VAIKŲ NEAIŠKIOS KILMĖS KARŠČIAVIMAS

Transcription

1 VAIKŲ NEAIŠKIOS KILMĖS KARŠČIAVIMAS CHILDREN S FEVER OF UNKNOWN ORIGIN Lina Batulevičiūtė 1, Violeta Radžiūnienė 2,3, Ramunė Vankevičienė 3,4, Odeta Kinčinienė 2,3, Violeta Panavienė 3,4 1 Vilniaus universiteto Reabilitacijos, fizinės ir sporto medicinos centras 2 VšĮ Vilniaus miesto klinikinė ligoninė 3 Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Vaikų ligų klinika 4 VšĮ Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų filialas Vaikų ligoninė 1 Vilnius University, Centre of Rehabilitation, Physical and Sports Medicine 2 Vilnius City Clinical Hospital 3 Vilnius University Clinic of Children Diseases 4 Children s Hospital, Affiliate of Vilnius University Hospital Santariskiu Klinikos SANTRAUKA Reikšminiai žodžiai: neaiškios kilmės karščiavimas, sisteminis jaunatvinis idiopatinis artritas, vaikai. Santrumpos: sjia sisteminis jaunatvinis idiopatinis artritas, MAS makrofagų aktyvacijos sindromas, NKK neaiškios kilmės karščiavimas. Neaiškios kilmės karščiavimas karščiavimas 38,3 C, trunkantis ilgiau nei 8 dienas, kai, įvertinus anamnezę, klinikinės apžiūros bei pradinių laboratorinių tyrimų duomenis, priežastis lieka nenustatyta. Pagrindinės karščiavimo priežastys vaikų amžiuje yra infekcijos, autoimuninės ligos ir navikai. Tarp reumatinių ligų dažniausias yra sisteminis jaunatvinis idiopatinis artritas. sjia būdinga ne trumpiau kaip 2 savaites, mažiausiai 3 dienas iš eilės trunkantis karščiavimas, trumpalaikis bėrimas, difuzinė limfadenopatija, hepatosplenomegalija, serozitas ir, žinoma, artritas ar artralgija [1]. Ligos pradžioje apie trečdaliui sjia sergančių pacientų dar nebūna artrito, o tai neretai sukelia diagnostinių sunkumų. Laboratorinių ir vaizdinių tyrimo metodų duomenys yra nespecifiniai. Nustatant diagnozę, remiamasi klinikiniais simptomais, kurie pasižymi didele įvairove bei vertinimo subjektyvumu. Diferencinei diagnostikai svarbiausia ekskliuduoti kitas ligas: infekciją, leukemiją, neuroblastomą, periodinius karščiavimo sindromus, vaskulitus, sistemines jungiamojo audinio ligas [1]. Makrofagų aktyvacijos sindromas (MAS) gyvybei grėsminga sjia komplikacija. Nediagnozavus laiku, paciento ligos išeitis fatališka. Naujausias gydymas pagrįstas citokinų (IL-1, IL-6) slopinimu. Šiame straipsnyje bus nagrinėjamas NKK atvejis, kurio priežastis buvo jaunatvinis idiopatinis artritas. ABSTRACT Key words: fever of unknown origin, systemic juvenile idiopathic arthritis, children. Fever of unknown origin is defined as a temperature higher than 38.3 C that lasts for more than 8 days with no obvious source despite appropriate investigation. The origin of these diseases can include wide spectrum of reasons. The main causes of fever of unknown origin in children are infections, autoimmune diseases and tumours. Systemic juvenile idiopathic arthritis is the most common reason of rheumatologic illnesses in children. Disease is characterized by fever, rash and arthralgia or arthritis with other characteristic features (diffuse lymphadenopathy, hepatosplenomegaly, serositis). Approximately 1/3 patients do not have arthritis during onset of the disease, what makes some difficulties taking correct diagnosis. Laboratory tests and visual methods are non-specific for systemic juvenile idiopathic arthritis. A diagnosis is based on clinical symptoms, which have high diversity, and on their subjective evaluation. For differential diagnosis it is very important to reject other causes of fever infection, leukaemia, and other systemic diseases. Macrophage activation syndrome is a life-threatening complication of systemic juvenile idiopathic arthritis. Failure to timely diagnose patient s illness can result in fatal consequences. The newest treatment inhibits cytokines IL-1 and IL-6. The systemic juvenile idiopathic arthritis established as reason of fever with unknown origin will be presented in this article. Odeta Kinčinienė VšĮ Vilniaus miesto klinikinė ligoninė Antakalnio g. 57, Vilnius odeta.kinciniene@mf.vu.lt 376 teorija ir praktika T. 20 (Nr. 4), p. doi: /mtp

2 ĮVADAS Neaiškios kilmės karščiavimas (NKK) tai temperatūra 38,3 C, trunkanti ilgiau nei 8 dienas, kai, įvertinus anamnezę, klinikinės apžiūros bei pradinių laboratorinių tyrimų duomenis, priežastis lieka nenustatyta m. Petersdorf ir Beeson suformulavo Neaiškios kilmės karščiavimo apibrėžimą [2]. Šiuo metu diagnostikos metodų pažanga reikšmingai keičia NKK priežasčių spektrą. Pavyzdžiui, serologinių testų naudojimas sumažino ŽIV ir padidino reumatologinių ligų, sukeliančių NKK, svarbą. Šiuolaikiniai vaizdiniai metodai (ultragarsas, kompiuterinė tomografija, magnetinis branduolių rezonansas) leidžia nustatyti abscesus ir solidinius navikus, kuriuos anksčiau būdavo sunku diagnozuoti. NKK dažniausia priežastis populiacijoje yra infekcijos (30 40 proc.), navikai (20 30 proc.), kolageninės krauja- 1 lentelė. Neaiškios kilmės karščiavimo priežastys Neaiškios kilmės karščiavimo priežastys Sisteminės Virusinės Adenovirusinė inf. Infekcinė mononukleozė (EBV Epšteino-Barr virusas) Citomegalovirusinė inf. Hepatito A, B viruso sukeltos inf. ŽIV (žmogaus imunodeficito viruso) sukelta inf. Arbovirusinė inf. Enterovirusinė inf. Bakterinės TBC Salmoneliozė Bruceliozė Legioneliozė Kačių įdrėskimo liga Riketsijų sukeltos Q karštinė Infekcijos Poinfekcinės uždegiminės ligos Neinfekcinės uždegiminės ligos Navikai Kitos Lokalios Chlamidijų Psitakozė Venerinė limfagranulioma Spirochetų Laimo liga Leptospirozė Parazitinės Maliarija Toksoplazmozė Grybelinės Histoplazmozė Blastomikozė Šlapimo organų infekcija Pielonefritas Osteomielitas Sinusitas Endokarditas Abscesas (kepenų, pilvo, perinefrinis, subdiafragminis) Mastoiditas Reumatinė karštinė sjia Sisteminė lupus eritema Mazginis poliarteritas Kavasaki liga Uždegiminė žarnų liga Sarkoidozė Šeiminė viduržemio jūros karštinė Leukemijos Limfoma Neuroblastoma Vilmso navikas Dirbtinis karščiavimas Vaistų sukeltas karščiavimas Necukrinis diabetas Hipotaliaminė disfunkcija Ektoderminė displazija Šeiminė disautonomija teorija ir praktika T. 20 (Nr. 4) 377

3 gyslių ligos (10 20 proc.), kitos įvairios ligos, pvz., Kavasaki liga (ūminis sisteminis vaskulitas, proc.). Literatūroje aprašoma 5 15 proc. atvejų, kai, nepaisant varginančių tyrimų, karščiavimo priežastis taip ir nebuvo nustatyta [3]. Ilgalaikis karščiavimas gali būti ir gerybinis, ypač kai jis nėra susijęs su svorio netekimu, išsekimu, naktiniu prakaitavimu ar kitais simptomais. NKK, persistuojantis ilgiau kaip 1 metus, dažniausiai nėra nulemtas infekcijos ar naviko. Labiausiai tikėtina priežastis granulomatozinė liga. Iki 55 proc. atvejų vaikų NKK sukelia infekcijos, kiek rečiau autoimuninės ligos ir navikai. Infekcijų spektras labai platus, iš reumatinių ligų dažniausia priežastis yra sjia, iš navikų leukemijos. sjia ir Kavasaki liga turi panašius požymius (ilgalaikis karščiavimas, polimorfinis bėrimas, limfadenitas), todėl kartais sunku jas atskirti. Bindstad ir jo kolegų studijoje 5 iš 12 sergančiųjų sjia echokardiogramoje buvo nustatytos išsiplėtusios vainikinės kraujagyslės ir 2 iš jų atitiko visus Kavasaki ligos kriterijus. Įdomu tai, kad Maeno ir kt. įrodė Il-18 padidėjimą sergant sjia, bet rodikliai visiškai nekinta nei kitų JRA potipių, nei Kavasaki ligos metu [4]. NKK priežastys pateikiamos 1 lentelėje. Daugelio tyrėjų nuomone, sjia yra autouždegiminė liga, nes ji nėra labai susijusi su žmogaus leukocitų antigenų (ŽLA) aleliais, antikūnais arba autoreaktyviomis T ląstelėmis. Tačiau manoma, kad sjia yra įgimtas imuninės sistemos sutrikimas [5]. Nors kraujyje cirkuliuojančių IL-1β yra mažai arba jie nenustatomi, Pascual ir jo kolegos pateikė 2 lentelė. SJIA blogos prognozės rodikliai Blogos prognozės rodikliai (3-6 mėnesiai): Persistuojantis karščiavimas Steroidų priklausomybė Trombocitozė Poliartritas Klubų sąnarių pažeidimas Ankstyvas sąnarių pažeidimas įtikimų įrodymų, kad IL-1β atlieka svarbų vaidmenį ligos patogenezėje. Jie įrodė IL-1 susijusių genų ryšį su sjia [3]. Ligos patogenezės supratimas lėmė biologinės terapijos pažangą. Gydymas pagrįstas citokinų slopinimu, ypač interleukino (IL) IL-1 ir IL-6. Naujausi tyrimai rodo, kad skirta biologinė terapija gali turėti geresnių rezultatų nei gydant kortikosteroidais ir tradiciniais antireumatoidiniais preparatais [6]. sjia būdingas padidėjęs IL-6 skaičius serume ir sąnarių skystyje. Be to, padidėjusi IL-6 koncentracija serume koreliuoja su karščiavimo pikais ir susijusi su artrito vystymusi, hipochromine mikrocitine anemija, aukštais uždegiminiais rodikliais, augimo sutrikimais ir osteoporoze. sjia pakopinis gydymas pavaizduotas 1 paveiksle. PROGNOZĖ sjia yra ryški asociacija su antrine hemofagocitine limfahistiocitoze, vadinama makrofagų aktyvacijos sindromu (MAS) [4]. Tai reta, tačiau ūmi ir gyvybei pavojinga sisteminio JIA komplikacija. Jo patognominis požymis randama daug gerai diferencijuotų makrofagų, aktyviai fagocituojan- 3 lentelė. Laboratorinių tyrimų patologiniai duomenys iš karto po hospitalizacijos Bendrasis kraujo tyrimas HB(hemoglobinas) 118 g/l PLT(trombocitai) 246 x109/l WBC(leukocitai) x109/l NEUT(neutrofilai) 67.6% LYMPH(limfocitai) 23.8% MONO(monocitai) 8.3% EOS(eozinofilai) 0.2% Biocheminis kraujo tyrimas CRB(C reaktyvusis baltymas) mg/l Bendrasis šlapimo tyrimas LEU(leukocitai)/μl 25 ERY(eritrocitai)/ μl 10 4 lentelė. Papildomi laboratorinių tyrimų duomenys 1 pav. SJIA pakopinis gydymas. Kraujo PCT(7-ą ligos parą) 0,2 mkg/l EBV IgM Neigiamas ENG pagal Vestergreną 120mm/h ANA (+) Koprograma: Muilų 2b Krakmolo ląstelėse 1b Krakmolo ne ląstelėse 1b Gleivių 2b Mikrobiologiniai Išmatų pasėlis Enteropatogeninių bakterijų nerasta. Šlapimo pasėlis Neigiamas Kraujo pasėlis Neigiamas 378 teorija ir praktika T. 20 (Nr. 4)

4 čių hemopoetines ląsteles kaulų čiulpų punktate. Sindromui būdingas nuolatinis nepertraukiamas karščiavimas, leukopenija ir trombocitopenija, sumažėjęs ENG. Nors apie 10 proc. sjia pacientų išsivysto MAS, iki 30 proc. vaikų turi subklinikinio MAS požymių: būdingi MAS biocheminiai (feritinas, D-dimerai ir kt.) ir imunologiniai žymenys, įskaitant padidėjusį tirpų CD163 [3]. MAS mirtingumas siekia 8 22 proc. The Rheumatologist (2012 m. gegužė) skelbiama, kad, nepaisant ligos progresavimo, daugiau nei 40 proc. vaikų, jiems paskyrus monociklinį gydymo kursą, įgauna ilgalaikę remisiją. Blogos prognozės rodikliai yra išaiškinti, tačiau jie nėra labai jautrūs ir specifiniai (2 lentelė) [2]. Taip pat mažiau palanki prognozė ligoniams, kurių ligos eiga tęsiasi be remisijų ir kurie susirgo iki 5 metų amžiaus. Pacientams, kuriems liga persistuoja, pasireiškia sunkūs sisteminiai pažeidimai, anksti progresuojantis poliartritas (30 proc.), augimo sutrikimas, šalutinis kortikosteroidų poveikis sutrinka fizinis aktyvumas ir gyvenimo kokybė. Galima depresija, pyktis, socialinė izoliacija [7]. KLINIKINIS ATVEJIS 1 m. 2 mėn. berniukas atvyko į ligoninę dėl neaiškios kilmės febrilaus karščiavimo epizodų. Skundėsi vangumu, padidėjusiu seilėtekiu, pablogėjusiu apetitu (negėrė skysčių, atsisakė netgi motinos pieno). Būdamas 10 mėn., pacientas sirgo serozine sloga (truko 10 dienų), po mėnesio nustatytas ūminis faringitas. Tuo laikotarpiu febrilus karščiavimas fiksuotas 1 parą. 13 mėnesių vėl kartojosi sloga, kurios metu pacientas febriliai karščiavo po 2 paras su dviejų dienų pertrauka. Užfiksuoti keli subfebriliteto epizodai, po kurių išdygdavo naujas dantis. Tris dienas iki hospitalizacijos lankė ugdymo įstaigą, kur, tikėtina, galėjo kontaktuoti ir su sergančiais vaikais. Šio ligos epizodo metu karščiuoti pradėjo prieš vieną dieną iki atvykstant į ligoninę. Objektyvaus ištyrimo metu pacientas vangus, intoksikuotas. Temperatūra banguojančio pobūdžio ryte C, o vakare > 39 C. Antipiretikų reikia 2 kartus per parą. Atvykus ant paciento odos ir gleivinės bėrimų nepastebėta. Ryklė ir tonzilės paraudusios, be apnašų, ryškus seilėtekis, paburkusios dantenos, dygsta 4 dantys. Nedaug padidėję (apie 1,5 cm skersmens) periferiniai limfmazgiai, jie neskausmingi, paslankūs, oda virš jų neparaudusi. Kraujotakos ir kvėpavimo sistemos be patologijos. Pilvas minkštas, neskausmingas. Apatinis kepenų kraštas čiuopiamas 3 cm žemiau dešiniojo šonkaulių lanko. Blužnis nečiuopiama. Tuštinasi, šlapinasi normaliai. Ligos požymių atsiradimo ir vystymosi eiga parodyta 2 paveiksle. Laboratorinių tyrimų duomenys (3 lentelėje) rodo uždegiminį procesą: leukocitozė, neutrofilija, leukociturija, hematurija. Eritrocitų šlapime yra galimai dėl užsitęsusio karščiavimo. Kiti atlikti tyrimai, įtariant infekciją, reumatinę ir kt. patologijas, nurodyti 4 lentelėje. Kepenų fermentų kiekiai kraujyje (tirti 2 kartus) ALAT, ASAT, GGT normos ribose. Otorinolaringologo konsultacijos metu nustatytas stomatitas leido įtarti virusinę NKK priežastį. Pradėtas gydymas acikloviru, tęstas antipiretikų skyrimas pagal poreikį. Išliekant aukštai temperatūrai, esant neigiamiems tyrimų rezultatams ir neefektyviam gydymui, įtariant bakterinę ligos priežastį, 5 ligos parą paskirtas antibakterinis gydymas benzilpenicilinu į veną. Nesant teigiamos dinamikos, šis pakeistas intraveniniu cefuroksimu, vėliau intraveniniu ceftriaksonu, atitinkamai (3 pav.). Ligos eigoje hepatomegalija didėjo, ketvirtą ligos parą atsirado rausvas, lašišos spalvos makulopapulinis bėrimas ant liemens ir galūnių, kuris po 5 dienų išnyko. Generalizuota limfadenopatija, karščiavimas tęsėsi visą ligos laikotarpį, nepaisant gydymo. Laboratoriniai tyrimai rodė stiprėjantį uždegimą (4 pav.). Įtariant sisteminį jaunatvinį idiopatinį artritą, ligoniui paskirtas gydymas intraveniniu metilprednizolonu, po ko paciento būklė pagerėjo, jis nustojo karščiuoti. Vertinant anamnezę, būdingus klinikinius požymius (ilgalaikis febrilus karščiavimas, greitai išnykstantis makulopapulinis 2 pav. Nagrinėjamo paciento ligos požymių atsiradimas ir vystymasis 3 pav. Paciento gydymo schema teorija ir praktika T. 20 (Nr. 4) 379

5 bėrimas, limfadenopatija, hepatomegalija, anemija, leukocitozė, neutrofilija, trombocitozė, padidėję ENG ir CRB rodikliai) ir, esant efektyviam gydymui gliukokortikoidais, nustatoma klinikinė diagnozė sisteminis jaunatvinis idiopatinis artritas be artrito. Pacientas tolesniam gydymui ir ilgalaikei būklės kontrolei nukreiptas į Vaikų reumatologijos skyrių, kur jam buvo tęsiamas gydymas gliukokortikoidais. 4 pav. Karščiuojančio vaiko laboratorinių tyrimų dinamika APTARIMAS NKK diferencinės diagnostikos spektras yra labai platus. Dažniausios priežastys yra infekcijos, autoimuninės ligos ir navikai [8]. Apie 5 15 proc. NKK atvejų diagnozė nenustatoma [3]. Infekcinės ligos išsivysčiusiose ir besivystančiose šalyse yra pagrindinė NKK priežastis, tačiau šių ligų sukėlėjai įvairiose šalyse yra skirtingi. Pavyzdžiui, Bartonella infekcija dažniau nustatoma išsivysčiusiose šalyse, o bruceliozė, tuberkuliozė, tifoidinė karštinė, riketsiozė, abscesai besivystančiose. Virusinės infekcijos, kaip NKK priežastis, dažniausiai identifikuojamos išsivysčiusiose šalyse ir tai dažniausiai būna Epstein-Barr virusas. Šie skirtumai gali būti susiję su diagnostinių metodų stoka, pasikeitusiais diagnostikos kriterijais, diagnostinių testų jautrumu [4]. JAV atlikus retrospektyvinę analizę paaiškėjo, jog NKK dėl sjia yra nuo 3 iki 13 proc., o kitos autoimuninės ligos (sisteminė lupus eritema, Henoch-Schonlein purpura, mazginis poliarteritas, neidentifikuotas vaskulitas) sudaro iki 5 proc. NKK atvejų. sjia karščiavimo pikai dažniausiai būna vakare. Tačiau tokio tipo karščiavimą gali sukelti ir pūlinės infekcijos, tuberkuliozė, limfomos. Literatūroje keli autoriai teigia, jog karščiavimo pobūdis nėra naudingas diferencinei ligų diagnostikai [8]. Bėrimas nustatomas apie 94 proc. sergančių sjia [8]. Paprastai eriteminis ar makulinis bėrimas atsiranda karščiavimo piko metu. Todėl labai svarbu pakartotinai pacientą atidžiai apžiūrėti karščiavimo metu. Būdinga bėrimo lokalizacija liemuo ir galūnės, bet gali būti veido ir kaklo srityse (daugiau nei 50 proc. atvejų), rečiau ant delnų ir pėdų. Tačiau bėrimas dažnai gali būti nepastebimas, ypač kai atsiranda odos raukšlių ar drabužių trynimosi vietose. Mūsų pacientui pastebėtas makulopapulinis lašišos spalvos bėrimas buvo svarbus diferencijuojant galimas kitas NKK priežastis su infekcija. Mialgija ir artralgija yra nespecifiniai sjia simptomai, būdingi ir kitoms ligoms. Dažnai būna itin sunku įvertinti šiuos simptomus gydant jaunesnio ikimokyklinio amžiaus vaikus. Literatūros duomenimis, miokarditas pasitaiko daugiau nei 10 proc. sjia atvejų [8]. Jis dažnai pasireiškia krūtinės skausmu ar širdies veiklos nepakankamumu. Kartais vieninteliai ligos simptomai gali būti tachikardija ar anemija. Ypač sunku diferencijuoti sjia ir virusinį miokarditą. Kartais sjia metu pasireiškiantis pilvo skausmas gali imituoti uždegiminę žarnyno ligą [3]. Vis dar nėra objektyvių laboratorinių kriterijų, kuriais remiantis būtų galima diagnozuoti šią patologiją. Leukopenija ir trombocitopenija retai būna sjia metu, tai labiau būdinga navikams bei lupus eritemai. ENG ir CRB padidėjimas dažnai būna sergant hipergamaglobulinemija. Reaktyvus alfa-glikoproteinas (AGP) varijuoja tarp sergančiųjų sjia ir sveikųjų. Sergantiesiems sjia taip pat būna padidėjęs agalactosyl-igg (agalactosyl oligosacharidas, asocijuotas su imunoglobulinu G) [9]. Navikai sudaro 2 13 proc. NKK atvejų JAV [4]. Sunki anemija, leukopenija, trombocitopenija, pakitę baltieji kūneliai yra indikacija kaulų čiulpų biopsijai. Biopsija yra svarbi hematologinių navikų diagnostikai ir beveik visai nenaudojama infekcinėms ligoms aptikti. Atidus rentgenogramų įvertinimas gali atskleisti pakitimus, būdingus leukemijai osteopeniją, metafizės išretėjimą, lizės, periosto pažeidimus. Krūtinės ląstos radiogramos gali rodyti besimptomį pleuritą, o jose matomas padidėjęs širdies šešėlis galimas dėl perikardito ar miokardito. Literatūroje paskelbta, kad yra atvejų, kai reumatoidinis artritas gali sukelti klaidingai teigiamus indžiu žymėtus polimorfonuklearinių leukocitų skenavimo rezultatus [8]. IŠVADA Neaiškios kilmės karščiavimas tai svarbi ir pavojinga patologija. Nepaisant šiuolaikinės pažangos, vaikams nėra diagnostinių metodų sąrašo ir tenka atmesti daugiau nei 200 sąlygų, sukeliančių karščiavimą. Tai dažnai lemia ilgesnę hospitalizacijos trukmę, gydymo bandymus, kurie apima įvairius antibiotikų ir kitų medikamentų režimus. Sisteminis jaunatvinis idiopatinis artritas dažnai prasideda neaiškios etiologijos karščiavimu. Ši liga gali būti be artrito. Atidi apžiūra ir ištyrimas, ieškant tipinio bėrimo, temperatūros pokyčių, gali padėti diagnozei nustatyti. Nesant 380 teorija ir praktika T. 20 (Nr. 4)

6 būdingų ligos požymių, gali tekti apsvarstyti daug įvairių alternatyvių diagnozių. Tai yra sunki, neįgalumą sukelianti liga, todėl svarbu ją laiku diagnozuoti ir pristabdyti progresavimą. sjia ligos patogenezės supratimas lėmė biologinės terapijos pažangą. Nuo 1897 m. aprašyto sjia nepasikeitė, tačiau nuo tų laikų pagerėjo šių pacientų išgyvenamumas, gyvenimo kokybė. Dažnai pradėto infekcinių gydymo priešvirusiniais vaistais ar antibiotikais neefektyvumas yra pirmasis impulsas pagalvoti apie kitas retesnes NKK priežastis, kaip buvo ir pristatomu atveju. LITERATŪRA 1. Raugalė A, Kinčinienė O, Panavienė V, Rusonienė S ir kt. Pediatrijos praktikos vadovas, Lorin MI, Feigin RD. Fever without localising signs and fever of unknown origin. In: Feigin RD, Cherry JD, eds. Textbook of pediatric infectious disease. Philadelphia: W.B.Saunders, 1992: Kirk M Chan-Tack. Fever of unknown origin workup. emedicine.medscape.com/article/ medication 4. Chow A, Robinson JL. Fever of unknown origin in children: a systematic review. World Journal of Pediatrics: WJP 7(1) 5-10 (2011) Cimaza R, Von Schevenb A, Hoferb M. Systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: the changing life of a rare disease. The European journal of medical sciences, Schneider R, Laxer RM. The rheumatologist, 2012m.May; Systemic_Juvenile_Idiopathic_Arthritis.html. 7. Gurion R, Lehman TJA and Moorthy LN. Systemic Arthritis in Children: A Review of Clinical Presentation and Treatment; Hindawi Publishing Corporation; International Journal of Inflammation Martin K, Davies EG, Axford JS. Fever of unknown origin in childhood: difficulties in diagnosis. Annals of the Rheumatic Diseases 1994; 53: Astrauskienė A. Jaunatvinis artritas, Reumatologija I, Gautas 2014 m. rugsėjo 8 d., aprobuotas 2014 m. spalio 24 d. Submitted September 8, 2014, accepted October 24, teorija ir praktika T. 20 (Nr. 4) 381