DIAGNOSTIKOS IŠŠŪKIAI: LĖTINIS NEFRITINIS SINDROMAS IR PANCITOPENIJA

Transcription

1 DIAGNOSTIKOS IŠŠŪKIAI: LĖTINIS NEFRITINIS SINDROMAS IR PANCITOPENIJA DIAGNOSTIC CHALLENGES: CHRONIC NEPHRITIC SYNDROME AND PANCYTOPENIA Agnė Laučytė-Cibulskienė, Marius Miglinas Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Nefrologijos centras Vilnius University Hospital Santariskiu Clinics, Center of Nephrology SANTRAUKA Reikšminiai žodžiai: pancitopenija, infekcinis endokarditas, membranoproliferacnis glomerulonefritas. Pristatomas klinikinis atvejis apie 61 m. pacientą su pamažu gilėjančia pancitopenija, blogėjančia inkstų funkcija, hipergamaglobulinemija, hepatosplenomegalija ir lėtiniu nefritiniu sindromu. Atlikus inkstų biopsiją rasti nespecifiniai pokyčiai glomeruluose. Elektroninės mikroskopijos tyrimas patikslino diagnozę stebėti pokyčiai būdingi membranoproliferaciniam glomerulonefritui. Atlikus detalesnius paciento tyrimus diagnozuotas infekcinis endokarditas. Šis klinikis atvejis iliustruoja ne tik glomerulonefritų diferencinės diagnostikos, bet ir lėtinio infekcinio endokardito, manifestavusio netipine klinika, diagnostikos keblumus. ABSTRACT Key words: pancytopenia, infective endocarditis, membranoproliferative glomerulonephritis. We report on 61 years old patient with developing pancytopenia, worsening kidney function, hypergammaglobulinemia, hepatosplenomegaly and chronic nephritic sindrome. The kidney biopsy showed nonspecific changes in renal tissue. Electron microscopy revealed mempranoproliferative glomerulonephritis and after further examination the diagnosis of infective endocarditis was confirmed. This clinical case illustrates not only the complicated differential diagnosis of glomerulonephritis, but also difficulty in dealing with atypical manifestation of chronic infective endocarditis. ĮVADAS Membranoproliferacinis glomerulonefritas (GN) dar vadinamas mezangiokapiliariniu GN aprėpia grupę heterogeninių ligų. Ši patologija užima trečią ketvirtą vietas tarp pirminių GN, sukeliančių galutinį inkstų nepakankamumą [1, 2]. Membranoproliferacinio GN patogenezėje dalyvauja dvi pagrindinės grandys: imunoglobulinų ir komplemento komponentų kaupimasis glomerulų mezangiume bei kapiliarų sienelėse. Imuninių kompleksų sąlygotą MPGN dažniausiai sukelia infekcijos, autoimuninės ligos ir monokloninės gamapatijos. Tuo tarpu komplemento sistemos sukeltas MPGN skirstomas į tankių intarpų ligą ir C3GN, priklausomai nuo radinių elektroninėje mikroskopijoje [3] (1 lentelė). Dažnai gydytojams nefrologams tenka tikras iššūkis, siekiant išsiaiškinti antrinio membranoproliferacinio GN priežastį. Infekcinis endokarditas tai viena patologijų, galinčių sukelti imunokompleksinį membranoproliferacinį GN. Šiuo metu infekcinio endokardito diagnostika pagrįsta Duke o kriterijais [4]. Tačiau jie turi trūkumų, ypač jei liga yra lėtinė, be karščiavimo, o kraujo pasėliai neigiami. Šis klinikinis atvejis vaizduoja sudėtingą lėtinio nefritinio sindromo diferencinę diagnostiką esant pancitopenijai ir nežymiai padidėjusiems uždegiminiams rodikliams. Agnė Laučytė-Cibulskienė Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Nefrologijos centras Santariškių g. 2, Vilnius agne.laucyte@gmail.com teorija ir praktika T. 18 (Nr. 4.2), p. 605

2 1 lentelė. Antrinio membranoproliferacinio GN priežastys Priežastys Bakterinės infekcijos: infekcinis endokarditas; abscesai, infekuotas šuntas tarp prieširdžio ir skilvelio Lėtinės virusinės infekcijos: hepatitai B, C ir G, ŽIV, hantavirusas Vaskulitai: SRV, Sjogreno sindromas Piktybiniai procesai: lėtinė limfocitinė leukemija, limfomos, timoma, inkstų ląstelių karcinoma Maliarija (Plasmodium malariae) Įgimtas komplemento faktorių deficitas (C1q, C2, C4, or C3) Įgytas koplemento deficitas (C4 nefritinis faktorius) Lėtinės kepenų ligos: hepatitas B arba C, lėtinė šistosominė infekcija esant splenorenaliniam šuntui ir alfa1 antitripsino deficitui Sickle cell liga KLINIKINIS ATVEJIS 61 m. vyras atvyko į mūsų centrą dėl didelio bendro silpnumo, dusulio, dažno širdies plakimo, svorio netekimo (per pastaruosius 4 mėnesius neteko 5 kilogramų kūno masės) m. gruodžio mėnesį pacientui atsirado bendras silpnumas, tachikardija, pablogėjo fizinio krūvio tolerancija. Ilgainiui simptomai ėmė varginti ir menkiausio fizinio krūvio metu. Atlikus bendrą kraujo tyrimą rasta anemija (hemoglobino (Hgb) koncentracija koncentracija 92 g/l), trombocitopenija (PLT 120 x 109/L). Vienkartiniame šlapimo tyrime rasta 1 g/l baltymo, hematurija. Biocheminis kraujo tyrimas parodė padidėjusią kreatinino koncentracją iki 260 µmol/l. Vidaus organų echoskopijoje aprašyta padidėjusi blužnis. Pacientas gydytas ambulatoriškai geležies preparatais Ferrosi sulfas (Tardyferon) 80mg po 1 2 tabletes per dieną. Kraujo tyrimai ir inkstų funkcija tik blogėjo. Atlikta nemažai instrumentinių tyrimų dėl galimo kraujavimo iš virškinamojo trakto, tačiau diagnozė nepasitvirtino. Pacientas buvo nukreiptas į VUL SK konsultacinę polikliniką. Pakartojus kraujo tyrimus pastebėta anemija (Hgb 73 g/l), trombocitopenija (PLT 123 x109/l), normalus leukocitų skaičius (WBC 4,07 x109/l), padidėjęs eritrocitų nusėdimo greitis (ENG 76 mm/h), kreatininas padidėjo nuo 260 mkmol/l iki 296 mkmol/l, atsirado hiperkalemija (K 6 mmol/l), feritinas 156,3 mkg/l, hiperproteinemija (bendras baltymas 93,1 g/l), baltymų elektroforezėje hipergamaglobulinemija 40,4 proc. be M gradiento, C3 ir C4 koncentracija buvo normali. Šlapime rasta hematurija, proteinurija 0,581 g/24 val. Atlikta baltymų imunofiksacija monokloninio baltymo nerasta; nustatytos kappa ir lambda laisvosios lengvosios grandys: IgL kappa 385 mg/l, IgL lambda 218 mg/l, kappa ir lambda laisvųjų lengvųjų grandžių santykis 1,77. Atlikta kaulų čiulpų trepanobiopsija aprašyti reaktyvūs pokyčiai kaulų čiulpuose. Ligonis dėl progresuojančio bendro silpnumo, blogėjančios inkstų funkcijos, hiperkalemijos bei pokyčių šlapime 2012 m. kovo mėn. hospitalizuotas į mūsų centrą detalesniam ištyrimui. Atvykęs į centrą objektyvaus ištyrimo metu pacientas vangiai atsakinėjo į užduodamus klausimus, kalbėdamas pavargdavo. Kūno temperatūra buvo normali 36,7 C. Kūno sudėjimas asteninis: ūgis 175 cm, svoris 60 kg, kūno masės indeksas 19,6 kg/m 2, kūno paviršiaus plotas m 2. Oda ir gleivinės sausos, pilkšvos, hiperpigmentuotos, pastebėtos nedidelės kraujosruvos abiejų blauzdų srityje. Periferiniai limfmazgiai nepadidėję. Liežuvis sausas, padengtas balkšvomis apnašomis. Kraujospūdis 130/80 mmhg, pulsas 120 k./min., širdies veikla ritmiška, ties širdies viršūne išklausytas sistolinis ūžesys. Kvėpavimo dažnis 17 k./min. Plaučių objektyvaus ištyrimo duomenys be nuokrypių. Palpuojant pilvą apčiuoptos padidėjusios kepenys ir blužnis. Inkstų sutrenkimo simptomas buvo neigiamas abipus. Periferinių edemų nepastebėta. Paros šlapimo kiekis ~1500 ml. Patikslinti gyvenimo anamnezės duomenys, išsiaiškinta, kad ligonis serga depresija, tačiau jau 7 metus vaistų nevartoja ir pas psichiatrus nesilanko. Pakartojus kraujo tyrimus dinamikoje išrykėjo pancitopenija: leukocitų 3,610 x 109/l, neutrofilų 2,89 x 109/l, eitrocitų 2,877 x 1012/l, Hgb 80,30 g/l, trombocitų 110,30 x 109/l. Serumo kreatinino koncentracija padidėjusi iki 382 mkmol/l, šlapalas 23.4 mmol/l. Taip pat gilėjanti hiperkalemija 6,5 mmol/l. Kitų elektrolitų balansas nesutrikęs, uždegiminiai rodikliai nepadidėję. Sutrikę krešėjimo rodikliai: APTT 35.2 s, SPA 61 proc., SPA (INR) 1.26, fibrinogenas 1.16 g/l, D-dimerai 3730 mkg/l. Kepenų fermentai nepadidėję. Kraujo dujų tyrimas parodė metabolinę acidozę: ph 7.249, pco2 30.1, po2 50.5, HCO Šlapime rasta 0,3 g/l baltymo, hematurija (kraujas BLD (mg/l) 10,0, eritrocitai (/DPL) 186, pakitę eritrocitai (proc.) 1). Krūtinės ląstos rentgenogramoje pastebėta kardiomegalija (1 pav.). Atlikta vidaus organų echoskopija, kurios metu aprašyta hepatomegalija (kepenys 177 mm) be struktūros pokyčių, splenomegalija (blužnis 219 x 183 x 90 mm) be struktūros pokyčių, dešinysis inkstas 123 x 54 mm ir kairy- 1 pav. Priekinė krūtinės ląstos rentgenograma 606 teorija ir praktika T. 18 (Nr. 4.2)

3 sis inkstas 120 x 51 mm lygiais kontūrais, parenchima ~17 mm, padidėjusio echogeniškumo, kolektorika neišplėsta. Įvertinus tai, kad kraujyje pastebėta pancitopenija, dinamikoje didėjo kreatinino koncentracija, taip pat buvo hiperkalemija, hiperproteinemija ir hipergamaglobulinemija, šlapime nefritiniam sindromui būdingi pokyčiai, diferencijuota tarp greitai progresuojančio glomerulonefrito, sisteminės ligos sukeltų pokyčių inkstuose ir lengvųjų grandžių nefropatijos. Nuspręsta atlikti punkcinę inksto biopsiją. Histologiškai inkstuose pastebėti neaiškios kilmės mezangioproliferaciniai pokyčiai (2 pav.), imunofluorescencijos metodu glomerulų mezangiume rastas abejotinas (+-) IgA, IgG, IgM, kapa, lambda ir C3 švytėjimas. Paimtas mėginys elektroninei mikroskopijai. Diagnozė liko neaiški, todėl nuspręsta laukiant šio tyrimo atsakymo atlikti papildomus imunologinius tyrimus: anti-ds-dnr neigiami, ANA teigiami >1:2000, ANCA neigiami, CIK 0,262, krioglobulinų tyrimas neigiamas, komplementas C g/l, komplementas C3c 0.34g/L. Tyrimų eigoje ligonis tapo nesukalbamas, ėmė kartoti tas pačias frazes, nevykdė paliepimų. Skubos tvarka, įtariant ūminį galvos smegenų kraujotakos sutrikimą, pacientas konsultuotas neurologo. Diagnozei patikslinti atlikta galvos KT (3 pav.) diagnozuotas ūminis galvos smegenų infarktas kairiajame ACM baseine, dešinysis hemisindromas. Šiame etape pirmąkart apsvarstyta infekcinio endokardito diagnozė ir ūminis galvos smegenų infarktas kaip šios ligos komplikacija. Pakartotas CRB tyrimas padidėjo iki 18 mg/l. Skubos tvarka atlikta širdies echoskopija, kurios metu pastebėta MV priekinės burės perforuota aneurizma, vegetacijos ant MV priekinės burės ir vožtuvo nesandarumas, visų širdies ertmių dilatacija, ženkliai sumažėjusi dešiniojo skilvelio inotropija ir išmetimo frakcija ~40 proc. Paimti trys kraujo pasėliai visi neigiami. Įvertinus šiuos tyrimų duomenis infekcinio endokardito diagnozė, nepaisant neigiamų kraujo pasėlių atsakymų, buvo patvirtinta. Pradėtas gydymas Sol. Amoxicillini et ac.clavulanici 1,2 g x 2 k./d. į veną. Ligonis konsultuotas kardiochirurgų dėl galimo operacinio gydymo, tačiau dėl liekamųjų reiškinių po persirgto ūminio smegenų infarkto, nuspręsta nuo operacinio gydymo susilaikyti, rekomenduota tęsti antibakterinį gydymą ir pagerėjus būklei ambulatoriškai spręsti dėl širdies vožtuvų operacijos. Po kelių dienų gautas elektroninės mikroskopijos atsakymas tik papildė klinikinę diagnozę inkstuose pastebėtas mažai aktyvus membranoproliferacinis glomerulonefritas su imunokompleksų depozicija po endoteliu (4 pav.). Taikant antibakterinį gydymą Sol. Amoxicillini et ac.clavulanici kraujo tyrime išliko pancitopenija, kita vertus, kreatininas sumažėjo iki 211 mkmol/l, CRB nuo 18 sumažėjo iki 7.2 mg/l, pagerėjo ligonio bendra būklė, todėl ligonis išrašytas tolesniam ambulatoriniam antibakteriniam gydymui. Aspirinas neskirtas dėl trombocitopenijos, sutrikusio krešėjimo ir dėl to padidėjusios kraujavimo rizikos. Po mėnesio ligonis atvyko į konsultacinę polikliniką. Apžiūrint ligonį vyravo organinio delyro simptomatika, liekamieji reiškiniai po persirgto ūminio galvos smegenų kraujotakos sutrikimo. Tačiau kraujo tyrimuose pastebėta ženkli teigiama dinamika: atsistatė leukocitų ir eritroci- 2 pav. Šviesinė mikroskopija. Tyrimui buvo gauti 23 glomerulai. 1 glomerulas visiškai sklerozuotas. Glomerulų mezangiumas saikingai išplėstas, su matrikso ir ląstelių kiekio pagausėjimu, glomerulų kapiliarų sienelės žymiau nesustorėjusios. 3 glomeruluose segmentinė glomerulo kapiliarų sklerozė su sinechijomis ir nedideliais pusmėnuliais. Kanalėlių epitelis vakuolizuotas bei kai kur suplokštėjęs, kai kur atrofavęs. Daug kur kanalėlių spindyje rasta eritrocitų. Stromoje pastebimi mononuklearinės infiltracijos (maždaug 10 proc. inksto žievės ploto) ir fibrozės židiniai. Atrofiniai ir skleroziniai kanalėlių ir stromos pokyčiai apima maždaug 10 proc. inksto žievės ploto. Smulkios arterijos nežymiai fibrozuotos. Arteriolių hialinozės nėra 3 pav. Galvos kompiuterinė tomografija. Kairiajame smegenų pusrutulyje, temporalinėje skiltyje, arterija cerberi media baseine, ūmios išemijos zona, išlyginti subarachnoidiniai tarpai, nesidiferencijuoja žievė. Abipus frontalinėse skiltyse encefalomaliacijos zonos, platesnė dešinėje teorija ir praktika T. 18 (Nr. 4.2) 607

4 tų kiekis, Hgb 102g/l, išliko trombocitopenija (PLT 88 x 109/L), kreatininas stabilizavosi iki 202 mkmol/l, atsistatė kalio kiekis kraujyje, sumažėjo bendro baltymo kiekis iki normos (74 g/l), CRB išliko 7 mg/l. Ligonis dar kartą konsultuotas kardiochirurgų, tačiau dėl vyraujančios organinio delyro simptomatikos, neadekvačios ligonio būklės nuspręsta operacinio gydymo atsisakyti. DISKUSIJA Infekcinis endokarditas tai patologija, galinti sukelti įvairių pokyčių inkstuose: nuo inkstų infarkto iki membranoproliferacinio GN ir kt. Ši liga gali pasireikšti kaip pirminė inkstų liga, todėl nemažas procentas pacientų su sutrikusia inkstų funkcija ir pokyčiais šlapime pirmiausia nukreipiami pas nefrologus. Pats membranoproliferacinis GN dažniausiai pasireiškia vaikystėje, tačiau būdingas ir įvairaus amžiaus žmonėms. Klinikinė šios patologijos raiška varijuoja nuo gerybinės ir lėtai progresuojančios iki greitai progresuojančios eigos. Taigi membranoproliferacinis GN gali pasireikšti besimptome hematurija ir proteinurija, ūminiu nefritiniu sindromu, nefroziniu sindromu ar net greitai progresuojančiu glomerulonefritu [3]. Be to, šis GN rečiau būna idiopatinis, dažniau jis būna antrinis, sukeltas sisteminės organizmo patologjos. Todėl gydytojas nefrologas, gavęs histologinio tyrimo atsakymą su membranoproliferacinio GN diagnose, tampa savotišku sekliu, siekančiu išsiaiškinti pokyčius inkstuose sukėlusią priežastį. Mūsų pristatomo paciento atveju liga manifestavo anemija ir nefritiniam sindromui būdingais pokyčiais šlapime. 4 pav. Elektroninė mikroskopija. Židininis podocitų mažųjų kojyčių susiliejimas. Glomerulų bazinės membranos kai kur nežymiai sustorėjusios, su pavienėmis elektroniškai tamsiomis juostomis po endoteliu. Kai kur yra naujų glomerulų bazinių membranų formavimasis (dvigubi kontūrai) su ląstelių citoplazmos interpozicija ir pavienėmis elektroniškai tankių imuninių kompleksų sankaupomis po endoteliu. Glomerulų kapiliarų endotelis kai kur paburkęs. Mezangiume yra pavienių imuninių kompleksų sankaupų Deja, ankstesnių šlapimo tyrimo duomenų pacientas mums pateikti negalėjo, todėl sunku spręsti apie pokyčių trukmę. Tik vėliau pastebėta pamažu blogėjanti inkstų funkcija bei atsiradusi trombocitopenija ir ilgainiui išsivysčiusi leukopenija. Būtent besivystanti pancitopenija ir sukėlė daug sumaišties diferencinėje diagnostikoje. Peržvelgę užsienio literatūrą randame, kad jau 1957 m. P. Efrati publikavo straipsnį apie poūmio bakterinio endokardito pasireiškimą pancitopenija [5] m. S. I. Nitzberg, Rodensky PL aprašė šios ligos manifestavimą ne tik pancitopenija, bet ir inkstų nepakankamumu [6]. Kita vertus, pastarąjį dešimtmetį yra daugiau publikacijų apie ūminio infekcinio endokardito pasireiškimą pancitopenija ir inkstų pažeidimu. Pvz., 2011 m. L. Shahani [7] publikavo klinikinį atvejį apie 66 m. moterį su karščiavimu, bėrimu apatinėse galūnėse, ūminiu inkstų nepakankamumu ir anamnezėje mechaninio aotros vožtuvo operacija, kuriai buvo diagnozuotas ūminis Bartonella sukeltas endokarditas, pasireiškęs ryškia pancitopenija [7]. Membranoproliferacinis GN įprastai nėra dažniausia infekcinio endokardito sukeliama inkstų komplikacija m. A. Majumdar, S. Chowdhary, M. A. Ferreira, L. A. Hammond, A. J. Howie, G. W. Lipkin ir kt. [8] atliko retrospektyvinę 62 pacientų, kuriems buvo diagnozuotas infekcinis endokarditas, nekropsijų (n = 42) ir biopsijų (n = 20) analizę. Peržiūrėję biopsijas 9 iš 20 pacientų jie diagnozavo ūminį GN: šešiems vaskulitinį GN, dviem subendotelinį MPGN, vienam ūminį postinfekcinį GN. Nekropsijų grupėje 19 tiriamųjų diagnozuotas lokalus infarktas, 10 inkstų infarktas kaip septinės embolizacijos pasekmė, 7 ūminis GN, iš kurių du postinfekcinio GN atvejai ir penki vaskulitinio GN. Membranoproliferaciniam GN būdingas komplemento sistemos komponentų C3, C4 koncentracijos kraujyje sumažėjimas. Maža C3 ir C4 koncentracija dažniausiai susijusi su imuninių kompleksų sukeltu membranoproliferaciniu GN, tuo tarpu žema C3 ir normali C4 koncentracija susijusi su alternatyvaus komplemento aktyvinimo disfunkcija. Tačiau net esant normaliai C3 koncentracijai negalima eksliuduoti šios disfunkcijos. Mūsų nagrinėjamu atveju ambulatoriškai atlikus komplemento sistemos C3c ir C4 tyrimą abu rodikliai buvo normos ribose, tačiau pakartojus tyrimą stacionare pastebėtas C3c sumažėjimas, o C4 apatinė normos riba. Mes pristatėme komplikuoto infekcinio endokardito, sukėlusio keleto organų sistemų pažeidimus, klinikinį atvejį. Pacientui be mitralinio vožtuvo pažeidimo pastebėta kaulų čiulpų supresija, inkstų nepakankamumas ir ūmus galvos smegenų kraujotakos sutrikimas. Inkstų nepakankamumą sąlygojo imuninių kompleksų atsidėjimas subendotelyje. Taikant antibakterinį pagrindinės ligos gydymą, inkstų funkcija pamažu grįžo iki tam tikro lygio, tačiau dėl 608 teorija ir praktika T. 18 (Nr. 4.2)

5 paciento psichinės būklės kardiochirurginė intervencija negalima, todėl išlieka padidėjusi rizika pakartotinei embolizacijai bei palaipsnei inkstų pažeidimo progresijai. IŠVADA Šis klinikinis atvejis atspindi sudėtingą GN diferencinę diagnostiką ir iššūkius, kurie tenka nefrologui ieškant pirminės GN sukėlusios priežasties. Be to, norėtume pabrėžti, kad ne tik inksto biopsija (šiuo atveju elektroninės mikroskopijos rezultatas), bet ir širdies echoskopija esant auskultatoriniams duomenims turėtų būti vienas svarbesnių tyrimų gydytojo nefrologo kasdienėje praktikoje. LITERATŪRA 1. Briganti EM, Dowling J, Finlay M, Hill PA, Jones CL, Kincaid- Smith PS. The incidence of biopsy-proven glomerulonephritis in Australia. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: Maisonneuve P, Agodoa L, Gellert R, Stewart JH, Buccianti G, Lowenfels AB et al. Distribution of primary renal diseases leading to end-stage renal failure in the United States, Europe, and Australia/New Zealand: results from an international comparative study. Am J Kidney Dis 2000; 35: Sethi S, Fervenza FC. Membranoproliferative Glomerulonephritis A New Look at an Old Entity. N Engl J Med 2012; 366: Habib G, Hoen B, Tornos P, Thuny F, Prendergast B, Vilacosta I et al. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). 5. Efrati P. Pancytopenia as presenting syndrome in subacute bacterial endocarditis, cured by penicillin treatment. Acta Med Orient Jan-Feb; 16(1-2): Eur Heart J Oct; 30(19): Epub 2009 Aug Nitzberg SI, Rodensky PL. Renal insufficiency and pancytopenia in subacute bacterial endocarditis. J Lancet Dec; 85(12): Shahani L. Culture negative endocarditis: a diagnostic and therapeutic challenge! BMJ Case Rep Nov 8;2011. pii: bcr doi: /bcr Majumdar A, Chowdhary S, Ferreira MA, Hammond LA, Howie AJ, Lipkin GW et al. Renal pathological findings in infective endocarditis. Nephrol Dial Transplant Nov; 15(11): Gautas 2012 m. rugsėjo 17 d., aprobuotas 2012 m. spalio 19 d. Submitted September 17, accepted October 19, 2012 teorija ir praktika T. 18 (Nr. 4.2) 609