the aortic annulus, we have experienced a PPM implantation rate around 5%, in line with the results proposed for conventional AVR. D) Occurrence of aortic paravalvular leak after TAVI is a frequent complication. It remains a limitation of this te-

59 chnology that potentially could negatively influence its long-term follow-up results (7) limiting its future applicability. We believe that its occurrence could be limited by adopting a higher implantation in the aortic annulus -policy and, in the very next future, by optimizing the design of the existing prostheses. Immediate post-procedural paravalvular leak greater or equal to 2+ occurs in up to 21% of patients submitted to TAVI (7). In this particular population of already very compromised patients, this occurrence may have a deleterious impact. Interestingly, a 2+ paravalvular leak after TAVI seems to independently impact upon 30 days to 1 year mortality (7). We have experienced a 1 to 2+ degree of aortic regurgitation in 5% of our patients. We believe that higher degrees of regurgitation should not be tolerated and for this reason should be treated either with a balloon dilatation of the valve or with implantation of a second valve (8). Long-term outcome after TAVI: At the present, TAVI results have been evaluated only at short or mid-term follow-up. Findings may be strongly influenced by preoperative severe comorbidities and partly by personal experience. The mid-term survival of our patients is summarized in the Figure 3. The survival for patients that did not present at surgical intervention with cardiogenic shock was at 1, 6, 12, 18, 24, and 30 months 96.1±1.2%, 87.8±2.0%, 84.7±2.3%, 77.6±3.2%, 65.5±4.9%, and 65.5±4.9%, respectively. Other authors experienced, using a different type of valve mainly implanted trans-femorally, cumulative incidences of mortality of 5.4% at 30 days, 12.2% at 6 months, and 15.0% at 1 year (7). Results from ongoing multicenter trials are encouraging. In a comparison between medical treatment versus TAVI in a cohort of inoperable patients the rate of death from any cause (Kaplan Meier analysis) at 1 year was 30.7% with TAVI, as compared with 50.7% with standard therapy (10). The rate of the composite end point of death from any cause or repeat hospitalization was 42.5% with TAVI as compared with 71.6% with standard therapy (10). In conclusion, conventional aortic valve replacement remains the gold standard for treatment of severe aortic valve stenosis. it should be emphasized that at the present there is not enough scientific evidence to justify a wider application of TAVI. In particular, there is a lack of prospective randomized long-term results comparing, in similar cohorts of patients, the results of conventional AVR versus TAVI. Many open questions will also need to be answered such as those concerning the physiological durability of the existing implanted TAVI valves, or the impact of paravalvular leaks on patients clinical status and long-term survival. In this context, we would like to stress the fact that innovations in medicine should always be supported by evidence based data and eventually applied and ameliorated within the environment of highly specialized and dedicated facilities. References 1. Nkomo VT, Gardin JM, Skelton TN et al. Burden of valvular heart disease: a population based study. Lancet 2006;368: American College of Cardiology; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; Society of Anesthesiologists; Society for Cardiovascular Angiography Interventions; Society of Thoracic Surgeons, Bonow RO et al. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association task force on practice guidelines (writing committee to revise the 1998 guidelines for the management of patients with valvular heart disease) developed in collaboration with the Society of Cardiovascular Anesthesiologists endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol 2006;48:e1 e Lung B, Cachier A, Baron G et al. Decision-making in elderly patients with severe aortic stenosis: why are so many denied surgery?. Eur Heart J 2005;26: Cribier A, Eltchaninoff H, Bash A et al. Percutaneous trans-catheter implantation of an aortic valve prosthesis for calcific aortic stenosis: first human case description. Circulation 2002;106: Pasic M, Unbehaun A, Dreysse S et al. Transapical aortic valve implantation in 175 consecutive patients: excellent outcome in very high-risk patients. J Am Coll Cardiol 2010;56: Ye J, Cheung A, Lichtenstein SV et al. Transapical transcatheter aortic valve implantation: follow-up to 3 years. J Thorac Cardiovasc Surg. 2010;139: Tamburino C, Capodanno D, Ramondo A et al. Incidence and predictors of early and late mortality after transcathe- 57

60 ter aortic valve implantation in 663 patients with severe aortic stenosis. Circulation. 2011;123: Pasic M, Buz S, Dreysse S et al. Transapical aortic valve implantation in 194 patients: problems, complications, and solutions. Ann Thorac Surg. 2010;90: Pasic M, Dreysse S, Drews T et al. Improved technique of transapical aortic valve implantation: "the Berlin addition". Ann Thorac Surg. 2010;89: Leon MB, Smith CR, Mack M and PARTNER Trial Investigators. Transcatheter aortic-valve implantation for aortic stenosis in patients who cannot undergo surgery. N Engl J Med 2010;363: Figure 1. Thirty-day mortality in the most experienced TAVI centers (Figure 1A: CoreValve; Figure 1-B: Edwards Sapien valve). 58 Figure 2. Rate of permanent pacemaker requirement in the worldwide experience by Core- Valve (Medtronic).

61 Figure 3. The mid-term survival of our patients who underwent TAVI. 59

62 NEUJEMANJE BOLNIKA Z VSTAVLJENO UMETNO ZAKLOPKO ZARADI HUDE AORTNE STENOZE IN ZAPLETI PO VSTAVITVI UMETNE ZAKLOPKE Iztok Gradecki Odsek za kardiologijo, Interni oddelek, Splošna bolnišnica Novo mesto, Šmihelska 1, 8000 Novo mesto Uvod Vstavitev umetne zaklopke je uveljavljen način zdravljenja bolnikov s hudo aortno stenozo. Vstavljena zaklopka zmanjša ali celo odpravi razliko oziroma gradient tlakov med levim prekatom in ascendentno aorto. To povzroči postopno zmanjšanje hipertrofije levega prekata. Hipertrofija zvečuje tveganje za nenadno srčno smrt, srčno popuščanje in možgansko kap. Če se pojavi po vstavitvi umetne zaklopke, tudi če le delno, je preživetje teh bolnikov v 10-letnem obdobju po vstavitvi zaklopke bistveno krajše. Pri bolniku s hudo aortno stenozo vstavitev umetne zaklopke zmanjša ali odpravi simptome in podaljša preživetje bolnika (Slika 1). Slika 1. Preživetje bolnikov s hudo aortno stenozo. AVR skupina bolnikov z vstavljeno umetno zaklopko, Treated medically skupina bolnikov, zdravljenih z zdravili, Survival preživetje, Years leta (uporabljeno z dovoljenjem) Neujemanje bolnika z vstavljeno zaklopko je prvi opisal Rahimtoola leta 1978 kot stanje, v katerem»je učinkovita površina ustja umetne zaklopke po vstavitvi v bolnika manjša kot ustje normalne bolnikove zaklopke«. Danes velja, da se je pri bolniku zgodilo neujemanje z vstavljeno zaklopko, ko je učinkovita površina ustja vstavljene umetne zaklopke premajhna glede na velikost bolnikovega telesa kljub normalnemu delovanju umetne zaklopke. Posledica je visok gradient tlakov med levim prekatom in ascendentno aorto. Etiologija neujemanja bolnika z vstavljeno zaklopko Neujemanje bolnika z vstavljeno zaklopko se pojavi iz dveh glavnih vzrokov. Pri bolnikih s hudo aortno stenozo se lahko zmanjša velikost obroča zaklopke kot posledica fibroze in kalciniranja aortnega obroča, na zmanjšanje obroča pa vpliva še hipertrofija levega prekata. Zato bi morali bolniku vstaviti premajhno umetno zaklopko glede na površino njegovega telesa. Drugi vzrok je lahko umetna zaklopka z ogrodjem, ki ima svoj obroč in je všita v nativni obroč zaklopke, zato je učinkovita površina ustja umetne zaklopke razumljivo manjša od normalne naravne, izvorne zaklopke. Učinkovita površina ustja umetne zaklopke, skozi katerega teče kri, obsega le med 40 in 70 odstotkov površine celotne umetne zaklopke. Pri umetnih zaklopkah brez ogrodja je površina razpoložljivega ustja za tok krvi večja kot pri zaklopkah z ogrodjem. Površina razpoložljivega ustja je fiziološki parameter in predstavlja minimalno velikost površine ustja, skozi katerega teče curek krvi v sistoli. Lahko ga izmerimo z dopplerjem pri ehokardiografski preiskavi. Edini parameter, ki je bil preverjen in je uveljavljen za ugotavljanje neujemanja bolnika z vstavljeno zaklopko, je indeksirana učinkovita površina ustja. To je učinkovita površina ustja, deljena z bolnikovo telesno površino. Referenčne vrednosti za vsak tip in velikost umetnih zaklopk so znane, idealno je, če so pridobljene iz študij in vivo, ne in vitro. Če je indeksirana učinkovita površina ustja umetne zaklopke manjša od 75 odstotkov indeksirane učinkovite površine ustja izvorne zaklopke, to povzroči visok gradient tlaka na umetni zaklopki (transvalvularni gradient) in manjše zmanjšanje hipertrofije levega prekata. 60

63 Neujemanje bolnika z vstavljeno zaklopko razdelimo na tri velikosti (blago, zmerno in hudo) glede na indeksirano učinkovito površino ustja (UPU) umetne zaklopke: Tabela 1. Razdelitev velikosti neujemanja bolnika z vstavljeno umetno zaklopko Neujemanje bolnika z vstavljeno umetno zaklopko Nadomestna umetna zaklopka Blago (indeksirana UPU v cm²/m²) Zmerno (indeksirana UPU v cm²/m²) 0,85 0,85 0,65 0,65 Hudo (indeksirana UPU v cm²/m²) Hudo neujemanje bolnika z vstavljeno zaklopko ugotavljamo pri 2 11 odstotkih, zmerno pa pri odstotkih operiranih bolnikov z vstavljeno zaklopko zaradi aortne stenoze. Neujemanje bolnika z vstavljeno zaklopko lahko pričakujemo pri bolnikih, ki so jim vstavili majhno umetno zaklopko. Pri vstavitvi na mestu aortne zaklopke so te običajno manjše od mm za odraslega. Neujemanje bolnika z vstavljeno zaklopko lahko pričakujemo tudi pri bolnikih z večjo telesno površino, velikim indeksom telesne mase, pri starejših in pri vstavljenih manjših umetnih zaklopkah. Posledice neujemanja bolnika z vstavljeno zaklopko S študijami, ki so bile opravljene do zdaj, so dokazali pomemben vpliv neujemanja bolnika z vstavljeno zaklopko na potek zdravljenja po vstavitvi, na primer: pojav srčnega popuščanja, zmanjšanje hipertrofije levega prekata in preživetje bolnika po zamenjavi zaklopke. Ugotovili so, da že majhno zmanjšanje indeksirane učinkovite površine ustja lahko povzroči precejšnje zvišanje gradienta na zaklopki, se pravi med levim prekatom in ascendentno aorto. Velikost zmanjšanja hipertrofije oziroma mase levega prekata je odvisna predvsem od tipa in velikosti vstavljene zaklopke ter njene hemodinamske učinkovitosti. Kako velik bo vpliv neujemanja bolnika z vstavljeno zaklopko, je odvisno od funkcionalnega stanja levega prekata, še posebno sistolične funkcije, pred operacijo. Medsebojno vplivanje neujemanja bolnika z vstavljeno zaklopko in slabše funkcije levega prekata povzroči večjo zgodnjo umrljivost po vstavitvi zaklopke, večjo pozno umrljivost, srčno popuščanje in manjše zmanjšanje hipertrofije levega prekata. Da se izognemo neujemanju z vstavljeno zaklopko, je še posebno pomembno pri bolnikih s slabšo sistolično funkcijo. Cilj zdravljenja je izboljšanje telesne zmogljivosti bolnikov po vstavitvi umetne zaklopke, saj je povezana z bolnikovimi simptomi, kakovostjo življenja in zaposlitvijo ter pozno umrljivostjo. Velikost indeksirane učinkovite površine ustja umetne zaklopke je neodvisen napovednik velikosti spremenljivk telesne vzdržljivosti. Za bolnike s hudim neujemanjem z vstavljeno zaklopko je ob normalni sistolični funkciji levega prekata značilna višja stopnja zgodnje pooperativne umrljivosti, še posebno pri bolnikih s slabšo sistolično funkcijo levega prekata (Slika 2). Blais C, Dumesnil JG, Baillot R, Simard S, Doyle D, Pibarot P. Impact of Valve Prosthesis-Patient Mismatch on Short-Term Mortality After Aortic Valve Replacement. Circulation 2003; 108: Uporabljeno z dovoljenjem. Slika 2. Relativno tveganje za zgodnjo smrtnost glede na velikost neujemanja bolnika z vstavljeno zaklopko in predoperativno sistolično funkcijo levega prekata, merjeno z iztisnim deležem (EF). Številke nad stolpci pomenijo razmerje relativnega tveganja za umrljivost v primer- 61

64 javi s skupino z nepomembnim neujemanjem in normalnim iztisnim deležem levega prekata. V daljšem časovnem obdobju, po petih in več letih po vstavitvi zaklopke, se pri bolnikih s hudim neujemanjem z vstavljeno zaklopko pojavljajo znaki srčnega popuščanja ob manjšem zmanjšanju hipertrofije levega prekata, večja je pozna umrljivost, še posebno pri bolnikih s slabšo sistolično funkcijo levega prekata pred operacijo in pri mladih bolnikih. Ti bodo imeli zaklopko veliko let in medtem se bo razrasel panus, ki bo zmanjšal že tako majhno ustje umetne zaklopke, ki nima nobene»rezerve«v velikosti to bo povzročilo ponovno hudo stenozo. Bolniki s pomembnim neujemanjem z zaklopko imajo bistveno slabši dolgoročni izid zdravljenja kot tisti z minimalnim neujemanjem. Možnosti ukrepanja Najboljši način, da po vstavitvi umetne zaklopke ne pride do neujemanja, je, da se temu izognemo z izračunom, pri katerem najprej izračunamo bolnikovo telesno površino (TP, po Duboisu): telesna teža 0,425 x telesna višina 0,725 x 0, Potem izračunamo velikost potrebne učinkovite površine ustja umetne zaklopke z zmnožkom indeksiranega ustja zaklopke za velikost 0,85; 0,80; 0,75 cm²/m². Izbira med temi vrednostmi temelji na minimalni zahtevi velikosti za posameznega bolnika, seveda pa je velikost 0,85 cm²/m² ali več optimalna za dober pretok krvi. V naslednjem koraku izberemo tip in velikost zaklopke, ki ima referenčno vrednost za učinkovito površino ustja večjo ali enako, kot smo jo izračunali za nekega bolnika. Pri izbiri našega ukrepanja, s katerim se želimo izogniti neujemanju, moramo upoštevati še druge spremenljivke, vsakega bolnika pa je treba presoditi posebej. Na primer, če bo do zmernega neujemanja prišlo pri starejšem bolniku z dobro sistolično funkcijo levega prekata, ki je neaktiven, je to bolje, kot pa da izberemo drug način zdravljenja in se izognemo neujemanju bolnika z vstavljeno zaklopko, če ta način prinaša večje tveganje za bolnika. Če predvidevamo neujemanje bolnika z vstavljeno zaklopko, se lahko odločimo za eno od naslednjih možnosti: 1. povečanje obroča aortne zaklopke, tako da lahko vstavimo enak tip, vendar večjo velikost že izbranega tipa zaklopke 2. vstavitev zaklopke z boljšimi hemodinamskimi lastnostmi, na primer biološke zaklopke brez ogrodja 3. supraanularna vstavitev biološke zaklopke z ogrodjem ali mehanske dvolistne zaklopke 4. aortni homograft (allograft) 5. avtograft pljučne zaklopke, izvedba operacije po Rossu Visok gradient transvalvularnega tlaka po vstavitvi zaklopke Visok gradient transvalvularnega tlaka po vstavitvi umetne zaklopke nastane zaradi enega ali več vzrokov. Razdelimo jih na tiste, ki povzročijo gradient z obstrukcijo iztočnega trakta levega prekata, in na tiste brez obstrukcije, kot so napaka pri meritvi hitrosti toka krvi, fenomen okrevanja tlaka (angl. pressure recovery) in zaradi stanja z velikim minutnim volumnom srca. Pri tem stanju bodo videz zaklopke, učinkovita površina ustja, razmerje hitrosti pretoka čez umetno zaklopko, največja hitrost pred umetno zaklopko, deljena (ulomljena) s hitrostjo čez umetno zaklopko (angl. dimensionless valve index DVI), in oblika zapisa spektralnega dopplerja ostali normalni. 62 Visok gradient transvalvularnega tlaka po vstavitvi umetne zaklopke lahko povzroči obstrukcija same zaklopke zaradi njenega nepravilnega delovanja, panusa ali neujemanja bolnika z zaklopko. Vzrok je lahko tudi nad vstavljeno umetno zaklopko v aorti ali pod njo v iztočnem traktu levega prekata.

65 Visok gradient po vstavitvi umetne zaklopke na mesto aortne zaklopke Brez obstrukcije iztočnega trakta levega prekata 1. Napake pri merjenju a. zamenjava z regurgitacijskim curkom mitralne regurgitacije b. nepravilen vpadni kot merjenja (angl. cosinus theta) c. prekrivajoči se spektralni dopplerski zapis 2. Stanja z velikim minutnim volumnom srca a. vročina b. bolečina c. anemija d. hipertiroidizem e. anksioznost f. pomembna aortna regurgitacija 3. Fenomen okrevanja tlaka Z obstrukcijo iztočnega trakta levega prekata 1. Obstrukcija umetne zaklopke a. nepravilno delovanje umetne zaklopke i. degenerativna okvara biološke zaklopke ii. trombus ali vegetacija b. razrast panusa c. neujemanje bolnika z zaklopko 2. Subvalvularna ali supravalvularna obstrukcija Nepravilno delovanje zaklopke lahko nastaja postopno, na primer pri biološki zaklopki najprej s sklerozo in pozneje s kalcinacijo lističev, ali pa nenadno zaradi nastanka tromboze, vegetacije ob infekcijskem endokarditisu, kar povzroči nepopolno odpiranje zapirala pri mehanski zaklopki. Rast panusa se lahko zgodi na mehanski ali biološki zaklopki. Če se površina ustja zaklopke dovolj zmanjša ali pa panus ovira odpiranje zapirala pri mehanski zaklopki, nastane visok transvalvularni gradient. Običajno panus zraste do velikosti, ki je klinično pomembna zelo pozno, po nekaj letih ali celo desetletjih po vstavitvi zaklopke, včasih pa preseneti že po nekaj mesecih. Ehokardiografsko ga težko prikažemo, tako da običajno izključimo ostale vzroke visokega gradienta, preden potrdimo panus kot vzrok. Na neujemanje bolnika z vstavljeno zaklopko kot vzrok visokega gradienta kaže visok gradient ob ehokardiografsko normalno delujoči vstavljeni umetni zaklopki, pri kateri je velikost učinkovite površine ustja v območju pričakovane vrednosti glede na tip in velikost zaklopke. Zelo redko je vzrok gradienta obstrukcija nad vstavljeno zaklopko, na primer Williamsom sindrom ali atipična koarktacija aorte, ker operater pri aortotomiji pregleda aorto. Obstrukcija toka krvi pod vstavljeno zaklopko se najpogosteje zgodi zaradi hipertrofije ob hudi stenozi aortne zaklopke, ki v sistoli obstruira iztočni trakt. Zgodi se, da subvalvularne obstrukcije ne ugotovimo pred vstavitvijo zaklopke, ampak šele po njej, ko iščemo vzrok za visok transvalvularni gradient. Pri opredeljevanju vzroka za visok gradient nam je v pomoč čas nastanka visokega gradienta. 63

66 Čas nastanka visokega gradienta kot vodilo za opredelitev etiologije Visok gradient zgodaj po vstavitvi umetne zaklopke Visok gradient pozno po vstavitvi umetne zaklopke Brez obstrukcije iztočnega trakta levega prekata - fenomen okrevanja tlaka - napake pri merjenju - stanja z velikim minutnim volumnom srca Z obstrukcijo iztočnega trakta levega prekata - neujemanje bolnika z zaklopko - nepravilno delovanje umetne zaklopke - subvalvularna ali supravalvularna obstrukcija - razrast panusa Pri opredelitvi visokega transvalvularnega gradienta so kardiologu na voljo klinični podatki in običajno najprej podatki ehokardiografske preiskave, šele potem opravimo fluoroskopijo, računalniško tomografijo, magnetno resonanco in srčno katetrizacijo. Pri sumu na morebitno stenozo umetne zaklopke, ki je vstavljena na mestu aortne zaklopke, lahko pri mehanskih in bioloških zaklopkah z ogrodjem potrdimo kot vzrok visokega gradienta stenozo umetne zaklopke z dopplerskimi parametri. Dopplerski parametri umetne mehanske in biološke zaklopke z ogrodjem, vstavljene na mestu aortne zaklopke* Parameter Normalen Možna stenoza Verjetno pomembna stenoza Maks. hitrost (m/s) + <3 3 4 >4 Srednji gradient (mmhg) + < >35 DVI 0,30 0,29 0,25 <0,25 EOA (cm2) >1,2 1,2 0,8 <0,8 Oblika curka skozi UZ triangularen, zgodnji vrh triangularen, blago zaobljen zaobljen, simetričen AČ (ms) < >100 UZ umetna zaklopka, AČ akceleracijski čas + Na te parametre vpliva velikost toka, vključno s pridruženo aortno regurgitacijo. * V pogojih z normalnim oziroma skoraj normalnim utripnim volumnom (50 70 ml) skozi aortno zaklopko Infekcijski endokarditis pri bolnikih z umetno zaklopko Endokarditis umetnih zaklopk predstavlja od 10 do 20 odstotkov vseh primerov infekcijskega endokarditisa. Pri 5 odstotkih vseh vstavljenih zaklopk pride do infekcijskega endokarditisa. V prvih 3 mesecih je okužba pogostejša pri mehanskih zaklopkah, po 1 letu po vstavitvi pa se pogosteje inficirajo biološke zaklopke. Zgodnji infekcijski endokarditis umetnih zaklopk se zgodi v prvih 60 dneh po vstavitvi. Najpogosteje so povzročitelji koagulaza negativni stafilokoki, po Gramu negativni bacili in sevi gliv Candida. Nastane zaradi perioperativne okužbe ali hematogenega razsoja. Pozni infekcijski endokarditis umetnih zaklopk se zgodi po prvih 60 dneh po vstavitvi. Najpogostejši povzročitelji so stafilokoki, alfahemolitični streptokoki in enterokoki. Nastane zaradi hematogenega razsoja. 64 Simptomi pri infekcijskem endokarditisu so lahko splošni (odvisni od povzročitelja) ali specifični (odvisni od obolele zaklopke). Klasičnih znakov infekcijskega endokarditisa, kot so Oslerjevi vozliči in Janewayjeve spremembe v koži na dlaneh in podplatih, v 21. stoletju ne vidimo več, zato pa so še vedno vidni mikroembolični fenomeni majhne vejičaste krvavitve pod nohti in glomerulonefritis. Danes v diagnostični obravnavi ne uporabljamo več kliničnih kriterijev (kriteriji po Dukeu), po katerih smo bolnike delili na tiste z možnim in tiste z verjetnim endokarditisom. Sedanje možnosti slikovnih preiskav, še posebno transezofagealna ehokardiogra-

67 fija, računalniška tomografija in magnetna resonanca, so izpodrinile druge preiskave. Pri mehanskih zaklopkah je glavni znak infekcijskega endokarditisa absces obroča zaklopke. Ta lahko povzroči dehiscenco in paravalvularno regurgitacijo. Razširi se lahko v miokard, kjer tvori abscese in prizadene prevodni sistem. Redko pride do razvoja stenoze zaklopke in purulentnega perikarditisa. Pri bioloških zaklopkah infekcijski endokarditis povzroči perforacijo ali raztrganje lističa zaklopke. Pogosteje pride do stenoze zaklopke, manj pogosto pa do abscesa obroča, purulentnega perikarditisa ali abscesov v miokardu. Zdravljenje infekcijskega endokarditisa vključuje antibiotike. Kirurški posegi so potrebni pri odstotkih vseh primerov, pomeni pa vstavitev umetnih zaklopk in popravo izvornih. Sklep Neujemanje bolnika z vstavljeno zaklopko je dejavnik tveganja za bolnike, ki jim bodo vstavili umetno zaklopko, ter vzrok za slabši hemodinamski in simptomatski status bolnika, večjo zgodnjo in pozno umrljivost ter srčno popuščanje. Pri pripravi bolnikov in vstavitvi nadomestne aortne zaklopke moramo paziti, da se izognemo hudemu neujemanju bolnika z vstavljeno zaklopko, še posebno pri mladih, telesno aktivnih bolnikih. Poleg neujemanja bolnika z vstavljeno zaklopko je visok transvalvularni gradient umetne zaklopke, vstavljene na mestu aortne zaklopke, lahko posledica še drugih vzrokov, na katere moramo pomisliti v diagnostični obravnavi teh bolnikov. Ob kliničnih simptomih in znakih vnetja pa moramo pri obravnavi bolnikov z vstavljeno umetno zaklopko preveriti morebitni infekcijski endokarditis. Z vstavitvijo nadomestne umetne zaklopke na mesto aortne zaklopke ne dosežemo popolnega ozdravljenja bolnika, vendar izboljšamo njegov klinični status in simptome ter kakovost življenja in prognozo. Literatura 1. Bonow RO, Carabello B, Chatterjee K et al. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease). J Am Coll Cardiol 2006; 48: e1-e Vahanian A, Baumgartner H, Bax J et al. Guidelines on the management of valvular heart disease: the Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: Quinones MA, Otto CM, Stoddard M, Waggoner A, Zoghbi WA. Recommendations for quantification of Doppler echocardiography: a report from the Doppler Quantification Task Force of the Nomenclature and Standards Committee of the American Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 2002; 15: Zoghbi WA, Chambers JB, Dumesnil JG et al. Recommendations for evaluation of prosthetic valves with echocardiography and Doppler ultrasound. J Am Soc Echocardiogr 2009; 22: Rahimtoola SH. The problem of valve prosthesis-patient mismatch.circulation 1978; 58: Pibarot P, Dumesnil J. The relevance of prosthesis-patient mismatch after aortic valve replacement. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008; 5: Carabello B. Aortic Stenosis: A Fatal Disease With But a Single Cure. J Am Coll Cardiol Intv 2008; 1: Pibarot P, Dumesnil JG. Hemodynamic and clinical impact of prosthesis-patient mismatch in the aortic valve position and its prevention. J Am Coll Cardiol 2000; 36: Guidelines on the prevention, diagnosis,and treatment of infective endocarditis (new version 2009). European Heart Journal 2009; 30: Blais C, BSc, Dumesnil JG, Baillot R, Simard S, Doyle D, MD, Pibarot P. Impact of Valve Prosthesis-Patient Mismatch on Short-Term Mortality After Aortic Valve Replacement. Circulation 2003; 108:

68 PROTITROMBOTIČNO ZDRAVLJENJE PRI BOLNIKIH Z UMETNO AORTNO ZAKLOPKO Nina Vene Klinični oddelek za žilne bolezni, Klinični center v Ljubljani, Zaloška cesta 4, 1000 Ljubljana Uvod Število bolnikov z degenerativnimi spremembami aortne zaklopke, ki potrebujejo operativno ali perkutano vstavitev umetne zaklopke, se naglo povečuje. Hkrati so ti bolniki vse starejši in imajo več pridruženih obolenj, zaradi česar je protitrombotično zdravljenje, ki je povezano s pomembno zvečanim tveganjem za krvavitve, vse bolj zahtevno. Zato je pomembno, da pri vsakem bolniku ocenimo tako prednosti kot tveganja različnih oblik zdravljenja. Mehanska umetna zaklopka na aortnem položaju Vsi bolniki z vstavljeno umetno mehansko zaklopko potrebujejo trajno antikoagulacijsko zdravljenje. Zdravljenje nadzorujemo z meritvami protrombinskega časa, rezultate izražamo v mednarodnem umerjenem razmerju (INR). Pri bolnikih v sinusnem ritmu, ki imajo na aortnem položaju vstavljeno novejšo dvolistno ali enolistno zaklopko (Carbomedics, Medtronic Hall, St. Jude Medical), zadostuje antikoagulacijsko zdravljenje v območju INR 2,0 3,0. Za intenzivnejše antikoagulacijsko zdravljenje s ciljnim območjem INR 2,5 3,5 se odločimo pri bolnikih z novejšimi zaklopkami in sočasno atrijsko fibrilacijo, oslabljeno sistolično funkcijo levega prekata ali predhodnim trombemboličnim zapletom ter pri bolnikih, ki imajo vstavljene starejše kroglične mehanske zaklopke (Starr-Edwards) (1, 2, 3). Pri vseh bolnikih je potreben skrben nadzor urejenosti zdravljenja, saj je slabo urejeno antikoagulacijsko zdravljenje s prevelikim nihanjem vrednosti INR najpomembnejši neodvisni napovednik krajšega preživetja po vstavitvi umetne zaklopke. Posebna previdnost je potrebna predvsem v prvem mesecu po vstavitvi zaklopke, ko je verjetnost tako trombemboličnih zapletov kot krvavitev največja. Sočasno antiagregacijsko zdravljenje predpišemo le izbranim bolnikom z mehanskimi umetnimi zaklopkami. Tovrstno zdravljenje sicer zmanjša tveganje za različne srčno-žilne zaplete, vendar obenem pomembno zveča tveganje za krvavitev. Predpišemo ga bolnikom z nestabilno koronarno boleznijo (predvsem po akutnem koronarnem dogodku), napredovalo žilno boleznijo (cerebrovaskularno ali periferno) z zapleti in pri bolnikih, ki so ob urejenem antikoagulacijskem zdravljenju utrpeli trombembolični zaplet. Pri bolnikih s stabilno koronarno boleznijo za preprečevanje srčno-žilnih zapletov zadostuje antikoagulacijsko zdravljenje. Izjemoma bolnikom ob antikoagulacijskem zdravljenju predpišemo dvotirno antiagregacijsko zdravljenje z aspirinom in klopidogrelom. Tako zdravljenje je potrebno v zgodnjem obdobju po vstavitvi žilnih opornic. Ker je tovrstno zdravljenje povezano s pomembno zvečanim tveganjem za krvavitve, ga predpišemo za najkrajše možno obdobje, INR s pogostimi kontrolami skrbno nadzorujemo v območju 2,0 3,0 in bolniku predpišemo zaviralec protonske črpalke. Za bolnika je bistveno ugodneje, da ima vstavljeno kovinsko opornico, saj potrebuje kratkotrajno trotirno zdravljenje. Biološka umetna zaklopka na aortnem položaju Bolniki v sinusnem ritmu, ki imajo vstavljeno biološko zaklopko na aortnem položaju, ne potrebujejo dolgotrajnega antikoagulacijskega zdravljenja; priporoča se zdravljenje z aspirinom. Za antikoagulacijsko zdravljenje se odločimo pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo ali prebolelim 66

69 trombemboličnim zapletom. Bolj ogroženi zaradi trombembolizmov so tudi bolniki z oslabljeno sistolično funkcijo levega prekata. Še vedno ostaja nedorečeno protitrombotično zdravljenje v prvih treh mesecih po vstavitvi umetne biološke zaklopke pri bolnikih s sinusnim ritmom. Medtem ko je bilo v starejši raziskavi število trombemboličnih zapletov manjše pri bolnikih, ki so v zgodnjem obdobju po vstavitvi zaklopke prejemali antikoagulacijsko zdravljenje, kot pri zdravljenju z aspirinom, poznejše raziskave tovrstne prednosti antikoagulacijskega zdravljenja niso potrdile. Kljub temu da priporočila zaenkrat še predvidevajo antikoagulacijsko zdravljenje v prvih treh mesecih po vstavitvi biološke zaklopke, številni centri, tudi zaradi razvoja manj trombogenih bioloških zaklopk, po vstavitvi zaklopke predpisujejo le aspirin. Bolniki s perkutano vstavitvijo umetne biološke zaklopke po navadi prvih šest mesecev po vstavitvi zaklopke prejemajo dvotirno antiagregacijsko zdravljenje s klopidogrelom in aspirinom, pozneje pa aspirin. Antikoagulacijsko zdravljenje se priporoča le pri bolnikih s sočasno atrijsko fibrilacijo ali predhodnim trombemboličnim dogodkom. Zaradi trombembolizmov bolj ogroženi so tudi bolniki z oslabljeno sistolično funkcijo levega prekata. Priprava na posege Vse bolnike z mehanskimi umetnimi zaklopkami moramo na posege skrbno pripraviti (4). Manjše posege, kot so stomatološki posegi, operacije sive mrene, oskrbe povrhnjih ran, punkcije bezgavk, kostnega mozga, plevralne in abdominalne punkcije ter endoskopske preiskave prebavil, lahko opravimo brez prekinitve zdravljenja s kumarini. Pred posegom moramo preveriti vrednost INR in zdravljenje prilagodimo, tako da poseg opravimo ob vrednostih INR 2,0 2,5. Pred vsemi velikimi posegi zdravljenje prekinemo 5 dni pred posegom. Posege, ki so povezani z zmernim tveganjem za krvavitev, kot so manjše operacije v trebušni votlini in prsnem košu, polipektomije in biopsije prebavne cevi, punkcije sklepov, punkcije velikih arterij in vstavitev srčnega spodbujevalnika ali defibrilatorja, opravimo pri INR 1,5. Pri posegih z velikim tveganjem za krvavitev (ortopedske operacije, velike operacije v trebušni votlini in prsnem košu, punkcije in biopsije parenhimskih organov, nevrokirurške operacije, urološke operacije, srčno-žilne operacije in operacije zaradi raka) je pred operacijo priporočena vrednost INR manj kot 1,3. Ko bolniki z mehanskimi umetnimi zaklopkami (tudi novejšega tipa) ne prejemajo kumarinov, jih zdravimo s terapevtskimi odmerki nizkomolekularnih heparinov. Zdravljenje začnemo, ko vrednost INR doseže spodnjo mejo terapevtskega območja. Zadnji polovični odmerek bolnik prejme 24 ur pred posegom. Po posegu ponovno uvedemo zdravljenje po urah, odvisno od velikosti operacije in učinkovite pooperativne hemostaze. Pred tem priporočamo preventivne odmerke nizkomolekularnih heparinov. Kumarine bolnik običajno prejme dan po posegu. Nizkomolekularne heparine ukinemo, ko je INR v ciljnem območju. Bolnikom, ki prejemajo aspirin, zdravljenja pred posegi navadno ne prekinjamo razen v primeru zelo velikega tveganja za krvavitev (npr. nevrokirurški poseg, poseg v zadnjem očesnem prekatu). V tem primeru zdravljenje prekinemo 7 10 dni pred posegom. Zdravljenje s klopidogrelom prekinemo 5 dni pred večjimi posegi. Trombembolija Kadar bolnik z vstavljeno umetno zaklopko utrpi možgansko kap, je treba opraviti ustrezne preiskave za opredelitev vzroka. Če menimo, da je utrpel trombembolijo, bolniku, ki je doživel 67

70 zaplet ob urejenem antikoagulacijskem zdravljenju, običajno dodamo aspirin, bolniku s ciljnim območjem INR 2,0 3,0 pa lahko povečamo intenziteto zdravljenja (5). Bolnikom z biološko zaklopko, zdravljenim z aspirinom, predpišemo antikoagulacijsko zdravljenje. Sklep Trombembolizmi so hud zaplet po vstavitvi umetnih zaklopk, ki ga z ustreznim protitrombotičnim zdravljenjem lahko učinkovito preprečujemo. Oblika in jakost protitrombotičnega zdravljenja sta odvisni od vrste vstavljene aortne zaklopke in značilnosti bolnika. Pri najbolj ogroženih bolnikih izjemoma posežemo tudi po kombinacijah protitrombotičnega zdravljenja. Literatura 1. Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, Butchart E, Dion R, Filippatos G et al. Guidelines on the management of valvular heart disease: the Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: Bonow RO, Carabello BA, Kanu C, de Leon AC Jr, Faxon DP, Freed MD et al. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2006; 114: e84-e Salem DN, O'Gara PT, Madias C, Pauker SG. American College of Chest Physicians. Valvular and structural heart disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133: 593S-629S. 4. Mavri A, Vene N, Vižintin Cuderman T. Priprava bolnika na invazivni poseg. V: Mavri A, Vene N (ur.). Smernice za vodenje antikoagulacijskega zdravljenja. Ljubljana: Slovensko zdravniško društvo, X XI. 5. Tratar G. Umetne srčne zaklopke. V: Mavri A, Vene N (ur.). Smernice za vodenje antikoagulacijskega zdravljenja. Ljubljana: Slovensko zdravniško društvo,

71 KAJ MORA VEDETI OSEBNI ZDRAVNIK O VODENJU BOLNIKA Z AORTNO STENOZO Marija Petek Šter Zdravstveni dom Trebnje in Katedra za družinsko medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Izvleček Aortna stenoza je najpogostejša napaka srčnih zaklopk v razvitem svetu. Večinoma gre za degenerativno aortno stenozo, ki se kaže pri odraslih v starejšem življenjskem obdobju. Osebni zdravnik dolga leta spremlja bolnika in običajno prvi zazna srčni šum. Omejene diagnostične možnosti v ambulanti zdravnika družinske medicine zahtevajo napotitev bolnika na nadaljnjo diagnostično obravnavo h kardiologu. Kardiolog natančneje opredeli srčni šum, oceni njegovo pomembnost ter svetuje nadaljnji postopek zdravljenja in spremljanja bolnika v ambulanti osebnega zdravnika, pri kardiologu in srčno-žilnem kirurgu. Osebni zdravnik mora za uspešno vodenje bolnika z aortno stenozo poznati specifike obravnave bolnika z aortno stenozo in pri vodenju bolnika upoštevati spremljajoče bolezni ter zdravljenje prilagoditi tako, da je dosežena največja možna korist za bolnika. Pomembno je še, da je zdravljenje sprejemljivo tudi za bolnika. Uvod Demografske spremembe, ki se kažejo v staranju prebivalstva, ter epidemiološke spremembe z naraščanjem pogostosti kroničnih bolezni, še posebno tistih, ki so povezane z nezdravim življenjskim slogom (npr. sladkorna bolezen), ali bolezni, kjer je z boljšo diagnostiko možnost prepoznave večja, ustvarjajo potrebo po novih pristopih, ki bodo učinkoviti v obravnavi starejših in multimorbidnih bolnikov. Osnovi cilj obravnave teh bolnikov je zagotoviti čim boljšo kakovost življenja, ki jo število in teža kroničnih bolezni zmanjšujejo. Na kakovost življenja najbolj vplivajo bolezni srca in ožilja, zgornjih prebavil in kostno-mišičnega sistema, med kombinacijami bolezni pa je za kakovost življenja najpomembnejša kombinacija bolezni dihal ter bolezni srca in ožilja. Zadnja desetletja je napredek na področju zdravljenja z zdravili, pa tudi z novim in manj invazivnim pristopom na področju prej izključno kirurškega zdravljenja bolezni srca in ožilja, nova priložnost za starejše in multimorbidne bolnike z ocenjenim velikim perioperativnim tveganjem. Bolnik s srčnim šumom v ambulanti osebnega zdravnika Kronične bolezni, med katerimi so bolezni srca in ožilja na vodilnem mestu, so najpogostejši razlog za obisk pri osebnem zdravniku pri osebah, starih 65 let in več (). Ob dejavnikih tveganja za aterosklerotične bolezni, kot so visok krvni tlak, dislipidemija in arterijska hipertenzija, se pogostost zapletov ateroskleroze, kamor lahko prištejemo tudi večino pridobljenih bolezni srčnih zaklopk, z leti povečuje. Med boleznimi zaklopk je ob slabi prognozi neprepoznane in nezdravljene bolezni najpomembnejša aortna stenoza. Anamneza bolnika z aortno stenozo ni značilna. V asimptomatski fazi bolezni bolnik ne navaja težav. Simptomi so postopno razvijajoči se in nespecifični. Klasični so trije simptomi: dispneja, angina pektoris (lahko brez sočasne koronarne bolezni) ter sinkopa ob naporu. Bolnik z aortno stenozo med naporom lahko toži zaradi palpitacij. 69

72 Pri starejšem bolniku z dejavniki tveganja za bolezni srca in ožilja je prisotnost šuma ključna za prvi sum na bolezen srčnih zaklopk. Za aortno stenozo je značilen vretenast sistolični šum z največjo glasnostjo nad aortnim področjem, vendar pa glasnost šuma pogosto ne korelira z resnostjo bolezni. Ostali klinični znaki, ki nakazujejo aortno stenozo, so še pulz, ki se hitro dvigne in počasi spušča, ter podaljšan udar srčne konice, včasih celo dvojni. Pri hudi aortni stenozi je drugi ton paradoksalno cepljen, lahko je prisoten tudi četrti srčni ton. V ambulanti pri bolniku s sumom na aortno stenozo lahko opravimo še EKG, ki običajno pokaže sinusni ritem ter znake obremenitve levega prekata in levega atrija, lahko so prisotne tudi različne prekatne motnje srčnega ritma. V osnovnem zdravstvu so dostopni tudi rentgen pljuč in srca, ki običajno pokaže normalno srčno senco in postsenotično razširjeno ascendentno aorto, ter osnovne laboratorijske preiskave. Ključna preiskava, ki opredeli bolezen srčne zaklopke, pomembnost okvare in s tem prognozo, je ehokardiogram (). Preiskava je v domeni specialistov kardiologov. Ponekod v Sloveniji lahko na ehokardiografijo napoti osebni zdravnik, drugod pa je za izvedbo preiskave potrebna napotitev h kardiologu. Raziskava, izvedena na Nizozemskem, ki je ocenjevala učinek neposrednega dostopa osebnega zdravnika do ehokardiografije, je ugotovila, da je bila med tremi priporočenimi indikacijami za napotitev najpogostejša napotitev na ehokardigrafijo prisotnost srčnih šumov (59 %), dispneje (32 %) in otekanja nog (17 %). Zdravniki so se med ostalimi indikacijami odločali za napotitev na ehokardiografijo tudi v primeru hipertrofije levega prekata. Le pri 24 odstotkih napotenih bolnikov ni bilo ugotovljene srčno-žilne patologije. Osebni zdravniki so po opravljeni ehokardiografiji v 71 odstotkih primerov upoštevali nasvet kardiologa glede nadaljnjega zdravljenja in spremljanja. Izsledki raziskave utemeljujejo upravičenost neposredne napotitve na ehokardiografijo (osebnega zdravnika) ob nekaterih indikacijah, med katerimi je tudi ugotovljen srčni šum, vendar le če je bila pred tem opravljena diagnostika za opredelitev bolnikovih težav, izvedljiva v osnovnem zdravstvu (npr. EKG, probnp ). Spremljanje in zdravljenje z bolnika z aortno stenozo v ambulanti osebnega zdravnika Bolniki z aortno stenozo imajo običajno pridružene dejavnike tveganja za bolezni srca in ožilja ter druge kronične bolezni, zato je primerno, da osebnega zdravnika na kontrolnem pregledu obiščejo vsake tri mesece, ko tudi prejmejo recepte za redna zdravila. Ob rednem kontrolnem pregledu zdravnik sprašuje po morebitnih simptomih aortne stenoze, pri kliničnem pregledu je pozoren na vrednost krvnega tlaka ter prisotnost znakov srčnega popuščanja, z laboratorijskim spremljanjem pa ugotavlja pojav ledvične okvare in uspešnost nadzora nad dejavniki tveganja. Vsi bolniki morajo biti seznanjeni s simptomi, ki so lahko posledica aortne stenoze (pojav težke sape, angina pektoris, omotica ali sinkopa), in opozorjeni, da morajo v primeru težav čim prej poiskati zdravniško pomoč. Nefarmakološki pristop Pri simptomatskih bolnikih z aortno stenozo je treba odsvetovati telesne napore, ki lahko sprožijo padec krvnega tlaka, s čimer povzročijo ishemijo miokarda in s tem motnjo ritma, ki lahko vodi v nenadno smrt. Pri asimptomatskih bolnikih z aortno stenozo, ki so telesno aktivni, je treba pri svetovanju telesne aktivnosti upoštevati z obremenitvenim preizkusom ugotovljeno stopnjo še varne telesne obremenitve. V ostalem veljajo tudi pri bolnikih z aortno stenozo navodila o ohranjanju zdravega življenjskega sloga. 70

73 Zdravljenje z zdravili Bolniki z aortno stenozo imajo ob pogosto prisotnih dejavnikih tveganja za aterosklerozo, med katerim je skoraj obvezna hipertenzija, pogosto tudi ishemično bolezen srca, kronično ledvično insuficienco in srčno popuščanje, zato so ACE-zaviralci skoraj obvezna zdravila. Previdni moramo biti pri uporabi nitratov in drugih vazodilatatorjev, ki lahko sprožijo sinkopo (npr. inhibitorji 5-fosfodiesteraze). Prav tako je potrebna previdnost pri uporabi zaviralcev receptorjev beta, še posebno pri bolnikih z aortno stenozo in srčnim popuščanjem. Arterijsko hipertenzijo moramo skrbno zdraviti z zdravili, tako da se izognemo arterijski hipotenziji, kar zahteva pogostejše kontrole v ambulanti ter vključitev samokontrole krvnega tlaka in 24-urnega merjenja krvnega tlaka. Proces, ki vodi do degenerativne aortne stenoze, je podoben procesu ateroskleroze, ki je pri bolniku z aortno stenozo v svoji napredovali fazi pogosto pridružena. Zato je primerno, da je bolnik z aortno stenozo zdravljen tudi s statinom in prejema antiagregacijsko zaščito. Pri vseh bolnikih z aortno stenozo je indicirano preprečevanje bakterijskega endokarditisa. Odločitev za operativno (alternativno) zdravljenje stenoze aortne zaklopke Bolniki s hudo simptomatsko aortno stenozo so pogosto stari in zelo stari starostniki ter imajo ob nezdravljeni bolezni slabo prognozo preživetja, ob prisotnih simptomih aortne stenoze pa tudi slabo kakovost življenja. Pri teh bolnikih je visoka tudi perioperativna smrtnost. Iz literature vemo, da približno tretjina starejših bolnikov s simptomatsko aortno stenozo poseg na aortni zaklopki odkloni zaradi visoke starosti, slabe funkcije levega prekata ali sočasnih bolezni. Z novimi pristopi v zdravljenju aortne stenoze (balonska valvuloplastika, perkutana zamenjava aortne zaklopke) so dobili priložnost tudi bolniki, ki niso bili kandidati za operativno zdravljenje ali pa so ga odklonili. Sodelovanje z osebnim zdravnikom, ki v dolgoletnem odnosu bolnika dobro spozna in z njim vzpostavi zaupen odnos, ter kardiologom in srčnim kirurgom, ki načrtujeta zdravljenje bolnika, je pomembno pri načrtovanju optimalnega načina zdravljenja bolnika. Na primer, za specialista je pri izbiri vrste umetne zaklopke pomemben podatek vstavitev mehanske zaklopke, povezana z doživljenjskim antikoagulacijskim zdravljenjem, ki je problematično v nekaterih okoliščinah (npr. nezanesljivost pri jemanju zdravil zaradi kognitivnih motenj, oteženo spremljanje zaradi socialnih okoliščin, spremljajoče bolezni ali zdravila, ki večajo tveganje za zaplete antikoagulacijskega zdravljenja, bolnikovo nesprejemanje antikoagulacijskega zdravljenja). Vodenje bolnika po vstavitvi umetne zaklopke Bolnika po opravljenem posegu vodita osebni zdravnik in kardiolog, ki v svoj tim, če je potrebno, vključi še druge specialiste. Ob rednem spremljanju v ambulanti (na tri mesece) osebni zdravnik z anamnezo in kliničnim pregledom ter dodatnimi preiskavami (laboratorijske preiskave, EKG, rentgen pljuč in srca ) spremlja stanje bolnika in je pozoren na morebitne zaplete (npr. ugotovljena hemoliza v laboratorijskih izvidih, ki je posledica paravalvularnega lika, pojav srčnega popuščanja, pojav krvavitve ob antikoagulacijskem zdravljenju, nepojasnjeno febrilno stanje ). 71

74 Bolnik po vstavitvi umetne zaklopke poleg zdravil za nadzor nad dejavniki tveganja za bolezni srca in ožilja po vstavitvi mehanske umetne zaklopke potrebuje doživljenjsko antikoagulacijsko zdravljenje. Če ni sočasnih indikacij za antikoagulacijsko zdravljenje, je po vstavitvi biološke zaklopke antikoagulacijsko zdravljenje potrebno le tri mesece. Antikoagulacijsko zdravljenje je večinoma organizirano na ravni osnovne zdravstvene dejavnosti in ga vodijo posebej usposobljeni zdravniki družinske medicine, ki imajo možnost konzultacije z usmerjenim specialistom internistom. Po uvedbi antikoagulacijskega zdravljenja je treba antiagregacijsko zdravljenje z aspirinom skrbno pretehtati (če ni zelo velikega tveganja za aterotrombotične zaplete, se ga opusti). Poleg tega vsi bolniki z umetno zaklopko pred posegi potrebujejo antibiotično zaščito. Osebni zdravnik mora bolnika seznaniti z načeli antikoagulacijskega zdravljenja in potrebno antibiotično zaščito pred posegi ter ga opozoriti na zaplete, ki zahtevajo takojšen obisk zdravnika in so lahko posledica trombemboličnih dogodkov, krvavitve ob antikoagulacijskem zdravljenju ali febrilnega stanja, ki lahko kaže na infekcijski endokarditis. Kdaj bolnika napotiti h kardiologu Ob ugotovljenem šumu Po opravljeni osnovni diagnostiki, ki poleg anamneze in kliničnega pregleda zajema še osnovne laboratorijske preiskave ter EKG in rentgen pljuč, bolnik z ugotovljenim srčnim šumom, ki ne navaja težav, ki bi jih lahko povezovali z okvaro zaklopke, potrebuje napotitev h kardiologu (oziroma neposredno na ehokardiografijo). Dobro bi bilo, da bi bil bolnik pregledan v treh mesecih od napotitve. Pri težavah, še posebno če so značilne za aortno stenozo in gre za bolnika s predhodno anamnezo bolezni srca in ožilja ali patološkim EKG, pa potrebuje čim hitrejšo napotitev na nadaljnjo diagnostiko. Spremljanje bolnika z ugotovljeno aortno stenozo Če bolnik zanika težave, ki bi jih lahko povezovali z okvaro zaklopke, pri načrtovanju rednih napotitev upoštevamo priporočilo kardiologa. V primeru težav (pojav simptomov aortne stenoze, razvoj srčnega popuščanja ), ki se ob nepredvidljivem poteku bolezni lahko pojavijo pred načrtovano kontrolo pri kardiologu, je potrebna čim hitrejša napotitev na kontrolni pregled zaradi ugotovitve potrebe po postopkih nadaljnje diagnostike in zdravljenja. Spremljanje bolnika po vstavitvi umetne zaklopke Redne kontrole po vstavitvi umetne zaklopke predvidi kardiolog. Bolnik z umetno zaklopko potrebuje takojšnjo napotitev h kardiologu oziroma v urgentno internistično ambulanto ob sumu na katerega od zapletov, povezanih z vstavljeno zaklopko (embolični dogodki, tromboza zaklopke, velika krvavitev ob antikoagulacijskem zdravljenju, nepojasnjeno febrilno stanje, ki lahko kaže na infekcijski endokarditis ali pojav srčnega popuščanja). 72

75 Sklep S staranjem prebivalstva se povečuje tudi delež bolnikov s pomembno aortno stenozo. Osebni zdravnik spremlja bolnika ter daje oporo bolniku in njegovi družini, tudi ko se bolnik odloča za predlagano invazivno zdravljenje, vodi pa ga še po opravljenem posegu. Uspešno vodenje bolnika je mogoče le ob dobrem sodelovanju ozaveščenega bolnika, motiviranega in usposobljenega osebnega zdravnika ter dostopnega kardiologa in srčno-žilnega kirurga. Literatura 1. Fortin M, Dubois MF, Hudon C et al. Multimorbidity and quality of life: a closer look. Health Qual Life Outcomes 2007; 5: 52. Dosegljivo na: 2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum. 2. Ambrožič J, Zorman D, Ažman Juvan K, Mušič Š, Koželj M, Bunc M. Perkutana balonska dilatacija aortne zaklopke. Zdrav Vestn 2010; 79: Bunc M, Ažman Juvan K, Ambrožič J, Mušič Š, Kontestabile B, Cerar A et al. Prva vstavitev biološke aortne zaklopke v Sloveniji. Zdrav Vestn 2010; 79: Petek Šter M. Elderly attainders of general practice in Slovenia. European Geriatric Medicine 2010; 1 (suppl 1): 103 (abstract). 5. Ellonen M. Najpogostejše pridobljenje bolezni srčne zaklopke pri odraslih in povezani šumi. V: Kunnamo I (ur.). Na dokazih temelječe Medicinske smernice. Ljubljana: Zavod za razvoj družinske medicine, Medvšček Ružič N, Bernhart H, Bombek M, Černič Šuligoj N, Gradecki I, Golob Gulič T, Savnik Iskra M. Smernice za obravnavo srčnih zaklopk. Slov Kardiol 2009; 4; Van Heur LMSGM, Baur LHB, Tent M, Lodewijks van der Bolt CLB, Streppel M, WInkens RAG et al. Evaluation of an open access echocardiography service in the Netherlands: a mixed methods study of indications, outcomes, patient management and trends. BMC Health Service Research 2010; 10: 37. Dosegljivo na: nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc /?tool=pubmed. 8. Kojodjodo P, Gohil N, Barker D, Youssef P, Salukhe TV, Choong A et al. Outcomes of elderly patients aged 80 and over with symptomatic, severe aortic stenosis: impact of patient s choice of refusing aortic valve replacement on survival. Q J Med 2008; 101: Iung B, Cachier A, Baron G, Messika Zeitoun D, Delahaye F, Tornos P et al. Decision making in elderly patients with severe aortic stenosis: why are so many denied surgery? European Heart Journal 2005; 26:

76 Najsodobnejši lipofilni zaviralec kalcijevih kanalčkov tarčno delovanje 24-urno zniževanje krvnega tlaka odlično prenašanje Lercapress 10 mg filmsko obložene tablete (lerkanidipin) Lercapress 20 mg filmsko obložene tablete (lerkanidipin) (pred predpisovanjem preberite Povzetek glavnih značilnosti zdravila) Sestava: vsaka filmsko obložena tableta vsebuje 10 mg lerkanidipinijevega klorida, laktozo monohidrat, mikrokristalno celulozo, natrijev karboksimetilškrob (A), povidon, magnezijev stearat, hipromelozo, smukec, titanov dioksid, makrogol 6000, železov oksid. Terapevtske indikacije: Zdravljenje blage do zmerne primarne hipertenzije. Odmerjanje in način uporabe: Priporočljivi odmerek je 10 mg peroralno enkrat dnevno; vzeti ga je treba vsaj 15 minut pred jedjo. Odmerek je mogoče povečati do 20 mg glede na bolnikov odziv. Povečevanje odmerka zdravila naj bo postopno, saj lahko traja približno 2 tedna, preden bo opazen njegov maksimalni antihipertenzivni učinek. Nekaterim posameznikom eno samo antihipertenzivno zdravilo stanja ne more zadovoljivo uravnati, zato je dobro zdravljenju z beta-adrenoceptorskim blokatorjem (atenololom), diuretikom (hidroklorotiazidom) ali zaviralcem angiotenzinske konvertaze (kaptoprilom ali enalaprilom) dodati Lercapress. Uporaba pri starostnikih: Odmerka ni treba prilagajati, uvedba zdravljenja pri starostnikih zahteva posebno skrb. Otroci: Uporaba pri otrocih, mlajših od 18 let ni priporočljiva. Uporaba pri okvarjenem ledvičnem in jetrnem delovanju: Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvične ali jetrne funkcije je potrebna pri uvedbi zdravljenja posebna pazljivost. Uporaba Lercapressa ni priporočljiva za bolnike s hudo jetrno ali ledvično okvaro. Kontraindikacije: Preobčutljivost za katerega od dihidropiridinov ali katerokoli drugo sestavino v zdravilu, nosečnost, dojenje, za bolnike z zaporo izteka levega ventrikla ali nezdravljenim zastojnim popuščanjem srca, pri neuravnani angini pektoris, hudi ledvični ali jetrni okvari ali v prvem mesecu po srčnem infarktu. Izogibati se je treba sočasnem jemanju Lercapressa in ciklosporina ali grenivkinega soka. Posebna opozorila: Posebna pazljivost je potrebna pri predpisovanju Lercapressa bolnikom s kompleksno sinusno srčno aritmijo, če nimajo srčnega vspodbujevalnika in bolnikom s prizadeto funkcijo levega ventrikla. Induktorji CYP3A4, kot so antikonvulzivi (npr. fenitoin, karbamazepin) in rifampicin, lahko zmanjšajo koncentracije lerkanidipina v plazmi, zaradi česar je lahko njegov učinek manjši od pričakovanega. Izogibati se je treba sočasni uporabi z močnimi zaviralci CYP3A4. Sočasnemu pitju alkohola se je treba izogibati, ker lahko poveča učinek vazodilatacijskih zdravil za zniževanje krvnega tlaka. Neželeni učinki: najpogosteje so bili opaženi neželeni učinki povezani z vazodilatacijskimi Lercapressovimi učinki: navali krvi v glavo, periferni edem, palpitacije, pospešen srčni utrip, glavobol, omotica in oslabelost. Vrsta in vsebina ovojnine: škatla z 28 tabletami po 10 mg lerkanidipinijevega klorida, škatla z 28 tabletami po 20 mg lerkanidipinijevega klorida. Imetnik dovoljenja za promet: MENARINI INTERNATIONAL O.L.S.A., 1 Avenue de la Gare, L-1611, Luxemburg Način in režim izdaje: Izdaja zdravila je samo na recept. Razvrščeno je na vmesno listo. Datum zadnje revizije besedila: Dodatne informacije so na voljo pri: BERLIN-CHEMIE AG - Podružnica Ljubljana Tivolska cesta 30, 1000 Ljubljana T: 01/ F: 01/ berlin.chemie.menarini@siol.net 74

77 Učinkovito zniža krvni tlak in ščiti srce Dobro opremljeni za učinkovito znižanje krvnega tlaka in zaščito srca. učinkovito zniža krvni tlak 1 močno in dolgotrajno inhibira srčno konvertazo 2, 3 deluje antioksidativno 4 in antiishemično 5 ima dolgotrajno kardioprotektivno delovanje 6 TENZOPRIL 7,5 mg in 30 mg filmsko obložene tablete (zofenopril) (pred predpisovanjem preberite Povzetek glavnih značilnosti zdravila) Sestava: vsaka filmsko obložena tableta zdravila Tenzopril vsebuje 7,5 mg oz. 30 mg kalcijevega zofenoprilata ter mikrokristalno celulozo, monohidrat laktoze, koruzni škrob, magnezijev stearat, silicijev dioksid, koloidni, brezvodni, hipromelozo, titanov dioksid, makrogol 400 in makrogol Terapevtske indikacije: Zdravljenje blage do zmerne arterijske hipertenzije, zdravljenje akutnega srčnega infarkta, v prvih 24 urah po akutnem srčnem infarktu z ali brez znakov in simptomov srčnega popuščanja pri bolnikih s stabilnim krvnim obtokom, ki ne prejemajo trombolitikov. Odmerjanje: Hipertenzija: Začetni odmerek je običajno 15 mg enkrat dnevno, običajni učinkoviti odmerek znaša 30 mg enkrat dnevno, maksimalni odmerek znaša 60 mg dnevno naenkrat ali v dveh deljenih odmerkih. V primeru neustreznega odziva se lahko dodajo drugi antihipertenzivi, kot npr. diuretiki. Previdnost je potrebna pri odmerjanju bolnikom s sumom na izgubo volumna tekočine in soli ali bolnikom Po z visokim licenci tveganjem za akutno podjetja hipotenzijo. Odmerjanje pri Recordati bolnikih z okvaro ledvic in dializo: bolniki z zmerno do hudo okvaro morajo dobivati polovico terapevtskega odmerka, bolniki na dializi pa četrtino odmerka, ki ga prejemajo bolniki z normalno delujočimi ledvicami. Odmerjanje pri okvari jeter: pri bolnikih s hipertenzijo in blago do zmerno okvaro jeter znaša začetni odmerek Tenzoprila polovico odmerka, ki velja za bolnike z normalnim delovanjem jeter. Pri bolnikih s hipertenzijo in hudo okvaro jeter je uporaba Tenzoprila kontraindicirana. Otroci: Tenzopril se pri otrocih ne sme uporabljati. Tenzopril se lahko jemlje pred oz. med jedjo ali po jedi. Odmerjanje mora biti prilagojeno terapevtskemu odzivu bolnika. Akutni srčni infarkt: Zdravljenje s Tenzoprilom je treba začeti v 24 urah po pojavu simptomov akutnega srčnega infarkta in nadaljevati še 6 tednov. Odmerjanje je naslednje: 1. in 2. dan: 7,5 mg vsakih 12 ur, 3. in 4. dan: 15 mg vsakih 12 ur, od 5. dne naprej: 30 mg vsakih 12 ur. Če v začetku zdravljenja ali v prvih treh dneh po srčnem infarktu pride do pretiranega padca krvnega tlaka ( 120mmHg), nadaljnje zviševanje odmerka ni dovoljeno. Bolniki lahko po potrebi prejemajo tudi standardno zdravljenje z nitrati, aspirinom ali beta-blokatorji. Odmerjanje pri starejših bolnikih: pri bolnikih s srčnim infarktom starejših od 75 let je potrebna previdnost pri uporabi Tenzoprila. Odmerjanje pri bolnikih z okvaro ledvic in dializo: pri teh bolnikih se Tenzoprila ne sme uporabljati. Odmerjanje pri bolnikih z okvaro jeter: pri teh bolnikih se Tenzoprila ne sme uporabljati. Kontraindikacije: preobčutljivost za kalcijev zofenoprilat, katero koli drugo snov iz skupine zaviralcev ACE ali katero od pomožnih snovi, pojav angionevrotskega edema v povezavi z uporabo zaviralcev ACE v preteklosti, dedni/idiopatski angionevrotski edem, huda okvara jeter, drugo in tretje trimesečje nosečnosti, dojenje, pri ženskah v rodnem obdobju, če niso zaščitene z učinkovito kontracepcijo, obojestranska stenoza ledvičnih arterij ali enostranska stenoza ledvične arterije v primeru, da ima bolnik eno samo ledvico. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: hipotenzija -zlasti po prvem odmerku, padec krvnega tlaka pri akutnem srčnem infarktu. Bolniki, ki se zdravijo z dializo: pri uporabi visoko pretočnih poliakrilonitrilnih membran in hkratni uporabi zaviralcev ACE, obstaja verjetnost pojava anafilaktičnih reakcij, kot so otekline po obrazu, navali vročine, padec krvnega tlaka in pomanjkanje sape, v prvih nekaj minutah po uvedbi hemodialize. Bolniki z LDL aferezo: Pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce ACE in so podvrženi LDL aferezi z dekstran sulfatom, se lahko pojavi podobna anafilaktična reakcija kot pri tistih, ki so podvrženi hemodializi z visoko pretočnimi membranami. Anafilaktične reakcije med desenzibilizacijo ali po pikih insektov: V redkih primerih so bolniki, ki so prejemali zaviralce ACE med desenzibilizacijo ali po pikih insektov, imeli življenjsko nevarno anafilaktično reakcijo. Primarni aldosteronizem: Bolniki s primarnim aldosteronizmom se običajno ne odzivajo na antihipertenzivna zdravila, katerih delovanje temelji na zaviranju renin-angiotenzinskega sistema. Uporaba tega zdravila zato ni priporočljiva. Angioedem: Pri bolnikih, ki se zdravijo z zaviralci ACE, se lahko zlasti v prvih tednih zdravljenja pojavi angioedem obraza, okončin, ustnic, sluznic, jezika, glasilk in/ali grla. Kašelj: Med terapijo s Tenzoprilom se lahko pojavi suh, neproduktiven kašelj, ki se po ukinitvi Tenzoprila umiri. Hiperkalemija: Med zdravljenjem z zaviralcem ACE se lahko pojavi hiperkalemija, zlasti še, če je prisotna tudi zmanjšana zmogljivost ledvic in okvara srca. Kirurgija/anestezija: Zaviralci ACE lahko pri bolnikih med operacijo oz. v času trajanja anestezije povzročijo padec krvnega tlaka ali celo hipotenzivni šok. Aortna stenoza / hipertrofična kardiomiopatija: Pri bolnikih z obstrukcijo levega ventrikla je potrebna previdnost pri uporabi zaviralcev ACE. Možnost pojava: nevtropenije / agranulocitoze, luskavice, proteinurije. Nosečnost: Zdravljenja z zaviralci ACE se ne sme začeti med nosečnostjo. Ob potrjeni nosečnosti je potrebno zdravljenje z zaviralci ACE takoj prekiniti. Ni priporočljivo združevanje z: diuretiki, ki varčujejo s kalijem ali kalijevi dodatki. Neželeni učinki: Pogosti: utrujenost, slabost/bruhanje, vrtoglavica, glavobol, kašelj. Možni so tudi drugi neželeni učinki zaviralcev ACE. Vrsta in vsebina ovojnine: škatla z 28 tabletami po 7,5 mg ali 30 mg kalcijevega zofenoprilata. Imetnik dovoljenja za promet: MENARINI INTERNATIONAL O.L.S.A., Avenue de la Gare 1 L-1611, Luxemburg Način in režim izdaje: Izdaja zdravila je samo na recept. Razvrščeno je na vmesno listo. Datum zadnje revizije besedila: Dodatne informacije so na voljo pri: BERLIN-CHEMIE AG Podružnica Ljubljana, Tivolska cesta 30, 1000 Ljubljana, telefon , telefaks ; berlin.chemie.menarini@siol.net 1. Leonetti G et al. Blood Pressure 15 (Suppl 1): (2006) 2. Subissi A et al. Cardiovasc Drug Reviews 17(2): (1999) 3. Cushman DW et al. Br J Clin Pharmacol 28; 115 S 131 S (1989) 4. Cominacini L et al. Am J Hypert 15, (2002) 5. Borghi C et Ambrosioni E. Am Heart J 153(3): 445.e7-445.e14 (2007) 6. Borghi C et al. Am J Cardiol 78: (1996) 75

78 perindopril tablete po 4 mg in 8 mg perindopril in indapamid tablete 2 mg/0,625 mg 4 mg/1,25 mg 8 mg/2,5 mg NOVO Tandem zaupanja! PRENESSA perindopril tablete, 4 mg in 8 mg Sestava Ena tableta vsebuje 4 mg oziroma 8 mg perindoprilijevega erbuminata. Indikacije Prenessa 4 mg Hipertenzija, srčno popuščanje in preprečevanje ponovne možganske kapi v kombinaciji z indapamidom pri bolnikih z možganskožilnimi boleznimi v anamnezi. Prenessa 8 mg Hipertenzija in srčno popuščanje. Odmerjanje in način uporabe Perindopril je priporočljivo jemati zjutraj pred obroki. Hipertenzija 4 do 8 mg enkrat na dan. Za bolnike, ki pred začetkom zdravljenja niso prenehali jemati diuretika, za starejše bolnike in za bolnike z renovaskularno hipertenzijo je priporočeni začetni odmerek 2 mg. Pozneje jim lahko odmerek po potrebi prilagodimo. Srčno popuščanje 2 do 4 mg enkrat na dan. Preprečevanje ponovne možganske kapi Začetni odmerek perindoprila je 2 mg na dan. Po dveh tednih odmerek povečamo na 4 mg na dan še za dva tedna, potem uvedemo indapamid. Bolnikom z ledvično okvaro je treba odmerek perindoprila prilagoditi glede na stopnjo ledvične okvare. Bolnikom z jetrno okvaro odmerka ni treba prilagajati. Kontraindikacije Preobčutljivost za perindopril ali katerokoli pomožno snov in za druge zaviralce angiotenzinske konvertaze, anamneza o angioedemu (dednem, idiopatskem ali v povezavi s predhodnim zdravljenjem z zaviralci ACE), nosečnost in dojenje. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Pojavijo se lahko padec krvnega tlaka, angioedem, ledvična odpoved, povečana koncentracija sečnine in kreatinina v krvi, nevtropenija/agranulocitoza, trombocitopenija, anemija in proteinurija. Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki so v stanju hipovolemije, pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem s sočasno ledvično okvaro ali brez nje, pri bolnikih, ki jemljejo velike odmerke diuretikov zanke ali imajo hiponatriemijo ali okvarjeno ledvično delovanje, pri bolnikih z ishemično srčno ali možganskožilno boleznijo, pri bolnikih z renovaskularno hipertenzijo in obojestransko zožitvijo ledvične arterije ali zožitvijo arterije v solitarno ledvico, z zaporo iztočnega trakta levega prekata in med večjimi kirurškimi posegi ali med anestezijo. Zaviralcev ACE ne dajemo bolnikom na hemodializi z visokopretočnimi membranami, pri afereznem zdravljenju z dekstran sulfatom in pri imunoterapiji proti osjemu ali čebeljemu strupu. Perindoprila ne priporočamo otrokom. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Diuretiki, ki zadržujejo kalij, kalijevi nadomestki ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, litij, nesteroidna protivnetna zdravila, drugi antihipertenzivi in vazodilatacijska zdravila, antidiabetiki, prokainamid, simpatikomimetiki, določeni anestetiki, triciklični antidepresivi in antipsihotiki. Neželeni učinki Glavobol, omotica, vrtoglavica, tinitus, parestezija, motnje vida, hipotenzija in z njo povezani učinki, kašelj, dispneja, slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu, sprememba okusa, dispepsija, driska, zaprtje, izpuščaj, srbenje, mišični krči in šibkost. Ostali se pojavijo občasno, redko ali zelo redko. Oprema 30 tablet po 4 mg, 30 tablet po 8 mg. PRENEWEL perindopril in indapamid tablete, 2 mg/0,625 mg, 4 mg/1,25 mg in 8 mg/2,5 mg Slovenija, , AA/MŽ. Sestava Prenewel 2 mg/0,625 mg tablete Ena tableta vsebuje 2 mg terc-butilaminijevega perindoprilata in 0,625 mg indapamida. Prenewel 4 mg/1,25 mg tablete Ena tableta vsebuje 4 mg terc-butilaminijevega perindoprilata in 1,25 mg indapamida. Prenewel 8 mg/2,5 mg tablete Ena tableta vsebuje 8 mg terc-butilaminijevega perindoprilata in 2,5 mg indapamida. Indikacije Zdravljenje bolnikov z esencialno hipertenzijo. Prenewel 4 mg/1,25 mg je indiciran pri bolnikih, pri katerih krvni tlak z monoterapijo s perindoprilom ni bil ustrezno nadzorovan. Prenewel 8 mg/2,5 mg je indiciran kot nadomestna terapija pri bolnikih, ki že imajo ustrezno urejen krvni tlak s sočasnim jemanjem perindoprila in indapamida z isto kombinacijo jakosti. Odmerjanje in način uporabe Zdravilo je priporočljivo jemati peroralno zjutraj pred zajtrkom. Običajni odmerek je ena tableta Prenewel 2 mg/0,625 mg enkrat na dan. Če se krvni tlak po enem mesecu zdravljenja ne uredi, lahko odmerek podvojimo, tako da bolnik jemlje dve tableti Prenewel 2 mg/0,625 mg ali eno tableto Prenewel 4 mg/1,25 mg enkrat na dan. Običajni odmerek Prenewela 8 mg/2,5 mg je ena tableta enkrat na dan. Pri bolnikih s kreatininskim očistkom med 30 in 60 ml/min je zdravljenje priporočljivo začeti z ustreznim odmerkom posameznih učinkovin. Pri starejših bolnikih zdravljenje začnite z eno tableto Prenewel 2 mg/0,625 mg enkrat na dan. Kontraindikacije Preobčutljivost za katerokoli pomožno snov, za perindopril ali drug zaviralec ACE in za sulfonamide. Dializni bolniki in bolniki z nezdravljenim srčnim popuščanjem. Zdravilo je kontraindicirano med nosečnostjo in dojenjem. Kontraindikacije, povezane s perindoprilom Angioedem v anamnezi pri predhodnem zdravljenju z zaviralci ACE, dedni ali idiopatski angioedem, obojestranska zožitev ledvičnih arterij ali zožitev arterije ene same delujoče ledvice pri bolnikih s povečanimi vrednostmi kalija v plazmi. Kontraindikacije, povezane z indapamidom Huda okvara ledvičnega delovanja (kreatininski očistek manjši kot 30 ml/min, pri Prenewelu 8 mg/2,5 mg manjši kot 60 ml/min), jetrna encefalopatija, huda okvara jetrnega delovanja, hipokaliemija, kombinacija z zdravili, ki niso uvrščena med antiaritmike, vendar podaljšujejo interval QT in povzročajo torsades de pointes. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Kombinacija perindoprila in indapamida ne prepreči pojava hipokaliemije. Priporočeno je redno merjenje količine elektrolitov v plazmi. Pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem ali sladkorno boleznijo tipa 1 moramo zdravljenje začeti pod zdravniškim nadzorom in z majhnim odmerkom. Ledvična odpoved je možna pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem ali primarno ledvično odpovedjo, vključno z zožitvijo ledvične arterije. Kombinacije perindoprila in indapamida ne priporočamo otrokom. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Kombinacije, ki jih ne priporočamo Litij, diuretiki, ki zadržujejo kalij, kalij (kalijeve soli), anestetiki, alopurinol, citostatiki ali imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi ali prokainamid. Kombinacije, pri katerih moramo biti previdni Antidiabetična zdravila, baklofen, sistemski nesteroidni antirevmatiki, salicilati v velikih odmerkih, zdravila, ki zmanjšujejo koncentracijo kalija, srčni glikozidi, imipraminu podobni (triciklični) antidepresivi, nevroleptiki, kortikosteroidi, tetrakosaktid, amiodaron, bretilij, sotalol, metformin, jodova kontrastna sredstva, kalcijeve soli, ciklosporin. Neželeni učinki Motnje vida, tinitus, kašelj, dispneja, zaprtje, suha usta, slabost, bruhanje, bolečine v žlički, anoreksija, bolečine v trebuhu, sprememba okusa, dispepsija, driska, izpuščaji, pruritus, makulopapularne erupcije, astenija. Ostali se pojavijo občasno, redko ali zelo redko. Kombinacija perindoprila in indapamida lahko vpliva na rezultate nekaterih preiskav. Oprema 30 tablet. PRENESSA, PRENEWEL Imetnik dovoljenja za promet z zdravili Krka, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija. Način izdajanja zdravila Na zdravniški recept. Datum priprave besedila Marec Samo za strokovno javnost. Pred predpisovanjem preberite celotna povzetka glavnih značilnosti zdravil. Objavljena sta tudi na 76 Krka, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,

79 rosuvastatin tablete, 5 mg, 10 mg, 20 mg in 40 mg Neustavljiva moč 3/2011, , AA/KS. Sestava Ena filmsko obložena tableta vsebuje 5 mg, 10 mg, 20 mg oz. 40 mg rosuvastatina. Terapevtske indikacije Primarna hiperholesterolemija ali mešana dislipidemija (tipa IIb), kadar je odziv na dieto in na druge nefarmakološke načine zdravljenja neustrezen, pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starih 10 let ali več. Homozigotna družinska hiperholesterolemija, dodatno ob dieti in drugih ukrepih za znižanje ravni lipidov ali kadar ti načini zdravljenja niso primerni. Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih, pri katerih ocenjujejo, da obstaja veliko tveganje prvega srčno-žilnega dogodka, kot dodatek pri odpravljanju drugih dejavnikov tveganja. Odmerjanje in način uporabe Pred začetkom zdravljenja je treba bolniku predpisati dieto za znižanje lipidov, ki jo mora med zdravljenjem nadaljevati. Pri določanju začetnega odmerka je treba pri bolniku upoštevati raven lipidov in stopnjo srčno-žilnega tveganja v prihodnosti ter možne neželene učinke zdravila. Priporočeno začetno odmerjanje je 5 mg ali 10 mg enkrat na dan in je enako za bolnike, ki se še niso zdravili s statinom, in bolnike, ki so prej jemali katerega od drugih zaviralcev HMG-CoA-reduktaze. Priporočeni začetni odmerek pri bolnikih, ki so starejši od 70 let, pri bolnikih azijskega rodu, pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (kreatininski očistek manj kot 60 ml/min) in pri bolnikih s predisponirajočimi dejavniki za miopatijo je 5 mg na dan. Odmerek lahko po 4 tednih po potrebi prilagodite. Presodite o uporabi odmerka po 40 mg na dan samo pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo in velikim srčno-žilnim tveganjem, pri katerih odmerki po 20 mg rosuvastatina na dan holesterola ne zmanjšajo na ciljno raven in pri katerih boste zdravljenje rutinsko spremljali. Pri uvajanju odmerka po 40 mg na dan je priporočljiv nadzor specialista. V študiji o zmanjševanju tveganja srčno-žilnih dogodkov je bil uporabljen odmerek 20 mg na dan. Otroke mora zdraviti specialist. Običajen razpon odmerkov pri otrocih in mladostnikih je od 5 do 20 mg enkrat na dan. Prilagajanje odmerka mora po priporočilih za pediatrično zdravljenje potekati v skladu z odzivom in prenašanjem posameznika. Tablete po 40 mg niso primerne za uporabo pri otrocih in mladostnikih. Zdravila Sorvasta ni priporočljivo uporabljati za zdravljenje otrok, mlajših od 10 let. Bolniki lahko zdravilo Sorvasta jemljejo ob katerikoli uri dneva, neodvisno od obroka. Kontraindikacije Preobčutljivost za katerokoli sestavino zdravila. Aktivna jetrna bolezen. Nepojasnjeno vztrajno povečanje serumskih transaminaz ali povečanje ravni transaminaz v serumu nad trikratno zgornjo mejo normalnih vrednosti. Huda ledvična okvara. Miopatija. Zdravljenje s ciklosporinom. Nosečnost ali dojenje. Ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo ustrezne kontracepcije. Zdravljenje z odmerkom po 40 mg na dan je kontraindicirano pri bolnikih s predisponirajočimi dejavniki za miopatijo oziroma rabdomiolizo (zmerna ledvična okvara, hipotiroidizem, sočasno jemanje fibratov, bolniki azijskega rodu, predhoden pojav toksičnih učinkov na mišice pri uporabi drugih zaviralcev HMG- -CoA-reduktaze ali fibratov, zloraba alkohola, dedna mišična obolenja v družini ali družinski anamnezi). Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Pri bolnikih, ki se zdravijo z velikimi odmerki (zlasti s 40 mg na dan), se lahko pojavi proteinurija, ki je največkrat prehodna ali se pojavi občasno. Med rutinskim spremljanjem bolnikov, ki jemljejo 40 mg zdravila na dan, je smiselno ocenjevanje ledvičnega delovanja. Predvsem pri uporabi večjih odmerkov od 20 mg na dan poročajo o učinkih na skeletne mišice (o mialgiji, miopatiji in v redkih primerih tudi rabdomiolizi). Pri zelo zvišani izhodiščni ravni kreatinske kinaze (CK) (višji od petkratne zgornje meje normalnih vrednosti) je treba meritev v 5 do 7 dneh ponoviti. Če je izhodiščna raven CK pri ponovni meritvi višja od petkratne zgornje meje normalnih vrednosti, se zdravljenja ne sme začeti. Zdravljenje je treba ukiniti, če je raven CK izrazito visoka (višja od petkratne zgornje meje normalnih vrednosti) ali če so mišični simptomi hudi in povzročajo vsakodnevne težave (četudi je raven CK enaka petkratni zgornji meji normalnih vrednosti ali nižja). Posebna previdnost je potrebna pri bolnikih s predisponirajočimi dejavniki za miopatijo oziroma rabdomiolizo. Rutinsko spremljanje ravni CK pri asimptomatskih bolnikih ni smiselno. Hkratno zdravljenje s Sorvasto in gemfibrozilom se ne priporoča. Zdravilo Sorvasta je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki pijejo velike količine alkohola ali imajo v anamnezi jetrno bolezen. Pri bolnikih, ki so imeli vrednosti glukoze na tešče med 5,6 in 6,9 mmol/l, je bilo zdravljenje z rosuvastatinom povezano s povečanim tveganjem za sladkorno bolezen. Zdravilo Sorvasta vsebuje laktozo. Izkušenj iz kliničnih preizkušanj pri otrocih in mladostnikih je malo in dolgoročni učinki rosuvastatina (več kot 1 leto) na puberteto niso znani. Po 52 tednih zdravljenja v študiji niso odkrili nobenih učinkov na rast, telesno maso, ITM ali spolno dozorevanje. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Pri bolnikih, ki jemljejo antagoniste vitamina K (npr. varfarin ali druge kumarinske antikoagulante), je treba spremljati INR. Neželenih učinkov zaradi farmakodinamične interakcije med zdravilom Sorvasta in ezetimibom ni mogoče izključiti. Sočasno jemanje zaviralcev proteaze lahko močno poveča izpostavljenost rosuvastatinu, zato se pri bolnikih z okužbo s HIV, ki jemljejo proteazne zaviralce, takšno zdravljenje ne priporoča. Pri sočasnem dajanju rosuvastatina in suspenzije antacida, ki je vsebovala aluminijev in magnezijev hidroksid, se je koncentracija rosuvastatina v plazmi zmanjšala za približno 50 %. Možne so interakcije z eritromicinom in peroralnimi kontraceptivi. Interakcij, ki so posledica presnove s pomočjo citokroma P450, ni pričakovati. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanje s stroji Med zdravljenjem je treba upoštevati, da se lahko med vožnjo motornih vozil ali delom s stroji pojavi vrtoglavica. Neželeni učinki Neželeni učinki, ki so se pojavili med uporabo rosuvastatina, so bili večinoma blagi in prehodni. V nadzorovanih kliničnih preizkušanjih je zaradi njih zdravljenje prekinilo manj kot 4 % bolnikov. Pogosto se lahko pojavijo sladkorna bolezen, glavobol, vrtoglavica, zaprtje, slabost in siljenje na bruhanje, bolečina v trebuhu, mialgija in astenija. Ostali se pojavljajo občasno, redko ali zelo redko. Pediatrična populacija V 52-tedenskem kliničnem preizkušanju so pri otrocih in mladostnikih pogosteje kot pri odraslih opažali zvišanje ravni CK (nad desetkratno zgornjo mejo normalnih vrednosti) in mišične simptome (po telesni vadbi ali intenzivnejši telesni dejavnosti). Sicer so bile varnostne značilnosti rosuvastatina pri otrocih in mladostnikih podobne kot pri odraslih. Način izdajanja zdravila Na zdravniški recept. Oprema 28 filmsko obloženih tablet po 5 mg, 10 mg, 20 mg in 40 mg rosuvastatina. Datum priprave besedila Februar Imetnik dovoljenja za promet Krka, tovarna zdravil, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija. Samo za strokovno javnost. Pred predpisovanjem preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Objavljen je tudi na Krka, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto 77

80 na pr(a)vem mestu. Coupet 5 mg Coupet 10 mg Coupet 20 mg Coupet SESTAVA: TERAPEVTSKE INDIKACIJE: Hiperholesterolemija: hiperholesterolemije: KONTRAINDIKACIJE: INTERAKCIJ: S STROJI: IMETNIK 78

81 IZ IZKU ENJ RASTEJO REZULTATI pri uravnavanju krvnega tlaka. Voxin 4 mg Voxin 8 mg tablete SESTAVA: Ena tableta Voxin 4 mg vsebuje 4 mg terc-butilaminijevega perindoprilata, kar ustreza 3,338 mg perindoprila. Ena tableta Voxin 8 mg vsebuje 8 mg terc-butilaminijevega perindoprilata, kar ustreza 6,676 mg perindoprila. Zdravljenje hipertenzije, kreatinina. angine pektoris, je treba pred nadaljevanjem zdravljenja skrbno presoditi koristi zdravljenja v primerjavi s tveganji. Zaviralci angiotenzinske 30 tablet Voxin po 4 mg in 8 mg. Voxin Voxin SESTAVA: Esencialna hipertenzija. najbolje zjutraj in pred obrokom hrane. Posebno opozorilo, ki je 79

82 Za Vaše bolnike v sekundarni preventivi, ki imajo kljub zdravljenju s statini holesterol-ldl > 2,5 mmol/l! 1,2 PREMOSTITE VRZEL DO CILJNE VREDNOSTI HOLESTEROLA-LDL SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila, ki ga dobite pri naših strokovnih sodelavcih ali na sedežu družbe! Sestava: Ena tableta vsebuje 10 mg ezetimiba in 10, 20, 40 ali 80 mg simvastatina. Indikacije: Hiperholesterolemija - dodatno zdravljenje ob dieti pri bolnikih s primarno (heterozigotno družinsko ali nedružinsko) hiperholesterolemijo ali mešano hiperlipidemijo, pri katerih je primerna uporaba kombiniranega zdravila. Homozigotna družinska hiperholesterolemija (HoDH)- INEGY je indiciran kot dodatno zdravljenje ob dieti pri bolnikih s HoDH. Odmerjanje in način uporabe: Hiperholesterolemija: Zdravilo se jemlje peroralno s hrano ali brez, od 10 mg/10 mg do10 mg/80 mg na dan, zvečer. Običajni odmerek je 10 mg/20 mg na dan ali 10 mg/40 mg na dan v enkratnem odmerku zvečer. Odmerek 10 mg/80 mg priporočamo le za bolnike s hudo hiperholesterolemijo in velikim tveganjem za srčno-žilne zaplete. Če je potrebno, se odmerek prilagaja v najmanj 4-tedenskih razmakih. Ni nujno, da so vsi odmerki na voljo v vseh državah članicah. HoDH: 10 mg/40 mg/ dan ali 10 mg/80 mg/dan, zvečer, lahko kot dodatek drugim oblikam hipolipemičnega zdravljenja (npr. aferezi LDL) ali če te vrste zdravljenja niso na voljo. Sočasna uporaba z drugimi zdravili: 2 uri pred ali 4 ure po zaužitju izmenjevalcev žolčnih kislin. Pri sočasnem zdravljenju z amiodaronom, verapamilom ali s hipolipemičnimi odmerki ( 1 g/dan) niacina odmerek ne sme preseči 10 mg/20 mg/dan. Pri sočasnem jemanju ciklosporina ali danazola odmerek zdravila INEGY ne sme preseči 10 mg/10 mg/dan. Pri starejših bolnikih, pri bolnikih z blago insuficienco jeter (5 do 6 točk po Child- Pughovi klasifikaciji) ter bolnikih z zmerno ledvično insuficienco prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih s hudo ledvično insuficienco (kreatininski očistek 30 ml/min, je treba odmerke nad 10 mg/10 mg/dan uvesti previdno. Pri bolnikih z zmerno (7 do 9 točk po Child-Pughovi klasifikaciji) ali hudo (> 9 točk po Child-Pughovi klasifikaciji) motnjo delovanja jeter zdravljenja z zdravilom INEGY ne priporočamo. Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba pri otrocih ni priporočljiva. Kontraindikacije: Preobčutljivost za ezetimib, simvastatin ali katerokoli pomožno snov, nosečnost in dojenje, aktivna bolezen jeter ali nepojasnjeno trajno povečanje serumskih transaminaz, Sočasno jemanje močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. itrakonazola, ketokonazola, eritromicina, klaritromicina, telitromicina, zaviralcev HIV-proteaze in nefazodona). Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Miopatija/rabdomioliza se kaže kot bolečina v mišicah, mišična občutljivost ali šibkost mišic, z vrednostjo kreatin-kinaze (CK) nad 10-kratno zgornjo mejo normalne vrednosti (ZMN). Včasih se pokaže v obliki rabdomiolize z akutno ledvično odpovedjo zaradi mioglobinurije ali brez nje, smrtni primeri pa so bili zelo redki. Večina bolnikov, pri katerih je prišlo do rabdomiolize, je sočasno z ezetimibom jemala statin. Zdravljenje je treba začasno prekiniti nekaj dni pred večjimi elektivnimi operacijami in ob nenadnih hujših boleznih ali operacijah. Izogibati se je treba sočasnemu uživanju soka grenivke in zdravila INEGY. Jetrni encimi: V kontroliranih preskušanjih sočasne uporabe pri bolnikih, ki so jemali ezetimib s simvastatinom, so opazili posledično zvišanje transaminaz ( 3 x ZMN). Jetrne teste priporočamo pred začetkom zdravljenja, kasneje pa kadar je to klinično indicirano. Pri bolnikih, katerim odmerek povečamo na 10 mg/80 mg pred povečanjem odmerka, 3 mesece po povečanju odmerka ter periodično (npr. vsakih 6 mesecev) v prvem letu zdravljenja. Če se vrednosti transaminaz še naprej zvišujejo in še posebej, če dosežejo 3 x ZMN in trajajo dalj časa, je treba zdravljenje prekiniti. INEGY je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki uživajo znatne količine alkohola. Pomožna snov: Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko oblikov zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Ne priporočamo sočasne uporabe s fibrati; s ciklosporinom, danazolom, niacinom amidaronom in verapamilom, prosimo glejte odmerjanje; z diltiazemom ne prekoračite odmerka 10 mg/40 mg na dan; fusidna kislina - bolnike je treba skrbno spremljati, lahko začasno prekinete zdravljenje z zdravilom INEGY; Pri bolnikih, ki jemljejo kumarinske antikoagulante, je treba pred začetkom zdravljenja določiti protrombinski čas in ga nato v začetni fazi zdravljenja dovolj pogosto kontrolirati, da lahko zagotovimo, da ni prišlo do pomembnih sprememb protrombinskega časa. Če odmerek spremenimo ali zdravljenje prekinemo, je treba ves postopek ponoviti. Neželeni učinki: V kliničnih preskušanjih pri več kot 3800 bolnikih so poročali o naslednjih pogostih ( 1/100, <1/10) neželenih učinkih: glavobol, vetrovi, mialgija. Pojavnost klinično pomembnih zvišanj serumskih transaminaz (ALT in/ali AST 3 x ZMN, zaporedno) je bila 1,7 %. Ta zvišanja so bila na splošno asimptomatska, niso bila povezana s holestazo, ravni transaminaz pa so se po prekinitvi ali med nadaljevanjem zdravljenja vrnile na prvotno raven. Klinično pomembna zvišanja CK ( 10 x ZMN) so opazili pri 0,2 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom INEGY. Postmarketinške izkušnje: trombocitopenija, anemija, omotica, parestezija, periferna nevtropenija, zaprtje, bolečine v trebuhu, dispepsija, diareja, navzea, bruhanje, pankreatitis, pruritus, alopecija, preobčutljivostne reakcije, vključno z izpuščajem, koprivnico in angioedemom, artralgija, mišični krči, miopatija/rabdomioliza, astenija, utrujenost, hepatitis/zlatenica, jetrna odpoved, žolčni kamni, holecistitis, depresija, zvišane transaminaze, zvišana vrednost CK, zvišana y-glutamil transpeptidaza, zvišana alkalna fosfataza. Redko so poročali o očitnem sindromu preobčutljivosti, ki je vključeval katerega od naslednjih pojavov: angioedem, lupusu podoben sindrom, polimialgijo revmatiko, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopenijo, eozinofilijo, povečanje hitrosti Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila, ki ga dobite pri naših strokovnih sodelavcih! Zdravilo se izdaja le na zdravniški recept. Samo za strokovno javnost VYT-10-SLO-042-J 80 sedimentacije eritrocitov, artritis in artralgijo, urtikarijo, fotosenzitivno reakcijo, mrzlico, zardevanje, dispnejo in bolehnost. Način in režim izdaje: Rp - Izdaja zdravila je le na recept. Imetnik dovoljenja za promet: MSD-SP Ltd., Hertford Road UK- Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU Velika Britanija Datum zadnje revizije besedila: 08/2009 Literatura: 1. Povzetek Glavnih značilnosti zdravila. 2. Graham I. et al European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Fourth joint task force of the European society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation; 2007; 14 ( Supp 2): E1-E40. Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Šmartinska cesta 140, 1000 Ljubljana; telefon: 01/ , faks: 01/ Schering-Plough CE AG Dunajska 22, 1000 Ljubljana; telefon: 01/ , faks: 01/ Zaščitena blagovna znamka; MSP Singapore Company, LLC; Avtorske pravice 2005, 2007 MSP Singapore Company, LLC. Vse pravice pridržane. Pripravljeno v Sloveniji, maj 2010

83 Ko tveganje prihaja iz več smeri, izberite večdimenzionalno zdravljenje lipidov. TREDAPTIVE uredi lipide v pravo smer. Pomembno izboljšanje ob dodatku 2 g/40 mg statinu (p < 0,001) 1,a,b h LDL: -19 % c h HDL: 20 % c TG: -25 % d n = 469 za placebo korigirane vrednosti SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila, ki ga dobite pri naših strokovnih sodelavcih ali na sedežu družbe. Sestava: Vsaka tableta s prirejenim sproščanjem vsebuje 1000 mg nikotinske kisline in 20 mg laropipranta ter 128,4 mg laktoze monohidrata. Indikacije: Zdravilo Tredaptive je indicirano za zdravljenje dislipidemije, zlasti pri bolnikih s kombinirano mešano dislipidemijo, in pri bolnikih s primarno hiperholesterolemijo (heterozigotno družinsko in nedružinsko). Treba ga je uporabiti v kombinaciji z zaviralci reduktaze HMG-CoA (statini), če monoterapija z zaviralcem reduktaze HMG-CoA holesterola ne zniža v zadostni meri. Kot monoterapija se lahko uporabi samo pri bolnikih, za katere zaviralci reduktaze HMG-CoA niso primerni ali jih ne prenesejo. Odmerjanje in način uporabe: Začetni odmerek je ena tableta s prirejenim sproščanjem (1000 mg nikotinske kisline/20 mg laropipranta) enkrat na dan. Po štirih tednih je bolnike priporočljivo prevesti na vzdrževalni odmerek 2000 mg/40 mg v obliki dveh tablet s prirejenim sproščanjem enkrat na dan. Dnevni odmerki, večji od 2000 mg/40 mg, niso raziskani in zato niso priporočljivi. Če bolnik zdravila Tredaptive ne vzame 7 dni ali več, ga mora znova začeti jemati v odmerku 1000 mg/20 mg 1 teden. Tablete Tredaptive mora bolnik vzeti cele, s hrano, zvečer ali pred spanjem. Da bo verjetnost zardevanja čim manjša, naj bolniki v času zaužitja zdravila ne pijejo alkoholnih pijač ali vročih napitkov in ne jedo začinjene hrane. Pri starejših bolnikih odmerjanja ni treba prilagoditi. Uporaba pri pediatričnih bolnikih ter pri bolnikih z insuficienco jeter ali ledvic ni raziskana. Za ublažitev simptomov zardevanja ni treba uporabljati acetilsalicilne kisline. Kontraindikacije: Preobčutljivost za zdravilni učinkovini ali katerokoli pomožno snov, pomembna ali nepojasnjena motnja delovanja jeter, aktivna peptična ulkusna bolezen, arterijska krvavitev. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Prehod z nikotinske kisline s takojšnjim sproščanjem na zdravilo Tredaptive ni raziskan. Pri bolnikih, ki so z nikotinske kisline s takojšnjim sproščanjem prešli na njeno dolgodelujočo obliko v enakem odmerku, so se pojavili hudi toksični učinki na jetra. Zdravilo Tredaptive morate previdno uporabljati pri bolnikih, ki pijejo veliko alkohola in/ali imajo bolezni jeter v anamnezi. Zdravila z nikotinsko kislino lahko spremljajo nenormalni izvidi testov jetrnega delovanja. Teste delovanja jeter je priporočljivo opraviti pred začetkom zdravljenja, nato na 6 do 12 tednov prvo leto, pozneje pa občasno (npr. na pol leta). Če vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ali aspartat aminotransferaze (AST), večje ali enake 3-kratni ZMN (zgornja meja normalne vrednosti), trajajo, je priporočljivo zmanjšati odmerek zdravila Tredaptive ali pa ga prenehati uporabljati. Med sočasno uporabo nikotinske kisline v odmerkih, ki vplivajo na lipide ( 1000 mg/dan), in statinov se je v redkih primerih pojavila miopatija/rabdomioliza, zato je treba pri kombiniranem zdravljenju natančno pretehtati možne koristi in tveganja. Sladkorne bolnike in bolnike s potencialom za sladkorno bolezen je treba natančno nadzirati. Pri zdravljenju kitajskih bolnikov, ki jemljejo zdravilo Tredaptive skupaj s simvastatinom ali z ezetimibom/ simvastatinom, je potrebna previdnost, ker so v analizi trenutno potekajoče študije odkrili višjo pojavnost miopatije pri kitajskih bolnikih, kot je bilo pričakovano. Previdnost je potrebna, če zdravilo Tredaptive uporabljate pri bolnikih z nestabilno angino pektoris ali med akutno fazo MI, zlasti kadar takšni bolniki dobivajo tudi vazoaktivna zdravila. Tako kot druga zdravila z nikotinsko kislino je bilo tudi zdravilo Tredaptive (2000 mg/40 mg) povezano z majhnim zmanjšanjem števila trombocitov. Zato morate bolnike, ki imajo predvideno operacijo, natančno oceniti. Zdravilo Tredaptive je treba previdno uporabljati pri bolnikih z motenim delovanjem ledvic in pri bolnikih, nagnjenih k protinu. Skrbno je treba spremljati bolnike s tveganjem za hipofosfatemijo ter bolnike z anamnezo o zlatenici, boleznih jeter in žolčnika ali želodčni razjedi. Zdravilo Tredaptive vsebuje laktozo. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Nikotinska kislina lahko poveča učinke ganglijskih zaviralcev in vazoaktivnih zdravil, kot so nitrati, zaviralci kalcijevih kanalov ali adrenergični zaviralci, in tako povzroči posturalno hipotenzijo. Sočasna uporaba adsorbentov žolčnih kislin lahko zmanjša biološko uporabnost kislih učinkovin, kot je nikotinska kislina. Pri predpisovanju zdravila Tredaptive morate upoštevati vnos nikotinske kisline z vitamini in prehranskimi dopolnili. Pri preizkusih glukoze v urinu lahko nikotinska kislina povzroči lažno pozitivne reakcije z raztopino bakrovega sulfata (Benedictov reagent). Laropiprant ne inducira in ne zavira CYP3A4, vendar pa blago do zmerno zavira UGT2B4/UGT2B7. Pr evidnost je potrebna med uporabo laropipranta sočasno z midazolamom ali z zdravili, ki se presnavljajo predvsem z UGT2B4 ali UGT2B7. Glede na študije ni pričakovati medsebojnega delovanja laropipranta s substrati izoencimov 3A4, 2C9 in 2C8 CYP ali človeškega glikoproteina P (P-gp). V študijah in vitro laropiprant ni zaviral reakcij, ki potekajo s CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP2E1. Klinična študija ni pokazala, da bi laropiprant vplival na klopidogrelovo zavrtje agregacije trombocitov, izzvane z ADP. Zmerno pa se je povečalo klopidogrelovo zavrtje agregacije trombocitov, izzvane s kolagenom. V klinični študiji sočasna uporaba laropipranta in acetilsalicilne kisline v primerjavi z uporabo same acetilsalicilne kisline ni vplivala na agregacijo trombocitov, izzvano s kolagenom, ali na čas krvavitve. Ker študija za ovrednostenje učinka laropipranta na delovanje trombocitov pri bolnikih, ki sočasno prejemajo še acetilsalicilno kislino in klopidogrel, ni izključila možnosti za podaljšanje časa krvavitve, je treba takšne bolnike skrbno nadzorovati. Laropiprant ni substrat človeškega P-gp, zato ni pričakovati, da bi drugi zaviralci CYP3A4 in/ali P-gp klinično pomembno vplivali na farmakokinetiko laropipranta. Neželeni učinki: Zdravilo Tredaptive: zelo pogosti ( 1/10): zardevanje; pogosti ( 1/100 do < 1/10): povišanja ALT in/ali AST (zaporedno, 3 x ZMN), glukoze na tešče, sečne kisline, omotica, glavobol, parestezije, driska, dispepsija, navzea, bruhanje, eritem, srbenje, izpuščaj, urtikarija, občutek vročine; občasni ( 1/1.000 do < 1/100): povišanja CK ( 10 x ZMN), celotnega bilirubina, znižanje fosforja in števila trombocitov, preobčutljivostne reakcije. Nikotinska kislina neznana pogostnost: atrijska fibrilacija in druge motnje srčnega ritma, palpitacije, tahikardija, migrena, sinkopa, cistoiden edem makule, toksična ambliopija, dispneja, bolečine v trebuhu, edem v ustih, spahovanje, peptična razjeda, acanthosis nigricans, suha koža, hiperpigmentacija, makularen izpuščaj, znojenje (ponoči ali hladno znojenje), vezikularen izpuščaj, šibkost mišic, mialgija, motena toleranca za glukozo, protin, rinitis, hipotenzija, ortostatska hipotenzija, astenija, mrzlica, edem obraza, generaliziran edem, bolečine, periferni edemi, angioedem, preobčutljivost tipa I, zlatenica, anksioznost, nespečnost. Način in režim izdaje zdravila: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Merck Sharp & Dohme Ltd., Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU, Velika Britanija Datum zadnje revizije besedila: 01/2010 h LDL = holesterol LDL, h HDL = holesterol HDL, TG = trigliceridi Rezultati so iz raziskave, v kateri so primerjali zdravilo Tredaptive 2 g/40 mg s placebom. Primarni opazovani dogodek je bila varnost in odstotek spremembe h LDL od izhodišča v 12. do 24. tednu raziskave. Bolniki (n = 1613, srednja starost 58 let) so prejemali Tredaptive 1 g/20 mg (n = 800), nikotinsko kislino 1 g (pripravek s podaljšanim sproščanjem, n = 543) ali placebo (n = 270); po 4 tednih so nadaljevali zdravljenje z naslednjimi odmerki: Tredaptive 2 g/40 mg, nikotinska kislina 2 g in placebo, v skupnem trajanju zdravljenja 24 tednov. 1 a Zdravilo Tredaptive s prirejenim sproščanjem vsebuje 1 g nikotinske kisline in 20 mg laropipranta, ki je novejši inhibitor zardevanja. 2 b Bolniki so prejeli sledeče statine: atorvastatin (29 %), simvastatin (54 %), druge statine (pravastatin, fluvastatin, rosuvastatin, lovastatin, 17 %). 9 % bolnikov je poleg statina prejelo ezetimib. Začetne srednje vrednosti za celotno skupino bolnikov: h LDL 2,9 mmol/l, h HDL 1,3 mmol/l in TG 1,4 mmol/l. 1 c Povprečen odstotek spremembe od izhodišča pri skupini, ki je prejemala statine. d Srednji odstotek spremembe od izhodišča pri skupini, ki je prejemala statine. Literatura: 1. Maccubbin D, Bays HE, Olsson AG, et al. Int J Clin Pract. 2008;62: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Tredaptive. Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Šmartinska cesta 140, 1000 Ljubljana, telefon: 01/ , faks: 01/ /50 Pripravljeno v Sloveniji, avgust CVT-10-SLO-005-J-U Pred predpisovanjem, prosimo, preberite priložen skrajšan Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Samo za strokovno javnost. 81

84 1 2 82

85 Moje življenje. Vaša odloëitev. 83

86 Creatoor.com CRE 07/11 P CRESTOR (ROSUVASTATIN) SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Sestava: Filmsko obložene tablete vsebujejo 5 mg, 10 mg, 20 mg ali 40 mg rosuvastatina v obliki kalcijeve soli. Indikacije: Zdravljenje hiperholesterolemije: Odrasli, mladostniki in otroci, stari 10 let ali več s primarno hiperholesterolemijo (tipa IIa, vključno s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo) in mešano dislipidemijo (tipa IIb) kot dodatek dieti, kadar odziv nanjo ali druge nefarmakološke ukrepe ni bil zadovoljiv. Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov: Preprečevanje večjih srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih, za katere je ocenjeno, da imajo veliko tveganje prvega srčno-žilnega dogodka, kot dodatek odpravljanju drugih dejavnikov tveganja. Odmerjanje: Bolnik lahko CRESTOR vzame kadarkoli čez dan, s hrano ali brez nje. Zdravljenje hiperholesterolemije: Priporočen začetni peroralni odmerek je 5 ali 10 mg enkrat na dan; tako pri bolnikih, ki se še niso zdravili s statini kot tudi pri tistih bolnikih, ki so prej jemali drug statin. Začetni odmerek 5 mg je priporočen pri bolnikih, starejših od 70 let, tistih z zmerno ledvično okvaro, pri bolnikih azijskega rodu, pri tistih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo ter pri tistih, ki hkrati jemljejo fibrate. Odmerek se lahko po potrebi zveča na naslednjo stopnjo po štirih tednih zdravljenja. Titracija odmerka na 40 mg po dodatnih štirih tednih je potrebna le pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo in velikim kardiovaskularnim tveganjem. Pri uvajanju odmerka 40 mg je priporočen nadzor zdravnika specialista. Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov: V študiji zmanjševanja tveganja srčno-žilnih dogodkov je bil uporabljen odmerek 20 mg na dan. Otroci in mladostniki v starosti od 10 do 17 let: Otroke mora zdraviti specialist. Pri otrocih in mladostnikih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo je običajen začetni odmerek 5 mg na dan. Običajen razpon odmerkov je od 5 do 20 mg enkrat na dan. Odmerek 40 mg ni primeren za uporabo pri pediatričnih bolnikih. Zdravila CRESTOR ni priporočljivo uporabljati za otroke, mlajše od 10 let. Kontraindikacije: preobčutljivost za katerokoli sestavino zdravila, aktivna jetrna bolezen ali nepojasnjeno dolgotrajno zvečanje serumske vrednosti transaminaz, huda ledvična okvara, miopatija, sočasna uporaba ciklosporina, nosečnost in obdobje dojenja, ženske v rodnem obdobju, ki ne uporabljajo kontracepcijske zaščite; uporaba 40-miligramskega odmerka je kontraindicirana pri bolnikih z dejavniki tveganja za miopatijo/rabdomiolizo: zmerna ledvična okvara, hipotiroidizem, osebna ali družinska anamneza dednih mišičnih obolenj, predhoden pojav toksičnih učinkov na mišice pri uporabi drugih statinov ali fibratov, zloraba alkohola, stanja, kjer se lahko pojavijo povečane plazemske koncentracije zdravila, bolniki azijskega rodu, sočasna uporaba fibratov. Opozorila in previdnostni ukrepi: Vpliv na ledvice: Proteinurija pri bolnikih, ki so dobivali velike odmerke CRESTOR-ja, zlasti 40-miligramske, je bila v glavnem tubulna; običajno je bila prehodna ali intermitentna in ni napovedovala akutne ali napredujoče ledvične bolezni. Med rutinskim spremljanjem bolnikov, ki jemljejo 40-miligramski odmerek CRESTOR-ja, je smiselno tudi ocenjevanje delovanja ledvic. Vpliv na mišice: Pri bolnikih z znaki in simptomi miopatije je treba spremljati vrednosti kreatinkinaze (CK). Zdravljenje s CRESTOR-jem je treba ustaviti, če se njena vrednost zveča nad petkratno zgornjo mejo normalne vrednosti ali če so mišični simptomi hudi in povzročajo vsakodnevno neugodje. Vpliv na jetra: CRESTOR je treba uporabljati zelo previdno pri bolnikih, ki imajo v anamnezi jetrno bolezen in/ali alkoholikih. Teste za ugotavljanje delovanja jeter je priporočeno opraviti pred začetkom zdravljenja in tri mesece po njegovem začetku. Zdravljenje s CRESTOR-jem je treba ustaviti ali pa njegov odmerek zmanjšati, če serumske vrednosti transaminaz presegajo trikratno zgornjo mejo normalne vrednosti. Bolniki z laktozno intoleranco ne smejo jemati zdravila CRESTOR. Med uporabo nekaterih statinov so bili opisani izjemni primeri intersticijske bolezni pljuč. Če obstaja sum na intersticijsko bolezen pljuč, je treba bolniku ukiniti zdravljenje s statinom. Pri bolnikih, ki so imeli koncentracijo glukoze na tešče od 5,6 do 6,9 mmol/l, je bilo zdravljenje z rosuvastatinom povezano z večjim tveganjem sladkorne bolezni. V kliničnih preskušanjih pri otrocih in mladostnikih, ki so prejemali rosuvastatin, so zvišanje aktivnosti CK in mišične simptome po intenzivnejši telesni dejavnosti opažali pogosteje kot pri odraslih. Medsebojno delovanje zdravil: CRESTOR ni niti zaviralec niti induktor izoencimov citokroma P450. Okrepi lahko antikoagulacijski učinek antagonistov vitamina K. Koncentracija CRESTOR-ja v krvi se zmanjša med sočasno uporabo eritromicina ali antacidov, ki vsebujejo aluminijev ali magnezijev hidroksid. Med hkratno uporabo CRESTORja in peroralnih kontracepcijskih sredstev se koncentracija slednjih zveča. Med sočasno uporabo ciklosporina ali gemfibrozila ali proteaznih zaviralcev se koncentracija CRESTOR-ja zveča. Sočasno zdravljenje z gemfibrozilom ali proteaznimi zaviralci ni priporočeno. Neželeni učinki: Najpogostejši neželeni učinki, ki so se pojavili v kliničnih raziskavah so: sladkorna bolezen, glavobol, vrtoglavica, zaprtje, slabost, bolečine v trebuhu, mialgija in astenija. Občasno so se pojavili srbečica, izpuščaj in koprivnica. Redko se lahko pojavijo preobčutljivostne reakcije, tudi angioedem, pankreatitis, miopatija in rabdomioliza. Drugi, običajno prehodni neželeni učinki so zvečanje vrednosti transaminaz in CK ter proteinurija. Vrsta in vsebina ovojnine: škatla z 28 tabletami po 5 mg, 10 mg, 20 mg in 40 mg rosuvastatina Način izdajanja zdravila: samo na recept Datum priprave besedila: september 2010 Imetnik dovoljenja za promet: AstraZeneca UK Limited, 15 Stanhope Gate, London, W1K 1LN, Velika Britanija CRESTOR je zaščitena blagovna znamka, katere imetnik je skupina podjetij AstraZeneca. Izdelano po licenci: Shionogi & Co. Ltd, Osaka, Japonska Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Dodatne informacije so na voljo pri: AstraZeneca UK Limited, Podružnica v Sloveniji, Verovškova 55, 1000 Ljubljana, telefon: 01/ Samo za strokovno javnost. Datum priprave informacije: marec 2011

87 Drugačno zdravljenje za boljši končni izid. Zagotavlja nadzor srčnega ritma in frekvence 1,2 Pomembno zmanjša tveganje za srčnožilne hospitalizacije in smrt 3 Dobro prenašanje in stalno odmerjanje 4 Omogoča enostavno vodenje bolnika 4 Izberite Multaq, edini antiaritmik, ki dokazano izboljša srčnožilno prognozo bolnikov z AF SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Ime zdravila: MULTAQ 400 mg filmsko obložene tablete Sestava: zdravilna učinkovina: dronedaron (kot klorid). Pomožne snovi: Ena tableta vsebuje 41,65 mg laktoze (kot monohidrata). Jedro tablete: hipromeloza (E464), koruzni škrob, krospovidon (E1202), poloksamer 407, laktoza monohidrat, brezvodni koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat (E572). Obloga/glazura tablet: hipromeloza (E464), makrogol 6000, titanov dioksid (E171), karnauba vosek (E903). Terapevtske indikacije: MULTAQ je indiciran pri odraslih, klinično stabilnih bolnikih z anamnezo ali trenutno obstoječo nepermanentno atrijsko fibrilacijo (AF) za preprečevanje ponovitev AF ali upočasnitev frekvence prekatov. Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje z zdravilom MULTAQ je mogoče uvesti ambulantno. Priporočeni odmerek za odrasle je 400 mg dvakrat na dan. Vzeti ga je treba kot eno tableto z jutranjim in z večernim obrokom. Hkrati z zdravilom MULTAQ se ne sme uživati grenivkinega soka.če bolnik izpusti odmerek, mora vzeti naslednji odmerek ob redno predvidenem času in odmerka ne sme podvojiti.pred začetkom zdravljenja z zdravilom MULTAQ je treba prenehati uporabljati antiaritmike iz I. in III. skupine (npr. flekainid, propafenon, kinidin, dizopiramid, dofetilid, sotalol, amiodaron). Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost zdravila MULTAQ nista ugotovljeni pri otrocih, mlajših od 18 let. Podatkov ni na voljo. Starejši: Učinkovitost in varnost sta bili pri starejših in mlajših bolnikih primerljivi. Farmakokinetična študija pri zdravih preiskovancih je sicer pokazala večjo izpostavljenost pri starejših ženskah, vendar prilagoditve odmerka niso potrebne. Okvara jeter: MULTAQ je zaradi pomanjkanja podatkov kontraindiciran pri bolnikih s hudo okvaro jeter. Bolnikom z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Okvara ledvic: MULTAQ je kontraindiciran pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min). Drugim bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Kontraindikacije: preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov; atrioventrikularni blok druge ali tretje stopnje ali bolezen sinusnega vozla (razen če ima bolnik delujoč srčni spodbujevalnik); bradikardija < 50 utripov na minuto: bolniki z nestabilnimi hemodinamskimi stanji, vključno z bolniki, ki imajo simptome srčnega popuščanja v mirovanju ali ob minimalnem naporu (to ustreza bolnikom v razredu NYHA IV in nestabilnim bolnikom v razredu NYHA III); sočasna uporaba z močnimi zaviralci citokroma P 450 (CYP) 3A4, npr. ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom, pozakonazolom, telitromicinom, klaritromicinom, nefazodonom ali ritonavirjem; Zdravila, ki inducirajo torsades de pointes, npr. fenotiazini, cisaprid, bepridil, triciklični antidepresivi, terfenadin in nekateri peroralni makrolidi (kot eritromicin), antiaritmiki iz I. in III. skupine; interval QTc po Bazettu 500 milisekund; huda okvara jeter; huda okvara ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min). Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Bolniki s stabilnim srčnim popuščanjem v razredu NYHA III ali z iztisnim deležem levega prekata (LVEF) < 35 %: Zaradi nepojasnjenih rezultatov študije ANDROMEDA je uporaba dronedarona kontraindicirana pri nestabilnih bolnikih s srčnim popuščanjem v razredih III in IV po NYHA. Izkušenj pri stabilnih bolnikih z nedavnim (od 1 do 3 mesece) srčnim popuščanjem v razredu III po NYHA ali z iztisnim deležem levega prekata (LVEF) < 35 % je malo, zato uporaba zdravila MULTAQ pri teh bolnikih ni priporočljiva. Bolniki z novonastalim srčnim popuščanjem ali poslabšanjem srčnega popuščanja med zdravljenjem: Zdravilo MULTAQ je kontraindicirano pri bolnikih s srčnim popuščanjem v razredu IV po NYHA in nestabilnim razredom III po NHYA. Spontano so bili prijavljeni primeri novonastalega srčnega popuščanja ali poslabšanja srčnega popuščanja med zdravljenjem z zdravilom MULTAQ. Bolnikom je treba naročiti, naj se posvetujejo z zdravnikom, če se jim pojavijo ali poslabšajo znaki ali simptomi srčnega popuščanja, npr. če opazijo povečanje telesne mase, hipostatske edeme ali izrazitejše težko dihanje. Če se srčno popuščanje pojavi ali se poslabša, je treba razmisliti o prekinitvi ali prenehanju uporabe zdravila MULTAQ. Poškodba jeter: V obdobju trženja je bila pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MULTAQ, opisana hepatocelularna poškodba jeter, vključno s smrtno nevarno akutno odpovedjo jeter. Teste jetrne funkcije je treba opraviti pred začetkom zdravljenja z dronedaronom in jih šest mesecev ponavljati vsak mesec, nato 9. in 12. mesec in periodično v nadaljevanju. Če je ALT (alanin-aminotransferaza) zvišana na 3-kratno zgornjo normalno mejo (ZNM), je treba meritev ALT ponoviti v 48 do 72 urah. Če je raven ALT potrjeno 3 ZMN, je treba zdravljenje z dronedaronom končati. Ustrezne preiskave in natančno opazovanje bolnikov je treba nadaljevati, dokler se ALT ne normalizira. Bolniki morajo svojega zdravnika nemudoma obvestiti o vsakem možnem simptomu okvare jeter (npr. trajajočih novonastalih bolečinah v trebuhu, anoreksiji, navzei, bruhanju, zvišani telesni temperaturi, splošnem slabem počutju, zlatenici, temnem urinu ali srbenju). Ravnanje v primeru zvišanega kreatinina v plazmi: Sedem dni po uvedbi dronedarona je priporočljivo meriti kreatinin v plazmi. Pri zdravih preiskovancih in bolnikih so med uporabo 400 mg dronedarona dvakrat na dan opazili porast kreatinina v plazmi. To povečanje se pojavi zgodaj po začetku zdravljenja in doseže plato po 7 dneh. Če kreatininemija poraste, je treba to ugotovljeno vrednost uporabiti kot novo referenčno izhodišče in upoštevati, da je to med uporabo dronedarona pričakovano. Porast kreatininemije ni nujno razlog za prenehanje zdravljenja z zaviralci ACE ali antagonisti receptorjev angiotenzina II. Bolniki z okvaro ledvic: MULTAQ je kontraindiciran pri bolnikih z očistkom kreatinina < 30 ml/min. Neravnovesje elektrolitov: Antiaritmična zdravila so lahko pri bolnikih s hipokaliemijo neučinkovita ali celo aritmogena. Zato je treba pred uvedbo dronedarona in med zdravljenjem z njim korigirati morebitno pomanjkanje kalija ali magnezija. Podaljšanje QT: Farmakološko delovanje dronedarona lahko povzroči zmerno podaljšanje QTc po Bazettu (za približno 10 milisekund), kar je povezano s podaljšano repolarizacijo. Te spremembe so povezane s terapevtskim učinkom dronedarona in niso izraz toksičnosti. Med zdravljenjem je priporočljivo spremljanje, vključno z EKG (elektrokardiogramom). Če je interval QTc po Bazettu 500 milisekund, je treba prenehati uporabljati dronedaron. Na podlagi kliničnih izkušenj ima dronedaron majhen proaritmičen učinek in je v študiji ATHENA pokazal zmanjšanje smrti zaradi motenj srčnega ritma. Vendar se lahko proaritmični učinki pojavijo v posebnih okoliščinah, npr. med sočasno uporabo z zdravili, ki povečujejo : nagnjenost k motnjam srčnega ritma in/ali elektrolitskim motnjam. Bolniki z intoleranco za galaktozo: Zdravilo vsebuje laktozo. Zato ga ne smejo jemati bolniki z redkimi prirojenimi motnjami, kot so galaktozna intoleranca, laponska oblika zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorbcija laktoze. Medsebojna delovanja: Močni induktorji CYP3A4, npr. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin in šentjanževka, niso priporočljivi. Zaviralci MAO lahko zmanjšajo očistek aktivnega presnovka dronedarona in jih je zato treba uporabljati previdno. Uporaba dronedarona pri bolnikih, ki dobivajo digoksin, povzroči povečanje koncentracije digoksina v plazmi in tako sproži simptome in znake toksičnosti digoksina. Priporočljivo je klinično, elektrokardiografsko in biološko nadziranje; odmerek digoksina je treba prepoloviti. Možen je tudi sinergističen učinek na srčno frekvenco in atrioventrikularno prevajanje. Previdnost je potrebna v primeru sočasne uporabe zaviralcev beta ali kalcijevih antagonistov z depresorskim delovanjem na sinusni in atrioventrikularni vozel. Ta zdravila je treba uvesti v majhnem odmerku, njihov odmerek pa povečati šele po ovrednotenju EKG. Bolnikom, ki v času uvedbe dronedarona že dobivajo kalcijeve antagoniste ali zaviralce beta, je treba posneti EKG in jim odmerek prilagoditi, če je treba. Statine je treba uporabljati previdno. V poštev pridejo manjši začetni odmerek in manjši vzdrževalni odmerki statinov, bolnike pa je treba kontrolirati glede kliničnih znakov toksičnih učinkov na mišice. Bolnike je treba opozoriti, naj se med jemanjem dronedarona izogibajo napitkom z grenivkinim sokom. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Dronedaron se presnovi predvsem s CYP 3A4. Zaradi tega lahko zaviralci in induktorji CYP 3A4 medsebojno delujejo z dronedaronom. Dronedaron zmerno zavira CYP 3A4, blago zavira CYP 2D6 in močno zavira P-glikoproteine (P-gp). Zato lahko dronedaron medsebojno deluje z zdravili, ki so substrati P-glikoproteinov, CYP 3A4 ali CYP 2D6. Ugotovljeno je tudi, da dronedaron in/ali njegovi presnovki in vitro zavirajo transportne beljakovine družin transporterja organskih anionov (OAT), transportnega polipeptida organskih anionov (OATP) in transporterja organskih kationov (OCT). Dronedaron nima pomembnega potenciala za zaviranje CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 in CYP 2B6. Močno farmakodinamično medsebojno delovanje je mogoče pričakovati tudi z zaviralci beta, kalcijevimi antagonisti in digitalisom. Zdravila, ki inducirajo torsades de pointes Zaradi možnega tveganja proaritmičnih učinkov so kontraindicirana zdravila, ki inducirajo torsades de pointes, npr. fenotiazini, cisaprid, bepridil, triciklični antidepresivi, nekateri peroralni makrolidi (kot eritromicin), terfenadin in antiaritmiki iz I. in III. skupine. Previdnost je potrebna tudi med sočasno uporabo z zaviralci beta ali digoksinom. Vpliv drugih zdravil na MULTAQ: Močni zaviralci CYP 3A4: Ponavljajoči se odmerki 200 mg ketokonazola na dan so povzročili 17-kratno povečanje izpostavljenosti dronedaronu. Zato je sočasna uporaba ketokonazola in drugih močnih zaviralcev CYP 3A4, npr. itrakonazola, vorikonazola, pozakonazola, ritonavirja, telitromicina, klaritromicina in nefazodona, kontraindicirana. Zmerni/šibki zaviralci CYP 3A4: Eritromicin: Eritromicin, peroralen makrolid, lahko povzroči torsades de pointes in je zato kontraindiciran. Ponavljajoči se odmerki eritromicina (500 mg trikrat na dan 10 dni) so povzročili 3,8 kratno povečanje izpostavljenosti dronedaronu v stanju dinamičnega ravnovesja. Kalcijevi antagonisti: Kalcijeva antagonista diltiazem in verapamil sta substrata in/ali zmerna zaviralca CYP 3A4. Poleg tega lahko verapamil in diltiazem z dronedaronom medsebojno delujeta s farmakodinamičnega stališča, ker upočasnita srčno frekvenco. Ponavljajoči se odmerki diltiazema (240 mg dvakrat na dan), verapamila (240 mg enkrat na dan) in nifedipina (20 mg dvakrat na dan) so povzročili povečanje izpostavljenosti dronedaronu (diltiazem za 1,7 krat, verapamil za 1,4-krat in nifedipin za 1,2-krat). Dronedaron (400 mg dvakrat na dan) poveča tudi izpostavljenost kalcijevim antagonistom (izpostavljenost verapamilu za 1,4-krat in nisoldipinu za 1,5-krat). V kliničnih preskušanjih je 13 % bolnikov hkrati z dronedaronom dobivalo kalcijeve antagoniste. Tveganje hipotenzije, bradikardije in srčnega popuščanja se ni povečalo. Na splošno je treba kalcijeve antagoniste z depresorskim delovanjem na sinusni in atrioventrikularni vozel (npr. verapamil in diltiazem) zaradi farmakokinetičnih in možnih farmakodinamičnih medsebojnih delovanj uporabljati previdno, kadar so uporabljeni obenem z dronedaronom. Ta zdravila je treba uvesti v majhnem odmerku, njihov odmerek pa povečati šele po ovrednotenju EKG. Bolnikom, ki v času uvedbe dronedarona že dobivajo kalcijeve antagoniste, je treba posneti EKG in jim odmerek kalcijevega antagonista prilagoditi, če je treba. Drugi zmerni/šibki zaviralci CYP 3A4: Verjetnost večje izpostavljenosti dronedaronu obstaja tudi pri drugih zmernih zaviralcih CYP 3A4. Induktorji CYP 3A4: Rifampicin (600 mg enkrat na dan) je zmanjšal izpostavljenost dronedaronu za 80 %, ni pa bistveno spremenil izpostavljenosti njegovemu aktivnemu presnovku. Zato ni priporočljiva sočasna uporaba rifampicina in drugih močnih induktorjev CYP 3A4, kakršni so npr. fenobarbital, karbamazepin, fenitoin in šentjanževka, ker zmanjšajo izpostavljenost dronedaronu. Zaviralci MAO: V študiji in vitro je MAO pripomogla k presnovi aktivnega presnovka dronedarona. Klinični pomen tega opažanja ni znan. Vpliv zdravila MULTAQ na druga zdravila: Medsebojna delovanja z zdravili, ki se presnovijo s CYP 3A4: Statini: Dronedaron lahko poveča izpostavljenost statinom, ki so substrati CYP 3A4 in/ali substrati P-gp. Dronedaron (dvakrat na dan) je povečal izpostavljenost simvastatinu za 4-krat in simvastatinski kislini za 2-krat. Predvidoma bi lahko dronedaron povečal izpostavljenost lovastatinu v enakem razponu kot izpostavljenost simvastatinski kislini. Obstajalo je šibko medsebojno delovanje med dronedaronom in atorvastatinom (ki je povzročilo povprečno 1,7-kratno povečanje izpostavljenosti atorvastatinu). V kliničnih preskušanjih niso ugotovili težav z varnostjo, če je bil dronedaron uporabljen sočasno s statini, ki se presnovijo s CYP 3A4. Obstajalo je šibko medsebojno delovanje med dronedaronom in statini, ki jih transportira OATP, npr. rosuvastatinom (ki je povzročilo povprečno 1,4-kratno povečanje izpostavljenosti rosuvastatinu).veliki odmerki statinov povečajo tveganje miopatije, zato je pri sočasni uporabi statinov potrebna previdnost. V poštev pridejo manjši začetni odmerek in manjši vzdrževalni odmerki statinov v skladu z veljavnimi priporočili za posamezen statin, bolnike pa je treba kontrolirati glede kliničnih znakov toksičnih učinkov na mišice. Kalcijevi antagonisti: Medsebojna delovanja dronedarona s kalcijevimi antagonisti so opisana zgoraj. Sirolimus, takrolimus: Dronedaron lahko poveča koncentracija takrolimusa in sirolimusa v plazmi. V primeru sočasne uporabe z dronedaronom je priporočljivo kontrolirati njuno koncentracijo v plazmi in ustrezno prilagoditi odmerek. Peroralni kontraceptivi: Pri zdravih preiskovankah, ki so dobivale dronedaron (800 mg dvakrat na dan) sočasno s peroralnimi kontraceptivi, niso opazili znižanja etinilestradiola in levonorgestrela. Medsebojna delovanja z zdravili, ki se presnovijo s CYP 2D6: zaviralci beta, antidepresivi: Zaviralci beta: Dronedaron lahko poveča izpostavljenost zaviralcem beta, ki se presnavljajo s CYP 2D6. Poleg tega lahko zaviralci beta z dronedaronom medsebojno delujejo s farmakodinamičnega stališča. Dronedaron v odmerku 800 mg na dan je povečal izpostavljenost metoprololu za 1,6-krat in izpostavljenost propranololu za 1,3 krat (tj. veliko pod 6-kratno razliko, ugotovljeno med slabimi in močnimi metabolizatorji s CYP 2D6). V kliničnih preskušanjih je bila bradikardija pogostejša, če je bil dronedaron uporabljen v kombinaciji z zaviralci beta. Zaradi farmakokinetičnih in možnih farmakodinamičnih srbenje, utrujenost, medsebojnih astenija Preveliko delovanj je odmerjanje:ni treba zaviralce beta znano, uporabljati ali se previdno, dronedaron kadar so in/ali uporabljeni njegovi istočasno presnovki z dronedaronom. lahko odstranijo Ta zdravila z je dializo treba uvesti (hemodializo, v majhnem odmerku, peritonealno njihov odmerek dializo pa ali povečati hemofiltracijo). šele po ovrednotenju Specifičnega EKG. Bolnikom, antidota ki v času ni. V uvedbe primeru dronedarona že dobivajo zaviralce beta, je treba posneti EKG in jim odmerek zaviralca beta prilagoditi, če je potrebno Antidepresivi: Dronedaron pri človeku šibko zavira CYP 2D6, zato ima predvidoma malo medsebojnih delovanj z antidepresivnimi zdravili, ki se presnovijo s CYP 2D6. Medsebojno delovanje s substratom P-gp: Digoksin: prevelikega odmerjanja mora biti zdravljenje podporno in usmerjeno v olajšanje Vrsta simptomov. ovojnine in vsebina:60 in 100 filmsko obloženih tablet v motnih pretisnih omotih iz PVC/aluminija. Način režim Dronedaron (400 mg dvakrat na dan) z zavrtjem transporterja P-gp povečal izpostavljenost digoksinu za 2,5-krat. Poleg tega lahko digitalis z dronedaronom medsebojno deluje s farmakodinamičnega stališča. Možen je sinergističen učinek na srčno frekvenco in atrioventrikularno prevajanje. V kliničnih preskušanjih izdaje zdravila: so v primerih Predpisovanje sočasne uporabe in izdaja dronedarona zdravila in digitalisa je le na opazili recept. Imetnik večjo dovoljenja koncentracijo za digitalisa promet: in/ali sanofi-aventis, prebavne motnje, 174, ki nakazujejo avenue toksičnost de France, digitalisa. F Odmerek Pariz digoksina, Francija Datum je treba zadnje zmanjšati revizije za približno navodila 50 : 14. %, natančno je treba kontrolirati koncentracijo digoksina v serumu in priporočljivo je klinično in elektrokardiografsko spremljanje. Medsebojno delovanje z varfarinom in losartanom (substratoma CYP 2C9): Dronedaron (600 mg dvakrat na dan) je zvišal S-varfarin za 1,2-krat, ni spremenil R-varfarina in je povečal internacionalno normalizirano razmerje (INR) le za 1,07. Medsebojnih delovanj med dronedaronom in losartanom niso opazili in medsebojnih delovanj med dronedaronom in drugimi antagonisti receptorjev angiotenzina II ni pričakovati. Medsebojno delovanje s teofilinom (substratom CYP 1A2): Dronedaron 400 mg dvakrat na dan ne poveča izpostavljenosti teofilinu v stanju dinamičnega ravnovesja. Medsebojno delovanje na metformin (substrat OCT1 in OCT2): Medsebojnega delovanja med dronedaronom in metforminom, substratoma OCT1 in OCT2, niso opazili. Medsebojno delovanje na omeprazol (substrat CYP 2C19): Dronedaron ne vpliva na farmakokinetiko omeprazola, substrata CYP 2C19. Medsebojno delovanje s klopidogrelom: Dronedaron ne vpliva na farmakokinetiko klopidogrela in njegovega aktivnega presnovka. Druge informacije: Pantoprazol (40 mg enkrat na dan), zdravilo, ki poveča želodčni ph brez vpliva na citokrom P450, ni bistveno vplival na farmakokinetiko dronedarona. Grenivkin sok (zaviralec CYP 3A4): Ponavljajoči se odmerki 300 ml grenivkinega soka trikrat na dan so povzročili 3-kratno povečanje izpostavljenosti dronedaronu. Zato je treba bolnike opozoriti, naj med jemanjem dronedarona ne pijejo napitkov z grenivkinim sokom. Plodnost, nosečnost in dojenje: Plodnost: V študijah na živalih dronedaron ni vplival na plodnost. Nosečnost: O uporabi dronedarona pri nosečnicah podatkov ni ali jih je malo. Študije na živalih so pokazale reproduktivne toksične učink.e Zdravila MULTAQ ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo in pri tistih ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. Dojenje: Ni znano, ali se dronedaron in njegovi presnovki pri človeku izločajo v materinem mleku. Farmakodinamski in toksikološki podatki, pridobljeni pri živalih, kažejo, da se dronedaron in njegovi presnovki izločajo v materinem mleku. Tveganja za novorojence/dojenčke ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prekinitev/prenehanje zdravljenja z zdravilom MULTAQ, upoštevaje koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji: Raziskave o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Neželeni učinki: zelo pogosti ( 1/10): srčne bolezni (kongestivno srčno popuščanje), preiskave (zvišan kreatinin v krvi, podaljšan QTc po Bazettu), pogosti ( 1/100 do < 1/10): srčne bolezni (bradikardija), bolezni prebavil (driska, bruhanje, navzea, bolečine v trebuhu, dispepsija), bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov (nenormalnosti testov jetrne funkcije), bolezni kože in podkožja (izpuščaji (vključno z generaliziranim, makularnim, makulo-papularnim), srbenje), splošne težave in spremembe na mestu aplikacije (utrujenost, astenija). Preveliko odmerjanje: Ni znano, ali se dronedaron in/ali njegovi presnovki lahko odstranijo z dializo (hemodializo, peritonealno dializo ali hemofiltracijo). Specifičnega antidota ni. V primeru prevelikega odmerjanja mora biti zdravljenje podporno in usmerjeno v olajšanje simptomov. Vrsta ovojnine in vsebina: 20, 50 in 60 filmsko obloženih tablet v motnih pretisnih omotih iz PVC/aluminija ter 100 x 1 filmsko obložena tableta v motnih pretisnih omotih za enkratni odmerek iz PVC/aluminija. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj. Način in režim izdaje zdravila: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept. Imetnik dovoljenja za promet: sanofi-aventis, 174, avenue de France, F Pariz, Francija. Datum zadnje revizije besedila: Literatura: 1. Singh BN et al. N Eng J Med 2007;357: Davy et al. Am Heart J 2008;156: 527e1-527e9. 3. Hohnloser SH et al. N Eng J Med 2009;360: Povzetek temeljnih značilnosti zdravila Multaq. 85 Samo za strokovno javnost. Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila, ki ga dobite pri naših strokovnih sodelavcih. Podrobnejše informacije so na voljo pri: sanofi-aventis d.o.o., Dunajska cesta 151, 1000 Ljubljana, Tel.: 01/ SI.DRO

88 86