KRŪTIES VĖŽYS: BIOLOGIJOS YPATUMAI, EPIDEMIOLOGINĖ SITUACIJA IR RIZIKOS VEIKSNIAI

Transcription

1 KRŪTIES VĖŽYS: BIOLOGIJOS YPATUMAI, EPIDEMIOLOGINĖ SITUACIJA IR RIZIKOS VEIKSNIAI BREAST CANCER: BIOLOGY, EPIDEMIOLOGY AND RISK FACTORS Giedrė Smailytė 1, Saulė Uleckienė 1,2, Ingrida Mickė 1, Daiva Kanopienė 1, Janina Didžiapetrienė 1 1 Vilniaus universiteto Onkologijos institutas 2 Higienos institutas 1 Institute of Oncology, Vilnius University 2 Institute of Hygiene SANTRAUKA Reikšminiai žodžiai: krūties vėžys, biologijos ypatumai, epidemiologija, rizikos veiksniai. Krūties vėžys yra aktuali visuomenės sveikatos problema visame pasaulyje. Jis yra dažniausias moterų piktybinis navikas ir pirmauja tarp moterų mirčių nuo vėžio. Krūties vėžio etiologija iki šiol ištyrinėta nepakankamai ir šiuo metu žinomi rizikos veiksniai gali paaiškinti tik nedidelę krūties vėžio atvejų dalį. Krūties vėžio riziką didina tokie veiksniai kaip vyresnis amžius, geografiniai skirtumai (JAV ir Vakarų šalys), reprodukciniai veiksniai, egzogeniniai hormonai, piktnaudžiavimas alkoholiu, mitybos ypatumai, nutukimas, fizinio aktyvumo stoka, šeiminė anamnezė. Tarp veiksnių, mažinančių šio vėžio riziką, yra geografiniai skirtumai (Azija, Afrika), jaunesnis amžius pirmojo nėštumo, pasibaigusio gimdymu, didesnis gimdymų skaičius ir ilgesnis laktacijos periodas, vaisių ir daržovių, chemoprofilaktinių preparatų vartojimas, fizinis aktyvumas. Pažymėtina, kad šiuo metu krūties vėžio gydymo pasirinkimas remiasi diagnozuoto naviko dydžiu, jo histologinėmis charakteristikomis ir diferenciacijos laipsniu, hormonų receptorių būkle. Charakterizuojant atskirų lokalizacijų vėžį, tarp jų ir krūties, turi būti įtrauktos ir molekulinės naviko charakteristikos, kurios svarbios parenkant pacientui individualų gydymą. Šiame straipsnyje pateikiami literatūros duomenys apie krūties vėžio biologijos ypatumus, apžvelgiama epidemiologinė situacija ir vėžio rizikos veiksniai. ABSTRACT Key words: breast cancer, biology, epidemiology, risk factors. Breast cancer remains a major public health problem. Breast cancer is the most frequent cancer in women and represents one of the leading causes of cancer death among women. Breast cancer risk factors which modulate the development of this disease explain only a small proportion of cases. Such factors as age, geographic location (country of origin USA and Western countries), reproductive factors, exogenous hormones, alcohol consumption, diet, obesity, lack of physical activity, familial history of breast cancer can increase breast cancer risk. Among factors that decrease risk are: geographical region (Asia, Africa), early age of first full-term pregnancy, higher parity, longer breast feeding duration, fruit and vegetables consumption some, chemopreventive agents, physical activity. Breast cancer treatment decisions today are mainly based on tumour size, histological type, differentiation grade and hormonal status. Clinical use of molecular characteristics of breast cancer has the potential to stratify breast cancer patients for more individual treatment. In this article literature review on some biological aspects of breast cancer, as well as epidemiological situation and risk factors is presented. ĮVADAS Krūties vėžys yra viena aktualiausių moterų sveikatos problemų pasaulyje. Tai dažniausias moterų piktybinis navikas ir pirmauja tarp moterų mirčių nuo vėžio. Krūties vėžio etiologija iki šiol ištyrinėta nepakankamai ir šiuo metu žinomi rizikos veiksniai gali paaiškinti tik nedidelę dalį krūties vėžio atvejų. Analizuojant krūties vėžio rizikos veiksnius, pagrindinis dėmesys skiriamas tiems, kurie turi įtakos krūties vėžiui formuotis dalyvaujant hormoniniams mechanizmams (reprodukciniai veiksniai, egzogeniniai hormonai, nutukimas, mityba, alkoholio vartojimas). Tarp kitų galimų krūties vėžio rizikos veiksnių yra amžius, geografiniai skirtumai, šeiminė krūties vėžio anamnezė, jonizuojančioji spinduliuotė. Janina Didžiapetrienė Vilniaus universiteto Onkologijos institutas Santariškių g. 1, Vilnius janina.didziapetriene@vuoi.lt 66 teorija ir praktika 2012 T. 18 (Nr. 1), p.

2 Šio straipsnio tikslas remiantis literatūros duomenimis apžvelgti krūties vėžio biologijos ypatumus, epidemiologinę situaciją ir rizikos veiksnius. KRŪTIES VĖŽIO MOLEKULINĖS BIOLOGIJOS YPATUMAI Vėžio molekulinės biologijos pagrindai buvo sukurti praėjusio amžiaus 7 8-ajame dešimtmetyje, kai buvo atrasti pirmieji onkogenai ir onkogenų slopikliai (supresoriai) bei parodyta, kad vėžio formavimąsi inicijuoja įvairūs genetiniai onkogenų bei jų slopiklių pokyčiai, sukeliantys kurio nors onkogeno aktyvinimą ir/ar onkogeno slopiklio slopinimą (pvz., ras geno aktyvinimą sukelia jo mutacija, HER2 jo amplifikacija, bcl-abl jo translokacija). Pastaruosius keturis dešimtmečius trunkantys ir įgaunantys vis didesnį pagreitį molekuliniai vėžio tyrimai jau leido sukaupti duomenų, pagrindžiančių mintį, kad kiekviena onkologinė liga, nulemta dinaminių pokyčių genome, pasireiškia individualiai. Šiandien jau kalbama ne tik apie inicijavusius ligą individualius minėtus genetinius pokyčius (genų mutacijas, amplifikacijas, translokacijas), bet ir apie epigenetinius pokyčius (genų raiškos valdymą meilinimo bei kitais molekuliniais mechanizmais) [1]. Skelbiama duomenų gausa kelia naujus iššūkius siekiant suprasti atskirų organų kancerogenezės ypatumus, o ligos diagnozei nustatyti tampa prieinami ne tik instrumentiniai ir histologiniai tyrimai, bet ir didėjantis potencialių molekulinių žymenų spektras. Chrarakterizuojant atskiros lokalizacijos vėžį, turėtų būti įtraukti ne tik instrumentinių, histologinių, bet ir molekulinių genetinių, epigenetinių ir proteominių tyrimų rezultatai, kas įgalintų papildyti piktybinių navikų išplitimo įvertinimo kriterijus (TNM sistema) [2 4]. Vis daugėja įrodymų, kad šiandien krūties vėžio klasifikacija negali remtis vien pavienių molekulinių krūties žymenų tyrimų rezultatais, todėl, pasitelkus visuminių genų raiškos pokyčių tyrimų metodus (DNR mikrogardelės antros kartos sekoskaitą), mėginama, remiantis naujausiais duomenimis, patikslinti krūties vėžio klasifikaciją. Pirmasis visuminis genų raiškos pokyčių krūties vėžio audiniuose tyrimas paskelbtas C. M. Perou ir bendraautorių 2000 metais [5]. Atliekant tyrimą buvo naudojamos žmogaus genomo mikrogardelės, leidžiančios analizuoti 1753 genų raišką. Genų raiškos analizė, atlikta naudojant hierarchinio klasterių sudarymo metodą, išryškino du pagrindinius genų raiškos klasterius, besidalijančius į dar du mažesnius klasterius. Vadovaujantis šiais duomenimis, išskirti keturi krūties vėžio tipai: liuminalinis (ekspresuojami 8 ir 18 keratinai), bazinis (ekspresuojami 5 ir 17 keratinai), HER2-teigiamas (human epidermal growth factor recepto 2) ir normalus tipas [5]. Šio tyrimo rezultatai paskatino daugelį mokslininkų imtis analogiškų tyrimų. Netrukus tiriamų genų sąrašas buvo sumažintas iki 476 genų bei pavadintas būdingų genų rinkiniu (instrinsic gene set). Liuminalinio tipo krūties navikus pasiūlyta skirstyti į tris potipius: liuminalinį A, B ir C [6]. Vėlesniuose tyrimuose naudoti būdingų genų rinkiniai skyrėsi ir genų sudėtimi, ir jų skaičiumi [7]. Pažymėtina, kad, esant navikuose teigiamiems ar neigiamiems estrogenų receptoriams (ER-teigiami ar ER-neigiami), genų raiška, tiriant visuminę genomo raišką mikrogardelių metodu, gali iš esmės skirtis. Tai rodo, kad tokių navikų klasifikacija ir vienu, ir kitu atveju galėtų būti detalesnė [8, 9], o tai įgalintų tiksliau įvertinti navikų jautrumą medikamentiniam gydymui bei numatyti ligos prognozę [6]. Vis dėlto visuminės genomo raiškos tyrimų mrnr lygmeniu diagnostinė vertė tyrėjų dar netenkina, kadangi nėra standartizuotų metodų tokiems tyrimams atlikti, nėra standartizuota genų raiškos duomenų patikimumo statistinė analizė, netenkina ir tyrimų atsikartojamumas [10]. Dažniausia problema, su kuria susiduria DNR mikrogardelių metodą visuminės genų raiškos analizei taikantys mokslininkai, tai pasiūlytos molekulinės krūties vėžio klasifikacijos hierarchinių klasterių suirimas papildant analizuojamą imtį ar keičiant analizuojamų genų imtį. Atsižvelgiant į tai, kad, pasitelkus naująsias visuminės genomo raiškos technologijas (DNR mikrogardelių metodas, antrosios kartos sekos kaitos), proteomikos, epigenetikos, metabolomikos tyrimus, susikaupė didelis molekulinių kiekis duomenų, susijusių su įvairių lokalizacijų navikais, ypač krūties vėžiu, šiandienis mokslininkų uždavinys yra apibendrinti sukauptas žinias ir integruoti jas į onkologijos klinikoje naudojamus algoritmus krūties vėžiui diagnozuoti, jo atsakui į gydymą įvertinti bei ligos prognozei numatyti [11, 12]. B. Gustersono nuomone [11], molekulinė krūties vėžio klasifikacija dar turi būti tikslinama. Siekiant įvairių lokalizacijų, tarp jų ir krūties vėžio atveju individualizuoti gydymą, būtina daugiau laiko ir išlaidų skirti kuriant ir diegiant naujus molekulinius biologinius žymenis į klinikinę praktiką. KRŪTIES VĖŽYS PASAULYJE IR LIETUVOJE Kasmet pasaulyje diagnozuojama per 1 mln. krūties piktybinių navikų (23 proc. visų moterų vėžio atvejų). Šios lokalizacijos vėžys yra dažniausias tarp moterų tiek ekonomiškai stipriose, tiek ekonomiškai silpnose šalyse, nors sergamumo rodiklių skirtumai tarp įvairių pasaulio regionų siekia iki 5 kartų (nuo 19,3 atvejo moterų Rytų Afrikoje iki 89,7 Vakarų Europoje). Mirties priežasčių struktūroje krūties vėžys taip pat yra dažniausia mirties priežastis tarp moterų mirčių nuo piktybinių navikų nepriklausomai nuo pasaulio regiono išsivystymo lygio [13]. Sergamumo teorija ir praktika 2012 T. 18 (Nr. 1) 67

3 sulaukusios metų, vėliau, didėjant amžiui, sergamumo rodikliai mažėja. 1 pav. Standartizuoti (naudojant Europos standartinę populiaciją) sergamumo ir mirtingumo nuo krūties vėžio rodikliai 2006 metais [16] skirtumų priežastimi laikomi socialinių ir ekonominių veiksnių sąlygoti hormoninių, reprodukcinių ir mitybinių krūties vėžio rizikos veiksnių paplitimo skirtumai įvairiose populiacijose. Įtakos sergamumo ir mirtingumo rodikliams turi ir kai kuriose šalyse vykdomos mamografinės patikros programos. Europos šalyse krūties vėžys taip pat yra dažniausiai nustatomas moterų piktybinis navikas [14] metais Europoje buvo nustatyta naujų krūties vėžio atvejų, o tai sudarė 28,9 proc. visų moterų piktybinių navikų. Tarp moterų mirčių nuo vėžio Europoje krūties vėžys užėmė pirmąją vietą ( , 17,6 proc.) [15]. Nustatyti žymūs sergamumo ir mirtingumo nuo krūties vėžio skirtumai tarp Europos šalių (1 pav.). Didžiausi sergamumo ir mirtingumo rodikliai yra vakarinėje ir šiaurinėje Europos dalyje: Olandijoje sergamumas krūties vėžiu siekia 166,9 atvejo moterų, o mirtingumas 29,9 atvejo moterų; Danijoje atitinkamai 153,2 ir 31,1; Suomijoje 151,5 ir 21,8; Jungtinėje Karalystėje 147,2 ir 27,8; Švedijoje 146 ir 21,2 [16]. Vėžio registro duomenimis, Lietuvoje krūties vėžys taip pat yra dažniausias moterų piktybinis navikas, ir sergamumas šia liga mūsų šalyje nuolat didėja. Nuo 1990 metų, kai buvo diagnozuota beveik 900 vėžio atvejų, susirgimų skaičius padidėjo per pusę, ir 2008 metais moterims nustatytas jau 1531 susirgimas krūties vėžiu. Mirčių nuo šios ligos skaičius metais ryškiai nekito krūties vėžys buvo mirčių priežastimi kasmet (2 pav.). Moterų sergamumas krūties vėžiu kinta priklausomai nuo amžiaus (3 pav.). Didėjant moterų amžiui, kinta ir sergamumo krūties vėžiu rodikliai. Daugiausia serga moterys, RIZIKOS VEIKSNIAI Vėžio riziką didinantys ir mažinantys veiksniai pateikti lentelėje. Reprodukciniai veiksniai Endogeninių lytinių hormonų poveikis ir jo trukmė priklauso nuo kai kurių su reprodukciniu laikotarpiu susijusių veiksnių, tokių kaip menarchės amžius, amžius pirmojo nėštumo, pasibaigusio gimdymu, metu, nėštumų, gimdymų skaičius ir menopauzės amžius. Ankstyva menarchė (lyginant ankstesnę nei 12 metų su vėlesne nei 14 metų) yra susijusi su proc. padidėjusia rizika susirgti krūties vėžiu [17]. Šis rizikos padidėjimas gali būti paaiškinamas ilgesniu estrogenų ir progesterono poveikiu krūties audiniui dėl anksčiau prasidėjusio reguliaraus menstruacinio ciklo. Analogiškai vėlyva menopauzė didina ovuliacinių ciklų skaičių, todėl didėja krūties vėžio rizika [18]. Chirurgiškai sukelta menopauzė (po ovarektomijų ar histerektomijų) iki 35 metų gerokai sumažina krūties vėžio riziką tokių moterų rizika 40 proc. mažesnė nei tų, kurioms menopauzė prasidėjo natūraliai [19]. Kaip jau minėta, krūties epitelinių ląstelių proliferacija, esant rizikai susirgti krūties vėžiu, priklauso nuo hormonų lygio kraujo serume. Didesnis krūties audinio proliferacinis aktyvumas didina krūties audinio jautrumą kancerogenams. Pomenopauzės metu sumažėjus kiaušidžių hormonų lygiui, atitinkamai mažėja ir krūties epitelinių ląstelių proliferacija. Ankstyvas nėštumas žinomas kaip nuo krūties vėžio apsaugantis veiksnys. Ir jaunesnis moters amžius gimdymu pasibaigusio pirmojo nėštumo metu (palyginti su pirmuoju nėštumu moteriai esant vyresnei nei 30 metų), ir didesnis gimdymų skaičius mažina krūties vėžio riziką per pusę, palyginti su negimdžiusių moterų rizika. Ankstyvas antrasis nėštumas taip pat mažina krūties vėžio riziką [19]. Kita vertus, vėlyvas pirmasis nėštumas (sulaukus 35 ir daugiau metų) krūties vėžio riziką didina [20]. Ilgesnis laktacijos laikotarpis yra apsauginis veiksnys [21]. Nustatyta, kad kiekvienas 12 mėn. žindymo laikotarpis krūties vėžio riziką mažina 4 proc. [22]. Šis krūties vėžio rizikos sumažėjimas gali būti iš dalies paaiškintas menstruacinių ciklų skaičiaus sumažėjimu, dėl ko mažėja kumuliatyvinis kiaušidžių hormonų poveikis [20]. Egzogeniniai hormonai Atsižvelgiant į tai, kad krūties vėžio rizikai įtakos turi reprodukciniai, su hormoniniais pokyčiais susiję veiksniai, šiuo aspektu svarbu apžvelgti ir egzogeninių hormonų vartojimą. Egzogeniniai hormonai pradėti vartoti 5-ojo dešimtmečio pradžioje. Nuo to laiko jie buvo tobulinami mažinant veikliųjų medžiagų kiekį, keičiant progestino tipus egzogeninių hormonų 68 teorija ir praktika 2012 T. 18 (Nr. 1)

4 2 pav. Naujų krūties vėžio atvejų ir mirčių nuo krūties vėžio skaičiaus dinamika Lietuvoje metais (Vėžio registro duomenys) 3 pav. Sergamumas krūties vėžiu pagal amžių metais Lietuvoje (Vėžio registro duomenys) sudėtyje, išlaikant vaistų veiksmingumą ir stengiantis išvengti nepageidaujamo poveikio organizmui, taip pat krūties vėžio rizikos padidėjimo. Yra skelbiama, kad pasaulyje 2007 metais peroralinius kontraceptikus (PK) vartojo apie 100 milijonų moterų, t. y. apie 10 proc. visų vaisingo amžiaus moterų. PK daugiau vartojo ekonomiškai stiprių šalių moterų (16 proc.), palyginti su ekonomiškai silpnų šalių moterimis (6 proc.). O apskritai PK vartojusių yra 80 proc. moterų ekonomiškai stipriose ir tik 32 proc. ekonomiškai silpnose šalyse [23]. Dėl didelio vartojimo paplitimo PK keliama rizika teorija ir praktika 2012 T. 18 (Nr. 1) 69

5 domimasi jau seniai. Dar 1977 metais Pasaulinės sveikatos organizacijos (PSO) iniciatyva buvo sudaryta ekspertų grupė siekiant įvertinti sąsają tarp PK vartojimo ir piktybinių navikų rizikos. Šios ekspertų grupės parengtos ataskaitos išvadoje teigiama, kad dar nepakanka įrodymų dėl PK įtakos krūties vėžio rizikai [24] metais atlikta 54 epidemiologinių tyrimų analizė parodė statistiškai reikšmingą krūties vėžio rizikos padidėjimą moterims (reliatyvioji rizika 1,24), vartojančioms PK nepriklausomai nuo amžiaus pradedant vartoti PK, dozės, vartojimo trukmės ar šeiminės krūties vėžio anamnezės [18]. Nustojus vartoti PK rizika mažėjo, o 10 metų jų nebevartojant krūties vėžio rizika sumažėja iki 1. Pavienių tyrimų duomenimis, krūties vėžio rizikos vartojant PK nenustatyta. Naujausioje Tarptautinio vėžio tyrinėjimo centro parengtoje monografijoje, apibendrinus epidemiologinių, eksperimentinių ir kitų tyrimų duomenis, teigiama, kad PK vartojimas yra krūties vėžio rizikos veiksnys ir PK įtraukti į I-ąją kancerogeninių veiksnių, t. y. veiksnių, kurių kancerogeniškumas žmogui įrodytas, grupę [23]. Naujausių tyrimų, metaanalizių ar apžvalginių straipsnių duomenys taip pat rodo, kad vartojant PK rizika susirgti didėja. Kita vertus, tarp moterų, BRCA mutacijų nešiotojų, su PK vartojimu susijusi krūties vėžio rizika yra padidėjusi tik statistiškai nereikšmingai [25]. Pakaitinė hormonų terapija (PHT) naudojama menopauzės simptomams kontroliuoti. PHT plačiau paplitusi ekonomiškai stipriose pasaulio šalyse jose 1999 metais buvo apie 20 mln. moterų, vartojusių PHT [23]. Minėtoje Tarptautinio vėžio tyrinėjimo centro monografijoje PHT preparatai taip pat priskirti medžiagų, kurių kancerogeniškumas žmogui laikomas įrodytu, grupei [23]. Šioje monografijoje, apibendrinus dviejų atsitiktinės atrankos, 10 kohortinių ir 7 atvejis-kontrolė tyrimų duomenis, nustatytas krūties vėžio rizikos padidėjimas tarp moterų, vartojusių PHT, palyginti su nevartojusiomis. Rizikos padidėjimas buvo didesnis esant lobulinei, o ne duktalinei karcinomai, taip pat vėžio rizika buvo didesnė vartojusioms tik estrogenus, o rizika priklausė nuo dozės ir vartojimo trukmės [23, 26]. Pastaraisiais metais kai kuriose šalyse prasidėjęs sergamumo krūties vėžiu mažėjimas siejamas su sumažėjusiu PHT preparatų vartojimu [27]. Nutukimas, antsvoris, mityba ir fizinis aktyvumas PSO nutukimą apibrėžia kaip nenormalų ar perdėtą riebalų susikaupimą riebaliniame audinyje, kai tai sukelia sveikatos pablogėjimą [28]. Antsvoris konstatuojamas, kai kūno masės indeksas (KMI) didesnis nei 25 kg/m 2, o nutukimas prasideda, kai KMI 30 kg/m 2 ir daugiau. Gyvenimo būdo pokyčiai, susiję su mažu fiziniu aktyvumu, riebaus ir kaloringo maisto vartojimu, sąlygoja antsvorio paplitimą pasaulyje, ypač ekonomiškai stipriose šalyse. Pasaulyje šiuo metu yra per milijardą žmonių, turinčių antsvorio, ir apie 300 milijonų iš jų yra nutukę [28]. Nutukimas JAV jau yra pasiekęs epidemijos mastą: 62 proc. amerikiečių turi antsvorio arba yra nutukę [29], o 1 iš 50 KMI yra didesnis nei 40 kg/m 2 [30] metais Lietuvoje atlikus KMI ir nutukimo paplitimo tyrimą nustatyta, kad 18,3 proc. lietuvių moterų yra nutukusios [31] metais nutukimo paplitimas tarp Lietuvos m. gyventojų buvo 16 proc., antsvorio 49,1 proc. Palyginti su 1994 metų duomenimis, nutukimo ir antsvorio paplitimas tarp vyrų padidėjo, o antsvorio paplitimas tarp moterų sumažėjo [32]. Dėl sąsajos tarp nutukimo ir krūties vėžio vienareikšmio atsakymo nėra. Yra duomenų, kad KMI susijęs su didesne rizika susirgti įvairių lokalizacijų vėžiu, tarp jų ir krūties, tačiau šios sąsajos priežastiniai mechanizmai dar nėra žinomi. J. L. Schliengeris ir bendraautoriai pateikia kai kurių duomenų apie tai, kad su nutukimu susiję hormoniniai pokyčiai, tokie kaip hiperinsulinizmas, aukštas į insuliną panašaus augimo veiksnio (IGF-1) lygis, didelė serumo estradiolio koncentracija, gali sukelti mitogeninį bei antiapoptozinį efektus ir skatinti vėžio atsiradimą [33]. Kūno svorio padidėjimas ir krūties vėžio rizika priklauso nuo reprodukcinio laikotarpio [34]. Iki menopauzės antsvoris yra apsauginis veiksnys, t. y. antsvorio turinčios moterys iki prasidedant menopauzei turi mažesnę riziką susirgti krūties vėžiu, o pomenopauzę išgyvenančioms moterims ši rizika didėja. Vienas mechanizmų, kaip nutukimas pomenopauzės laikotarpiu didina krūties vėžio išsivystymo riziką, yra aukštas nutukusių moterų endogeninių estrogenų lygis. O vienas svarbiausių endogeninių estrogenų šaltinių yra riebalinis audinys [35]. Mechanizmai, kaip antsvoris iki menopauzės gali mažinti krūties vėžio riziką, nežinomi [36]. Yra duomenų, kad nutukimas gali turėti neigiamos prognozinės reikšmės krūties vėžio gydymo rezultatams. Sisteminių apžvalgų ir metaanalizių rezultatai liudija apie galimą mitybos įtaką krūties vėžio rizikai [37]. Viena vertus, maiste yra didelė įvairovė natūralių medžiagų, galinčių slopinti vėžio formavimąsi. Kita vertus, maiste gali būti ir kancerogenų, skatinančių vėžio formavimąsi [38]. Pavyzdžiui, yra duomenų, kad sūdytos bei rūkytos mėsos vartojimas susijęs su didesne rizika susirgti krūties vėžiu. Tokios mėsos gamybos procese susidaro heterocikliniai aromatiniai aminai ir kiti kenksmingi junginiai [39]. Nustatytas ryšys tarp suvartojamų gyvulinių riebalų kiekio ir krūties vėžio rizikos [40]. Dieta, kurioje daug riebalų, gali veikti krūties vėžio genezę, darydama įtaką hormonų produkcijai ir jų metabolizmui. Poodyje susitelkę adipocitai antinksčių kilmės androgenus paverčia estrogenais, dėl to estrogenų lygis organizme didėja. Didelis riebalų kiekis, linoleno ir arachidono rūgštys veikia estradiolio metabolizmą taip, kad padidėja 16α-hidroksiestrono, kuris yra itin stiprus estrogenas ir genotoksiškas, lygis. Be to, riebus maistas didina poodžio riebalų kiekį. Juose esantis androstendionas gali virsti estro- 70 teorija ir praktika 2012 T. 18 (Nr. 1)

6 nu ir padidinti bendrą estrogenų kiekį organizme. Po menopauzės moterims tai yra pagrindinis estrogenų šaltinis, todėl antsvoris pomenopauzės laikotarpiu didina krūties vėžio riziką [41]. Krūties vėžiu dažniau sergama šiauresnėse šalyse, palyginti su esančiomis labiau pietuose, kur vartojama daugiau aliejaus ir mažiau gyvulinių riebalų. Krūties vėžio riziką mažina ir gausus vaisių bei daržovių vartojimas. Tai priklauso nuo endogeninių estrogenų inhibitorių fitoestrogenų, kurių yra kai kuriose daržovėse, ypač kopūstuose ir sojose. Fitoestrogenais vadinami augaluose esantys panašios į steroidinių hormonų struktūros dariniai. Jie silpnai estrogeniški, antiestrogeninis jų poveikis pagrįstas tuo, kad, jungdamiesi su estrogenų receptoriais, jie paveikia endogeninius estrogenus, sutrikdydami pastarųjų poveikį. Be to, augalinis maistas neskatina nutukimo. Didesnis daržovių kiekis maiste mažina krūties vėžio riziką premenopauzės laikotarpiu. Kai kurių autorių duomenimis, krūties vėžio rizikai neturi ženklios įtakos sintetiniai vitaminai, pavyzdžiui, vitaminai C, E. Matyt, vaisių ir daržovių prevencinis poveikis yra didesnis (juose esančios įvairios antikancerogeninės medžiagos gali veikti sinergiškai) nei vieno ar kelių sintetinių vitaminų ar maisto papildų [42]. Pažymėtina, kad daugumos epidemiologinių tyrimų rezultatai remiasi tik atskirų maisto sudedamųjų komponentų, o ne kompleksinio mitybos poveikio tyrimais. O Norvegijoje atliktas tyrimas, stratifikuojant tirtų moterų grupes pagal alkoholio, vaisių ir daržovių bei riebios žuvies vartojimą. Statistiškai reikšmingai didesnė rizika susirgti krūties vėžiu konstatuota tarp vartojančiųjų mažai vaisių ir daržovių bei riebiųjų žuvų [43]. Remiantis vieno naujausio tyrimo, kuriuo analizuota sąsaja tarp ilgosios grandinės omega-3 riebalų rūgščių ir krūties vėžio bei širdies ir kraujagyslių ligų, rezultatais mėginama paaiškinti minėtų rūgščių prevencinio poveikio mechanizmą. Nauji molekuliniai taikiniai, kurie dalyvauja kancerogenezėje (daro įtaką ląstelių proliferacijai, migracijai ir invazijai), yra natrio jonų srovės įtampos kanalai. Dažniausios šių kanalų izoformos yra Nay 1,7 (randama priešinės liaukos navikuose) ir Nay 1,5 (randama krūties vėžio navikuose). Pagal vieną iš hipotezių, kuria mėginama paaiškinti ilgosios grandinės omega-3 nesočiųjų riebalų rūgščių prevencinio poveikio mechanizmą ir širdies-kraujagyslių bei krūties vėžio atvejais, yra bendrų signalinių kelių reguliacija, kurioje dalyvauja minėta Nay 1,5 izoforma [44]. Taigi, siekiant nustatyti mitybos poveikį krūties vėžiui atsirasti, tyrimai tampa sudėtingesni, o gauti rezultatai pagrindžiami galimos sąsajos tarp mitybos įpročių ir krūties vėžio rizikos mechanizmais. Mažas fizinis aktyvumas yra žinomas rizikos veiksnys susirgti širdies ligoms bei nutukimu. Suaugusiųjų fizinio aktyvumo tyrimas parodė, kad Lietuvoje vienas iš penkių dirba fiziškai neaktyvų darbą, o 60 proc. lietuvių taip pat neaktyvūs ir laisvalaikio metu [45]. Fizinis aktyvumas gali būti vertinamas kaip energijos sunaudojimo matas, todėl jo įtaka vėžio rizikai daugeliu atvejų siejasi su KMI padidėjimu ar sumažėjimu. Fiziologinė svorio didėjimo priežastis yra dalies iš maisto gaunamos energijos nepanaudojimas natūraliems organizme vykstantiems procesams ir fizinei veiklai. Fiziškai aktyvių moterų (pvz., skiriančių kasdien bent 30 min. mankštai, važiavimui dviračiu, sparčiam ėjimui, šokiui) rizika susirgti krūties vėžiu yra proc. mažesnė, palyginti su neaktyvių moterų rizika [46 48]. Toks rizikos sumažėjimas tarp fiziškai aktyvių moterų konstatuotas 32 iš 44 iki šiol atliktų tyrimų. Šis ryšys nustatytas tyrimuose, kuriuose buvo analizuota atsako priklausomybė nuo fizinio aktyvumo intensyvumo. Fizinis aktyvumas vaikystėje ir jaunystėje gali mažinti krūties vėžio riziką atitolindamas menarchės amžių, o vėliau dalyvauti modifikuojant įvairių hormonų lygį organizme [48]. Alkoholio vartojimas Didelė dalis epidemiologinių tyrimų duomenų rodo sąsają tarp alkoholio vartojimo ir krūties vėžio [49, 50]. Atlikus 53 tokių tyrimų metaanalizę nustatyta, kad krūties vėžio rizika padidėja 7 proc. su kiekviena alkoholio doze, suvartota per dieną [49]. Manoma, kad moterų krūties vėžio rizika didėja kasdien vartojant net apie 10 g etanolio, kuris įsiterpia į lytinių hormonų balansą mažindamas androgenų kiekį ir taip sukeldamas organizme hiperestrogenizaciją. Rizikos susirgti krūties vėžiu didėjimas gali būti paaiškintas endogeninių hormonų lygio didėjimu dėl alkoholio vartojimo, dėl aromatazės aktyvumo didėjimo bei dėl poveikio antinksčių liaukoms [51] metais R. R. Williamsas ir J. W. Hormas, remdamiesi epidemiologiniais tyrimais, pirmieji paskelbė duomenis apie sąsają tarp alkoholio vartojimo ir krūties vėžio rizikos [52]. Vėliau, sukaupus daugiau eksperimentinių, epidemiologinių ir kitų tyrimų duomenų, Tarptautinis vėžio tyrinėjimo centras alkoholį įtraukė į sąrašą veiksnių, kurių kancerogeniškumas žmogui įrodytas [53]. Įvairių autorių duomenimis, alkoholio vartojimas krūties vėžio riziką didina 1,2 2 kartus [54 56]. Atkreipiamas dėmesys į tai, kad, apskaičiavus alkoholį į gryną etanolį, rizika ypač didėja moterims, vartojančioms daugiau kaip 6 10 g/d. reguliariai, be to, pastebima dozės ir atsako priklausomybė. Alkoholio vartojimas sietinas ir su premenopauzinio, ir su pomenopauzinio vėžio rizika. Neseniai paskelbti duomenys, kad geriant daugiau kaip 6 g/d. alkoholio 3 4 ar daugiau kartų per savaitę, padidėja krūties vėžio recidyvų rizika [57]. Kitų autorių duomenimis, saikingas ar vidutinis alkoholio vartojimas nebuvo susijęs su moterų, kurioms diagnozuotas krūties vėžys, padidėjusiu mirtingumu [56]. Alkoholio poveikis krūties vėžio rizikai priklauso nuo teorija ir praktika 2012 T. 18 (Nr. 1) 71

7 1 lentelė. Krūties vėžio rizikos veiksniai (apibendrinti įvairių literatūros šaltinių duomenys) Riziką didinantys veiksniai Vyresnis amžius (>45 m.) Geografinis veiksnys (JAV ir Vakarų šalys) Šeiminė anamnezė BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijos Jonizuojanti spinduliuotė Ankstyva menarchė (<11 m.) Vėlyva menopauzė (>54 m.) Vyresnis amžius pirmojo gimdymo metu (>30 m.) Negimdymas Pakaitinė hormonų terapija (>10 m.) Peroraliniai kontraceptikai (pradėti vartoti anksčiau nei sulaukus 20 m. ir ilgiau nei 5 m.) Nutukimas pomenopauzės laikotarpiu Piktnaudžiavimas alkoholiu Riziką mažinantys veiksniai Geografinis veiksnys (Azija ir Afrika) Jaunesnis amžius pirmojo gimdymo metu (<30 m.) Didesnis gimdymų skaičius (>1) Ilgas laktacijos laikotarpis (>1 m.) Vaisių ir daržovių vartojimas (apie g/d.) Fizinis aktyvumas Chemoprevencijai naudojami preparatai (tamoksifenas, aromatazės inhibitoriai ir kt.) jo sąveikos su kitais rizikos veiksniais, pavyzdžiui, PHT, šeiminiu krūties vėžiu, KMI, hormonų receptoriais, taip pat imuninės sistemos būkle ir kt. [58 60]. Alkoholis ir PHT, veikdami sinergiškai, gali padidinti vėžio riziką. Šių veiksnių veikimo mechanizmai yra tyrinėjami. Pavyzdžiui, bandyta nustatyti, ar trumpalaikis arba ilgalaikis etanolio vartojimas turi poveikį estrogenų kiekiui moterims, kurioms taikoma PHT pomenopauzės metu. Nustatyta, kad vienkartinis alkoholio vartojimas (0,7 g/kg) neturėjo įtakos plazmos estrono ir estradiolio kiekiui sveikoms moterims, negavusioms PHT, o toms moterims, kurioms taikyta PHT, alkoholis gerokai padidino estradiolio kiekį [61]. Kita vertus, ilgą laiką vartojant alkoholį vienais atvejais tokia sąsaja nustatyta, kitais ne. Kai kurie tyrimai rodo, kad etanolis gali didinti estrogenų koncentraciją kraujo plazmoje, skatindamas aromatazių, kurios paverčia androgenus į estrogenus, aktyvumą [62]. Alkoholis gali veikti ir vitaminų, mikroelementų pasiskirstymą organizme bei jų biologinį veiksmingumą. JAV mokslininkai, ištyrę didelę moterų kohortą, nustatė, kad pomenopauzinio vėžio rizika didesnė išgeriančioms ir nedaug folatų bei B grupės vitaminų gaunančioms moterims [63]. Taip pat nustatyta, kad moterims, kurios suvartoja daugiau nei 15 g/d. alkoholio ir gauna mažiau nei 300 μg/d. folio rūgšties, reliatyvi rizika susirgti krūties vėžiu yra didesnė nei toms, kurios suvartoja tiek pat alkoholio, bet daugiau folio rūgšties. Alkoholio poveikis krūties vėžio rizikai priklauso ir nuo kai kurių metabolizme dalyvaujančius fermentus koduojančių genų. Nustatyta, kad, vartojant alkoholį, trūkstant gliutationo S-transferazės genų (GSTM1 ir GSTT1), rizika susirgti didesnė, nes sumažėja audinių veiksmingumas detoksikuojant lipidų peroksidus, laisvuosius radikalus, alkoholio metabolizmo citotoksiškus produktus [64]. KITI RIZIKOS VEIKSNIAI Amžius. Krūties vėžys yra retas iki 25 metų (<10 atv./ ) ir ypač dažnėja po 45 metų [65]. Toks paamžinis sergamumo pasiskirstymas patvirtina reprodukcinių hormonų svarbą krūties vėžio etiologijoje, kadangi tik su hormoniniais veiksniais susiję piktybiniai navikai/jų dažnis gali taip ženkliai kisti reprodukcinio laikotarpio metu [66]. Geografinis veiksnys. Krūties vėžio sergamumo ir mirtingumo nuo jo skirtumai tarp mažos (Tolimieji Rytai, Afrika, Pietų Amerikos Respublika) ir didelės rizikos kraštų (Šiaurės Amerika ir Šiaurės Europa) susirgti krūties vėžiu gali siekti 5 10 kartų. Su geografiniu veiksniu susiję ir susirgusiųjų amžiaus skirtumai Azijos šalyse didžiausias sergamumas būdingas moterims tarp 40 ir 50 metų, o Vakarų šalyse sergamumo pikas yra tarp 60 ir 70 metų [67, 68]. Sergamumo skirtumai tarp skirtingų pasaulio regionų gali būti susiję su peveldimais/genetiniais populiacijų skirtumais, taip pat skirtingu gyvenimo būdu (mityba, aplinkos veiksniai) ir kt. Pavyzdžiui, moterims, priklausančioms aukštesniam socioekonominiam sluoksniui ar gyvenančioms urbanizuotose vietovėse, krūties vėžio rizika didesnė, palyginti su žemesnio socioekonominio sluoksnio ar kaimo vietovėse gyvenančiomis moterimis [69]. Šeiminė anamnezė. Paveldimi navikai sudaro mažą dalį apie 5 10 proc. visų krūties navikų, o tarp moterų, susirgusių iki 40 metų, proc. Šeiminis krūties vėžys būna jaunesnėms moterims ir dažniau pažeidžia abi krūtis, neretai yra daugiažidininis. Šeiminį polinkį sirgti vėžiu lemia atitinkamų onkogenų mutacijos. Manoma, kad BRCA1 sąlygoja pusę visų paveldimų krūties navikų. BRCA1 yra antionkogenas genas slopiklis, kuris lokalizuojasi 17-ojoje chromosomoje. Jo pažeidimai, kurie, atrodo, yra dauginiai ir sutrikdo slopinamąją galią, paveldimi ir lemia krūties bei kiaušidžių vėžį. BRCA2 lokalizuojasi 13-ojoje chromosomoje. Jo mutacijos neženkliai padidina kiaušidžių vėžio riziką. Jonizuojanti spinduliuotė. Krūtis yra vienas jautriausių kancerogeniniam jonizuojančių spindulių poveikiui organų. Daugiausia duomenų apie tai gauta tyrinėjant sergamumą Japonijoje po atominės bombos sprogimo, taip pat tiriant moteris, kurios dėl plaučių tuberkuliozės dažniau 72 teorija ir praktika 2012 T. 18 (Nr. 1)

8 šviestos rentgeno spinduliais [65, 70]. Kancerogeninis spindulių poveikis krūčiai priklauso nuo moters amžiaus. Jis ženkliai didesnis jaunesnio amžiaus moterims. Matyt, kad jonizuojanti spinduliuotė labiau veikia dar nepasiekusias atitinkamo diferenciacijos lygio epitelio ląsteles. Taigi amžius spinduliuotės poveikio metu turi didesnę reikšmę nei spindulių dozė [70]. APIBENDRINIMAS Krūties vėžys yra dažniausias moterų piktybinis navikas, ir sergamumas juo didėja. Krūties kancerogenezėje svarbūs tiek genetiniai, tiek epigenetiniai pokyčiai, todėl intensyviai tyrinėjami nauji potencialūs biožymenys. Krūties vėžio riziką didinantys veiksniai yra hiperestrogenizacija, mityba ir su ja susiję veiksniai, piktnaudžiavimas alkoholiu, jonizuojanti spinduliuotė, šeiminis krūties vėžys (paveldimumas). Tarp hiperestrogenizaciją skatinančių veiksnių yra ankstyvos menstruacijos, vėlyvas pirmasis gimdymas, vėlyva menopauzė, egzogeniniai estrogenai, alkoholio vartojimas, antsvoris po menopauzės. Hiperestrogenizaciją slopinantys veiksniai yra kiaušidžių pašalinimas (atliktas jaunystėje), jaunas amžius pirmojo nėštumo, pasibaigusio gimdymu, metu, ilgesnė laktacija, fizinis aktyvumas. Kai kuriuos rizikos veiksnius sunku pakeisti, tačiau, kaip skelbia Europos kovos su vėžiu kodeksas, dalies mirčių nuo vėžio būtų išvengta įdiegus sveikesnę gyvenseną [71]. LITERATŪRA 1. Chodosh LA. Breast cancer: current state and future promise. Breast Cancer Res. 2011;13(6): Stickeler E. Prognostic and predictive markers for treatment decisions in early breast cancer. Breast Care (Basel). 2011; 6(3): Tan LD, Xu YY, Yu Y, Li XQ, Chen Y, Feng YM. Serum HER2 level measured by dot blot: a valid and inexpensive assay for monitoring breast cancer progression. PLoS One. 2011; 6(4): e Caruso JA, Stemmer PM. Proteomic profiling of lipid rafts in a human breast cancer model of tumorigenic progression. Clin Exp Metastasis. 2011; 28(6): aperou CM, Sørlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000; 406(6797): Sørlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98(19): Andre F, Pusztai L. Molecular classification of breast cancer: implications for selection of adjuvant chemotherapy. Nat Clin Pract Oncol. 2006; 3(11): Sotiriou C, Neo SY, McShane LM, Korn EL, Long PM, Jazaeri A, et al. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100(18): Pusztai L, Ayers M, Stec J, Clark E, Hess K, Stivers D, et al. Gene expression profiles obtained from fine-needle aspirations of breast cancer reliably identify routine prognostic markers and reveal large-scale molecular differences between estrogen-negative and estrogen-positive tumors. Clin Cancer Res. 2003; 9(7): Reis-Filho J. Challenges in the identification of therapeutic targets. Presentation given on 1st EACR-OECI Joint Training Course Molecular PATHOLOGY approach to cancer : Amsterdam 7th - 9th March, Gusterson B. Do basal-like breast cancers really exist? Nat Rev Cancer. 2009; 9(2): Leong AS, Zhuang Z. The changing role of pathology in breast cancer diagnosis and treatment. Pathobiology. 2011; 78(2): Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe Ann Oncol. 2005; 16: Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in Ann Oncol. 2007; 18: Berkey CS, Frazier AL, Gardner JD, Colditz GA. Adolescence and breast carcinoma risk. Cancer. 1999; 85(11): Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on women with breast cancer and women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet. 1996; 347(9017): McPherson K, Steel CM, Dixon JM. ABC of breast diseases. Breast cancer-epidemiology, risk factors and genetics. BMJ. 2000; 321(7261): Bernstein L. Epidemiology of endocrine-related risk factors for breast cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2002; 7(1): Lipworth L, Bailey LR., Trichopoulos D. History of breast-feeding in relation to breast cancer risk: a review of the epidemiologic literature. J Natl Cancer Inst. 2000; 92(4): Beral V. Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including women with breast cancer and women without the disease. The Lancet. 2002; 360(9328): IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Combined Estrogen-Progestogen Contraceptives and Combined Estrogen-Progestogen Menopausal Therapy. France, Lyon, 2007, Vol Steroid Contraception and the Risk of Neoplasia. Report of a WHO Scientic Group. Geneva: WHO, 1978, Technical Report Series Iodice S, Barile M, Rotmensz N, Feroce I, Bonanni B, Radice P, et al. Oral contraceptive use and breast or ovarian cancer risk in BRCA1/2 carriers: a meta-analysis. Eur J Cancer. 2010; 46(12): Ross RK, Paganini-Hill A, Wan PC, Pike MC. Effect of hormone replacement therapy on breast cancer risk: estrogen versus estrogen plus progestin. J Natl Cancer Inst. 2000; 92(4): Hemminki E, Kyyrönen P, Pukkala E. Postmenopausal hormone drugs and breast and colon cancer: Nordic countries Maturitas. 2008; 61(4): Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation. Geneva, WHO, Vastag B. Obesity is now on everyone s plate. JAMA. 2004; 291: Sturm R. Increases in clinically severe obesity in the United States, Arch Intern Med. 2003; 163: Pomerleau J, Pudule I, Grinberga D, Kadziauskiene K, Abaravicius A, Bartkeviciute R, et al. Patterns of body weight in the Baltic Republics. Public Health Nutr. 2000; 3: Grabauskas V, Petkevičienė J, Klumbienė J, Vaisvalavičius V. Antsvorio ir nutukimo dažnio priklausomybė nuo socialinių bei gyvensenos veiksnių (Lietuvos suaugusių žmonių gyvensenos tyrimas). Medicina. 2003; 39: Schlienger JL, Luca F, Vinzio S, Pradignac A. Obesity and cancer. Rev Med Interne. 2009; 30(9): teorija ir praktika 2012 T. 18 (Nr. 1) 73

9 34. Calle EE, Kaaks R. Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nat Rev Cancer. 2004; 4(8): McTiernan A, Rajan KB, Tworoger SS, Irwin M, Bernstein L, Baumgartner R, et al. Adiposity and sex hormones in postmenopausal breast cancer survivors. J Clin Oncol. 2003; 21(10): Lahmann PH, Hoffmann K, Allen N, van Gils CH, Khaw KT, Tehard B, et al. Body size and breast cancer risk: findings from the European Prospective Investigation into Cancer And Nutrition (EPIC). Int J Cancer. 2004; 111(5): Brennan SF, Cantwell MM, Cardwell CR, Velentzis LS, Woodside JV. Dietary patterns and breast cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2010; 91(5): Sugimura T. Nutrition and dietary carcinogens. Carcinogenesis. 2000; 21(3): Zheng W, Gustafson DR, Sinha R, Cerhan JR, Moore D, Hong CP, et al. Well-done meat intake and the risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1998; 90(22): Velie E, Kulldorff M, Schairer C, Block G, Albanes D, Schatzkin A. Dietary fat, fat subtypes, and breast cancer in postmenopausal women: a prospective cohort study. J Natl Cancer Inst. 2000; 92(10): Ahn J, Schatzkin A, Lacey JV Jr, Albanes D, Ballard-Barbash R, Adams KF, et al. Adiposity, adult weight change, and postmenopausal breast cancer risk. Arch Intern Med. 2007; 167(19): Jacobs DR Jr, Gross MD, Tapsell LC. Food synergy: an operational concept for understanding nutrition. Am J Clin Nutr. 2009; 89(5): 1543S 8S. 43. Engeset D, Dyachenko A, Ciampi A, Lund E. Dietary patterns and risk of cancer of various sites in the Norwegian European prospective investigation into cancer and nutrition cohort: the Norwegian women and cancer study. Eur J Cancer Prev. 2009; 18(1): Gillet L, Roger S, Bougnoux P, Le Guennec JY, Besson P. Beneficial effects of omega-3 long-chain fatty acids in breast cancer and cardiovascular diseases: voltage-gated sodium channels as a common feature? Biochimie. 2011; 93(1): Pomerleau J, McKee M, Robertson A, Vaasc S, Kadziauskiene K, Abaravicius A, et al. Physical inactivity in the Baltic countries. Prev Med. 2000; 31: Kuzmickienė I. Fizinis aktyvumas ir piktybinių navikų rizika: epidemiologinių tyrimų apžvalga. Visuomenės sveikata, 2011 (spaudoje). 47. Friedenreich CM, Orenstein MR. Physical activity and cancer prevention: etiologic evidence and biological mechanisms. J Nutr. 2002; 132(11 Suppl): 3456S 64S. 48. Hankinson SE, Colditz GA, Willett WC. Towards an integrated model for breast cancer etiology: the lifelong interplay of genes, lifestyle, and hormones. Breast Cancer Res. 2004; 6(5): Hamajima N, Hirose K, Tajima K, Rohan T, Calle EE, Heath Jr. CW, et al. Alcohol, tobacco and breast cancer collaborative reanalysis of individual data from 53 epidemiological studies, including 58,515 women with breast cancer and 95,067 women without the disease. Br J Cancer. 2002; 87: Uleckienė S, Kazbarienė B. Alkoholis ir krūties vėžys. Visuomenės sveikata. 2003; 2(21): Dorgan JF, Baer DJ, Albert PS, Judd JT, Brown ED, Corle DK, et al. Serum hormones and the alcohol-breast cancer association in postmenopausal women. J Natl Cancer Inst. 2001; 93: Williams RR, Horm JW. Association of cancer sites with tobacco and alcohol consumption and socioeconomic status of patients: interview study from the Third National Cancer Survey. J Natl Cancer Inst. 1977; 58(3): IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Consumption and Alcoholic Beverages and Ethyl Carbamate. France, Lyon. 2009; Vol Dumitrescu RG, Shields PG. The etiology of alcohol-induced breast cancer. Alcohol. 2005; 35(3): Bessaoud F, Daurès JP. Patterns of alcohol (especially wine) consumption and breast cancer risk: a case-control study among a population in Southern France. Ann Epidemiol. 2008; 18(6): Flatt SW, Thomson CA, Gold EB, Natarajan L, Rock CL, Al- Delaimy WK, et al. Low to moderate alcohol intake is not associated with increased mortality after breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010; 19(3): Kwan ML, Kushi LH, Weltzien E, Tam EK, Castillo A, Sweeney C, et al. Alcohol consumption and breast cancer recurrence and survival among women with early-stage breast cancer: the life after cancer epidemiology study. J Clin Oncol. 2010; 28(29): Barnett GC, Shah M, Redman K, Easton DF, Ponder BA, Pharoah PD. Risk factors for the incidence of breast cancer: do they affect survival from the disease? J Clin Oncol. 2008; 26(20): Kruger J, Ham SA, Prohaska TR. Behavioral risk factors associated with overweight and obesity among older adults: the 2005 National Health Interview Survey. Prev Chronic Dis. 2009; 6(1): A Li CI, Chlebowski RT, Freiberg M, Johnson KC, Kuller L, Lane D, et al. Alcohol consumption and risk of postmenopausal breast cancer by subtype: the women s health initiative observational study. J Natl Cancer Inst. 2010; 102(18): Singletary KW. Alcohol and breast cancer: interactions between alcohol and other risk factors. Alcohol Clin Exp Res. 1996; 20(8 Suppl): 57A 61A. 62. Seitz HK, Maurer B. The relationship between alcohol metabolism, estrogen levels, and breast cancer risk. Alcohol Res Health. 2007; 30(1): Sellers TA, Kushi LH, Cerhan JR, Vierkant RA, Gapstur SM, Vachon CM, et al. Dietary folate intake, alcohol, and risk of breast cancer in a prospective study of postmenopausal women. Epidemiology. 2001; 12(4): Park SK, Yoo KY, Lee SJ, Kim SU, Ahn SH, Noh DY, et al. Alcohol consumption, glutathione S-transferase M1 and T1 genetic polymorphisms and breast cancer risk. Pharmacogenetics. 2000; 10(4): Hulka BS, Moorman PG. Breast cancer: hormones and other risk factors. Maturitas. 2001; 38(1): Pike MC, Spicer DV, Dahmoush L, Press MF. Estrogens, progestogens, normal breast cell proliferation, and breast cancer risk. Epidemiol Rev. 1993; 15(1): Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 1999; 49(1): Leong SP, Shen ZZ, Liu TJ, Agarwal G, Tajima T, Paik NS, Sandelin K, Derossis A, Cody H, Foulkes WD. Is breast cancer the same disease in Asian and Western countries? World J Surg. 2010;34(10): Robert SA, Strombom I, Trentham-Dietz A, Hampton JM, McElroy JA, Newcomb PA, et al. Socioeconomic risk factors for breast cancer: distinguishing individual- and community-level effects. Epidemiology. 2004; 15(4): IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Ionizing Radiation, Part 1: X-and gamma (y)-radiation, and Neutrons. France, Lyon, 2000, Vol Griciūtė L, Uleckienė S, Didžiapetrienė J. Europos kodeksas prieš vėžį. Visuomenės sveikata. 2004; 1(24): Gautas 2011 m. lapkričio 2 d., aprobuotas 2011 m. gruodžio 2 d. Submitted November 2, 2011, accepted December 2, teorija ir praktika 2012 T. 18 (Nr. 1)