Vulvos intraepitelinë neoplazija

Transcription

1 342 Vulvos intraepitelinë neoplazija Jurgita Sakalienë, Vida Marija Èigriejienë, Kastytis Þilinskas 1 Kauno medicinos universiteto Akuðerijos ir ginekologijos klinika, 1 Vilniaus universiteto Onkologijos institutas Raktaþodþiai: vulvos intraepitelinë neoplazija, etiologija, rizikos veiksniai, diagnozavimas, gydymas. Santrauka. Pastebëta, kad per pastaràjá deðimtmetá susirgimø vulvos intraepiteline neoplazija padaugëjo tarp jaunesniø moterø. Siekiant pagerinti ankstyvà vulvos intraepitelinës neoplazijos diagnozavimà bei gydymà, ðiame straipsnyje analizuojami ðiuolaikiniai vulvos intraepitelinës neoplazijos diagnozavimo ir gydymo metodai, taip pat vulvos intraepitelinës neoplazijos ir neneoplaziniø epiteliniø vulvos odos ir gleivinës paþeidimø diferencinës diagnostikos klausimai. Atsiþvelgiant á literatûros duomenis, apibendrinami duomenys apie vulvos intraepitelinës neoplazijos etiologijà, rizikos veiksnius: þmogaus papilomos viruso, lytiðkai plintanèiø ligø, þmogaus imunodeficito viruso, rûkymo poveiká susirgti ðia liga. Ávadas Vulvos intraepitelinës neoplazijos (VIN) sàvoka apibrëþta ðio amþiaus pradþioje. VIN daþniausiai diagnozuojama moterims pomenopauziniu laikotarpiu, ðios ligos pasireiðkimo pikas metø (1), taèiau pakitimø gali atsirasti ir jaunesnëms metø moterims (2). Per pastaràjá deðimtmetá pastebëta, kad VIN atvejø padaugëjo tarp jaunesniø negu 35 metø moterø, kai vulvos vëþiu daþniausiai serga metø moterys, serganèios cukriniu diabetu, arterine hipertenzija, vulvos distrofija, nutukusios (1). Daugelis autoriø nurodo, kad treèdalis invazinio vulvos vëþio atvejø randasi ið VIN 3. Epidemiologiniais tyrimais nustatyta, kad vulvos Carcinoma in situ atvejø skaièius auga (3, 4), kaip ir infekuotumas þmogaus papilomos viruso (ÞPV), kuris turi didelës reikðmës VIN atsiradimui. 7 proc. histologiniu tyrimu nustatytose nepiktybinëse kondilomose bûna VIN 2 arba VIN 3. Viruso infekcija nulemia VIN progresavimà á invaziná vëþá (5). VIN klasifikuojama pagal 1987 m. Tarptautinës vulvos ligø tyrimø draugijos ir Tarptautinës ginekologø patologø draugijos rekomendacijas. Ðiame straipsnyje pagrindinis dëmesys skiriamas plokðèialàstelinës intraepitelinës neoplazijos (VIN) epidemiologijai, etiologijai, klinikai, diagnozavimui, gydymo bûdams. Epidemiologija Kol kas nëra tiksliø duomenø apie VIN daþná, nes niekada nebuvo parengtos patikros programos VIN 1 lentelë. Neneoplaziniø ir neoplaziniø vulvos ligø klasifikacija Neneoplaziniai epiteliniai vulvos odos ir gleivinës paþeidimai 1. Sklerozinë kerpligë (Lichen Sclerosus) 2. Plokðèiøjø làsteliø hiperplazija 3. Kitos dermatozës: þvynelinë, paprastoji dedervinë, kandidozë, smailiagalë kondiloma Miðrûs epiteliniai paþeidimai 1. Sklerozinë kerpligë susijusi su plokðèiøjø làsteliø hiperplazija 2. Plokðèiøjø làsteliø hiperplazija susijusi su VIN Vulvos intraepitelinë neoplazija 1. Plokðèialàstelinë intraepitelinë neoplazija: 1.1. VIN 1 (neryðki neoplazija) 1.2. VIN 2 (vidutinë neoplazija) 1.3. VIN 3 (nediferencijuota, ryðki neoplazija/ Carcinoma in situ) 1.4. VIN 3 (diferencijuota Carcinoma in situ) 2. Neplokðèialàstelinë intraepitelinë neoplazija: 2.1. Paget liga 2.2. Melanoma in situ identifikuoti. S. R. Stugeron su bendraautoriais, remdamiesi JAV vëþio registrø duomenimis, nustatë, kad m. ir m. vulvos Carcinoma in situ susirgimø padidëjo dukart, o invazinës plokðèiøjø làsteliø karcinomos skaièius iðliko stabilus (3). Norvegijoje atliktame tyrime paskelbta, kad, lyginant Adresas susiraðinëjimui: J. Sakalienë, KMUK Akuðerijos ir ginekologijos klinika, Eiveniø 2, 3007 Kaunas El. paðtas: jsakaliene@yahoo.com

2 Vulvos intraepitelinë neoplazija m. su m., tris kartus padaugëjo VIN atvejø ir 3,4 proc. jø progresavo iki invazinës ligos (4). Etiologija ir VIN rizikos veiksniai Nustatyti ðie VIN rizikos veiksniai: 1) ÞPV; 2) rûkymas; 3) lytiðkai plintanèios ligos; 4) silpna imuninë sistema; 5) ÞIV. 1. ÞPV infekcija nustatoma proc. VIN paþeidimø atvejø (2). Pastovus invaziniø karcinomø skaièius ir didëjantis ikivëþiniø paþeidimø skaièius aiðkinami tuo, kad ÞPV dalyvauja karcinogenezëje: làsteliø transformacija iki vëþinio proceso vyksta daug metø po latentinio laikotarpio. Taigi, negydant VIN, ji gali progresuoti á invaziná vëþá (6 8). Árodyta, kad ir gimdos kaklelio, ir anogenitalinio trakto navikø bendrasis etiologinis veiksnys yra didelës onkogeninës rizikos (16, 18, 45, 56 tipø) þmogaus papilomos virusas (ÞPV) (7, 9). VIN 3 ryðys su ÞPV árodytas daugelio tyrimø naudojant modernius metodus hibridizacijos metodà ir polimerazës grandinës reakcijà (PGR) (5). ÞPV DNR daþnesnë esant multifokaliniam VIN 3 paþeidimui negu unifokaliniam. Taèiau ne visada VIN ir vulvos invazinis vëþys susijæs su ÞPV (10), todël skiriamos dvi vulvos vëþio formos: 1) ragëjanti plokðèiøjø làsteliø karcinoma klasikinë morfologinë forma, dominuojanti tarp vyresnio amþiaus moterø (retai nustatomas ryðys su ÞPV); 2) bovenoidinis ir bazaloidinis vëþys, daþnai susijæs su ÞPV, nustatomas jaunoms moterims ir turintis ryðá su VIN. 2. Dar vienas bendras VIN, kaip ir cervikalinës intraepitelinës neoplazijos (CIN), rizikos veiksnys yra rûkymas. Rûkanèiø moterø didesnë rizika susirgti ne tik CIN, bet ir VIN arba invazine vulvos karcinoma (11). Rizika susirgti VIN padidëja esant gimdos kaklelio invaziniam ar preinvaziniam paþeidimui (12, 13). 1 2 proc. jaunø moterø, serganèiø gimdos kaklelio intraepiteline neoplazija, randama multifokaliniø displazijos þidiniø virðutiniame makðties treèdalyje, vulvoje, tarpvietëje (1 ). 3. Lytiðkai plintanèios ligos (LPL): Condyloma accuminata, Herpes simplex virusas (HSV), Gonorrhoea, Syphilis taip pat yra VIN rizikos veiksniai. Pacientëms, infekuotoms HSV 2, VIN rizika padidëjo du kartus (11). Kai kuriø tyrimø duomenimis, didelis partneriø skaièius labiau koreliuoja su VIN negu su vulvos vëþiu. JAV studijose paskelbta, kad moterims, turëjusioms 15 ir daugiau partneriø, VIN ar invazinio vëþio rizika padidëja 6 8 kartus (5). 4. Didelæ VIN rizikà turi moterys, kuriø yra silpna imuninë sistema: po inkstø persodinimo, serganèios limfoproliferacinëmis ligomis, sistemine vilklige, mielokacheksija (14). 5. Þmogaus imunodeficito viruso (ÞIV) infekcija vienas ið VIN rizikos veiksniø. Nuo 1989 m. nustatyta, kad moterø, infekuotø ÞIV, rizika susirgti gimdos kaklelio neoplazija yra didesnë (15). Árodytas ÞIV ir VIN ryðys bei infekuotø ÞIV moterø polinkis sirgti vulvos, makðties kondilomomis (16). Diagnostika Prieð diagnozuojant vulvos ligas, tikslinga þinoti anatomines savybes. Vulva apima gaktà, didþiàsias lytines lûpas, maþàsias lytines lûpas, varputæ, áeigà á makðtá, tarpvietæ. Vulvos oda yra anogenitalinio epitelio dalis, kuri tæsiasi nuo gimdos kaklelio iki tarpvietës ir perianalinës odos. Apatiniø lytiniø takø epitelis yra kloakogeninës kilmës (1, 17). Vulvos oda yra plokðèialàstelinio tipo, jà sudaro epidermis, papiliarinë derma, retikulinë derma ir poodinis riebalinis sluoksnis. Joje yra keletas struktûrø, áskaitant pavirðines prakaito liaukas, pilosebacinius latakus, kurie eina iki plauko folikulo retikulinëje dermoje ir riebaliniame sluoksnyje, riebalines liaukas bei Bartolinio liaukà ir latakus. Odos struktûrø iðsidëstymas bei átraukimas á VIN (1 pav.) (5). Odos ir jos priklausiniø iðsidëstymas (18): Epidermio storis 0,35 1,66 mm. Papiliarinë derma 0,09 0,39 mm gylyje. Gilieji plauko folikulai 3,6 mm gylyje. Visos odos storis 3,6 5,0 mm. Nustatyti VIN iðplitimà á odos priklausinius labai svarbu, nes priklausomai nuo destrukciniø VIN pokyèiø nustatoma atkryèio rizika, reikiamas lazerinës vaporizacijos gylis, áskaitant terminës nekrozës zonà, kuomet gaunama pakankama epidermio paþeidimo destrukcija. Jei pradinës biopsijos metu nustatoma, kad á procesà átraukti plaukø folikulai arba riebalinës liaukos, bûtinai reikia atlikti gilesniø audiniø destrukcijà siekiant 90 ir daugiau procentø proceso sunaikinimo (5, 19). Atsiþvelgiant á anatomines vulvos savybes, VIN diagnozuoti sudëtinga. Pagrindiniai VIN diagnozavimo metodai: 1. Simptomai. 2. Vulvoskopija. 3. Biopsija, patohistologinis tyrimas. 1. Klinikiniai vulvos intraepitelinës neoplazijos poþymiai proc. pacienèiø kreipiasi á gydytojà dël jas varginanèiø simptomø (5). Taèiau nurodoma, kad 20

3 344 Jurgita Sakalienë, Vida Marija Èigriejienë, Kastytis Þilinskas Riebalinës liaukos Epidermis Dermos spenelinis sluoksnis 1 mm 2 mm Dermos tinklinis sluoksnis 3 mm 4 mm Prakaito liauka Plauko folikulas 1 pav. Odos ir jos sluoksniø iðsidëstymas ir átraukimas á vulvos intraepitelinæ neoplazijà 50 proc. vulvos ligø eiga yra besimptomë (1) Nusiskundimai: nieþulys (difuzinis, ribotas), deginimo pojûtis, disparaneurija, uþèiuopiamas darinys, paburkimas, iðskyros, kraujavimas, vulvos odos spalvos pokyèiai Paþeidimai: difuziniai, maþi (iki 1 cm), iðplitæ (didesni kaip 1 cm), unifokaliniai, multifokaliniai Pavirðius: grubus reljefas, reljefo iðnykimas, darinys, erozijos, opos Spalva: rausva, balkðva, depigmentacija, pigmentiniai þidiniai Kraujagyslës (vulvoskopuojant): mozaika, punktacija, atipinës kraujagyslës Kondilomatoziniai paþeidimai: Condyloma accuminata, subklinikinë forma, plokðèios arba karpos formos kondilomatozës Paþeidimø lokalizacija: plaukuotoje ir neplaukuotoje odos dalyje. VIN klinika gali bûti labai ávairi (20). Apie 70 proc. pakitimø bûna multifokaliniai. Þidiniø spalva taip pat bûna labai ávairi: nuo baltos iki juodos, su raudonu arba rausvu atspalviu. Treèdaliui pacienèiø þidiniai bûna hiperpigmentuoti, aiðkiø ribø. VIN þidiniai gali bûti sausi arba drëgni, neretai primena smailiagales kondilomas, su kuriomis ir bûna susijæ. Gali bûti paþeistos ir ðalia esanèios sritys: tarpvietë, analinis kanalas (14 35 proc.), ypaè kai þidinys lokalizuojasi uþpakalinëje vulvos srityje. VIN gali paþeisti bet kurià vulvos sritá: daþniausiai centrinæ, maþøjø lytiniø lûpø pavirðiø, uþpakalinæ jungtá. VIN gali paþeisti ir plaukuotos odos dalá, pilosebacinio vieneto elementus. Spalvos pakitimø pasitaiko proc. besimptomiø atvejø. VIN þidiniai daþniausiai pastebimi tik po acto rûgðties aplikacijos. Angioarchitektûros pakitimai panaðûs á gimdos kaklelio pakitimus: punktacijà, mozaikà. 2. Vulvoskopija Vulva, prieð atliekant vulvoskopijà, nuodugniai apþiûrima, ypaè jos riba su plaukuota odos dalimi, kur daþniausiai lokalizuojasi hiperkeratoziniai plotai. Atliekama apþvalginë vulvoskopija. Jos metu nustatomos indikacijos tolesniam tyrimui. Diferencinës vulvoskopijos pagrindas acto rûgðties testas. 2 5 proc. acto rûgðties aplikacija greitai iðryðkina VIN plotus (moterims, kurios jauèia skausmà, bûtina naudoti 2 proc. tirpalà). Po aplikacijos atliekama sisteminë makðties áeigos, maþøjø lytiniø lûpø, didþiøjø lytiniø lûpø, iðangës, klitorio, ðlaplës apþiûra. Vulvoje randama panaðiø á gimdos kaklelio pokyèiø: punktacija, mozaika, baltasis epitelis (5).

4 Vulvos intraepitelinë neoplazija 345 Vulvoskopija saugus neinvazinis, nebrangus diagnostikos metodas, kurio metu geriausiai parenkamos biopsijos vietos. Klasifikuojant vulvoskopinius radinius, iki ðiol naudojama 1992 m. M. Coppleson ir E. C. Pixley klasifikacija (21): 1) spalva: normali, balta, raudona, ruda ar kitos pigmentacijos; 2) kraujo indai: nëra, punktacija, mozaika, atipiniai kraujo indai; 3) pavirðius: plokðèias, iðkilæs, mikropapulinis, mikrokondilominis, vynuogës kekës, papulinis, hiperkeratozinis; 4) topografija: unifokalinis, multifokalinis, daugiakraðtis. Vulvoskopijos atlikimas: 1) sisteminë vulvoskopinë apþiûra (su maþu padidinimu) be acto rûgðties aplikacijos (galima atlikti pagal indikacijas mikrobiologiná, bakteriologiná tyrimus); 2) sisteminë mikroskopinë apþiûra po acto rûgðties aplikacijos (su maþu padidinimu); 3) átartinø vietø mikroskopinë apþiûra naudojant didelá padidinimà; 4) toluidinmëlio testas taikomas diferencinei diagnostikai; 5) tikslinë biopsija. Atliekant vulvoskopijà su 5 proc. acto rûgðties aplikacija, po penkiø minuèiø iðryðkëja pakitæs galbût atipinis audinys. Ávertinamas audiniø skirtingas pabalimas, pabrinkimas, iðryðkëja mozaikos, punktacijos ir kraujagysliø atipijos poþymiai. Ávairiose vulvos srityse nevienodas odos storis, kuris daro átakà vulvoskopiniam vaizdui. Vulvoskopija padeda tiksliai nustatyti ikivëþiniø þidiniø lokalizacijà, taèiau tik ið biopsinës medþiagos histologinio tyrimo galima nustatyti VIN diagnozæ ir laipsná (5). Toluidino mëlynojo testas naudojamas nustatant vulvos patologijà, kuri susijusi su parakeratoze branduolio chromatino pokyèiais. Normalios odos pavirðiuje ragëjantis sluoksnis neturi branduoliø, todël nudaþyta oda visiðkai dekolorizuojama acto rûgðtimi (22). Toluidino testas atliekamas 1 proc. vandeniniu tirpalu, kuris kaupiasi opose, fisûrose, parakeratozës þidiniuose, o ðiø daþniausiai esama ÞPV infekcijos ir VIN 3 plotuose. Nudþiûvus po 2 3 min. plotai paveikiami 2 proc. acto rûgðties tirpalu. Parakeratozës ar su branduolio atipija vulvos plotai nusidaþo mëlyna spalva. Testas nedidelio jautrumo, t. y. panaðus vaizdas bûna uþdegimø ir erozijø vietose (23). Jodo testas atliekamas áeigos á makðtá, vidinëse maþøjø lytiniø lûpø srityse. Èia, nesant pakitimø, bûna neragëjantis, glikogeno turintis plokðèiasis epitelis. Vis dëlto ðioje srityje gana daþnai bûna spalviniø reakcijø á jodo tirpalà, nes kartais neiðryðkëja ruda spalva arba nusidaþo sporadinës vietos. Tokiais atvejais reikia atkreipti dëmesá á þidinio asimetriðkumà. Aptikus makroskopinius ar vulvoskopinius atipijos poþymius, bûtinas citologinis tyrimas pagal Papanikolaou, nustatoma tikslinë biopsijos vieta ir atliekamas histologinis audinio iðtyrimas. 3. Biopsija, patohistologinis tyrimas Tikslinë biopsija tai audinio gabalëlio paëmimas, kontroliuojant kolposkopu, patohistologiniam iðtyrimui. Ji gali bûti atliekama: peiliu, skalpeliu, elektros kilpa, lazeriu. Keyes biopsija naudojamas dermatologinis instrumentas, kuomet reikia paðalinti maþus odos paþeidimus (2 pav.) (22). Biopsija bûtina (iki 5 mm gylio) átarus invaziná procesà (5). Ekscizinë biopsija Punkcija 2 pav. Biopsijos metodai Ðlaplë Makðtis Iðangë Jo poþymiai: 1) greitai didëjantys paþeidimai; 2) iðopëjimai, kraujuojanèios vietos; 3) matomos patologinës kraujagyslës. VIN galutinë diagnozë nustatoma remiantis histologinio tyrimo duomenimis. Mikroskopuojant matoma pakitusi epitelio sluoksniø sandara, làsteliø tankio pokyèiai (atsiranda gigantiniø làsteliø, pakinta citoplazmos ir branduolio santykis, matomas atskirø làsteliø ragëjimas diskeratozë), branduolio pokyèiai (multinukleacija diskariozë, pagausëjusios atipinës mitozës). Pagal iðsidëstymà visuose epitelio sluoksniuose intraepiteliniai neoplastiniai pokyèiai skirstomi laipsniais: VIN 1, 2, 3.

5 346 Jurgita Sakalienë, Vida Marija Èigriejienë, Kastytis Þilinskas VIN pakitimai skirstomi á tris histologinius tipus: karpuotàjá, bazaloidiná, gerai diferencijuotà. Kiekvienas ið jø turi bûdingø klinikiniø poþymiø. Skirstymas á ðiuos tipus pagrástas branduolio dydþio ir citoplazmos diferenciacijos skirtumais. Karpuotas ir bazaloidinis VIN tipai daþniau diagnozuojami jaunoms moterims, turinèioms ÞPV (24). Karpuotam VIN tipui bûdinga: gerai matomas plokðèiøjø làsteliø ÞPV citopatinis poveikis, esantis epitelio pavirðiuje, parakeratozë, hiperkeratozë, pavirðiaus struktûroje matomi iðkilimai ir (ar) papiliariniai dariniai. Làstelës maþos, hiperchrominiai branduoliai ir aiðki citoplazma. Gilesnës làstelës turi didelá, pleomorfiná branduolá su ðiurkðèiai iðsidësèiusiu chromatinu ir patologinëmis mitozëmis (24). Bazaloidiniam VIN tipui bûdingos maþos làstelës su nedideliu citoplazmos kiekiu. Ðios làstelës pakeièia epitelio storá. Bazaloidinio VIN tipo atveju gali bûti randama atipiniø mitoziø, bet ðis poþymis maþiau bûdingas nei karpuotam tipui. Bazaloidinio VIN tipo pavirðius lygus ir pasidengæs keratino sluoksniu (24). Treèiasis tipas gerai diferencijuota VIN, nesusijusi su ÞPV infekcija, nustatoma vyresnëms moterims, kurioms daþniau bûna invazinis vulvos vëþys (25). Gerai diferencijuotam VIN tipui bûdinga: pleomorfiniai, dideli keratinocitai, neþymi branduoliø hiperchromazija ir grubiai iðsidëstæs chromatinas. Vienas ið poþymiø làstelës su dideliu kiekiu eozinofilinës citoplazmos, daþnai formuojanèios keratininius perlus. Ðie pakitimai turi polinká progresuoti á invaziná vëþá ir yra susijæ su vulvos epitelio làsteliø hiperplazija, sklerozine kerplige (24). Mikroskopuojant pagrindiniai VIN poþymiai yra: 1) pagausëja nediferencijuotø, su branduolio atipija làsteliø; 2) sutrinka epidermio brendimas; 3) parakeratozë, hiperkeratozë; 4) patologinës mitozës. Diferencinë vulvos intraepitelinës neoplazijos diagnostika Diferencinës diagnostikos pagrindas átartino þidinio biopsija, patohistologinis paimto audinio iðtyrimas. Biopsija atliekama siekiant atskirti VIN þidinius nuo kitø baltøjø vulvos þidiniø neneoplastiniø vulvos pakitimø (sklerozinës kerpligës, plokðèiøjø làsteliø hiperplazijos), neplokðèialàstelinës intraepitelinës neoplazijos. Sklerozine kerplige (SK) daugiausia serga moterys pomenopauziniu laikotarpiu (22). SK nëra premaligninë bûklë, taèiau jos þidiniø ryðys su neoplazija gali nulemti ikivëþinës bûklës atsiradimà (26 28). Klinika. SK gali bûti aptinkama ekstragenitalinëse srityse, bet apie 60 proc. atvejø paþeidimas lokalizuojasi vulvos ir perianaliniø audiniø srityje. Ligos pradþioje þidiniai bûna besimptomiai, klinikiniai radiniai minimalûs, vëliau atsiranda plokðèiø, rausvø, eritematoziniø papuliø, formuojasi þvynai-pûslës, prasideda atrofija. Oda tampa panaði á cigaretës popieriø (29), raukðlëjasi, atsiranda kraujosrûvø, purpura, petechijø. Dël nukasymo, nieþulio formuojasi lokalios erozijos. Keièiasi anatomija: varputë átraukiama, susiaurëja áeiga á makðtá (29). Patohistologinis tyrimas: plati hialinizacija ir homogenizacija, edemos zona retikulinëje ir papiliarinëje dermoje. Nëra epidermio tiltelio tinklo, arba jis tampa siauresnis tai nulemia epitelio separacijà. Plokðèiøjø làsteliø hiperplazijos pagrindinis poþymis epitelio sustorëjimas, daþnai grubesnio pavirðiaus, kuris kliniðkai matomas kaip difuzinë ar apibrëþta keratozë. Hiperplazijai bûdinga: storas baltas, keratinizuotas pavirðius, akantozë, dermos uþdegiminis infiltratas (22). Ði patologija pasitaiko reprodukcinio amþiaus moterims ir moterims pomenopauziniu laikotarpiu (22). Daþniau vyrauja izoliuoti vulvos paþeidimai. Klinika. Pagrindinis simptomas nieþëjimas ir odos paþeidimas sukeltas mechaninës traumos (nukasymo). Remiantis vien klinikiniu vaizdu, negalima atmesti atipijos, todël turi bûti atliekamos biopsijos po toluidino mëlynojo testo hiperplazijos diagnozei patvirtinti. Klinikinis vaizdas gali bûti identiðkas esant Carcinoma in situ, Paget ligai, SK. ÞPV infekcija tai tipinë lytiðkai perduodama liga. Virusinës infekcijos sukeltus vulvos paþeidimus sudëtinga diagnozuoti, nes jie gali bûti slapti, ikiklinikiniai (30). Klinikinës makroskopiðkai plika akimi matomos formos: 1) smailioji kondiloma; 2) papulozinë kondiloma; 3) eritroplakinës formos kondiloma; 4) leukoplakinës formos kondiloma; 5) milþiniðkos kondilomos (Buschke-Lowenschtein). Daþniausiai paþeidimas lokalizuojasi maþøjø lytiniø lûpø pakraðèiuose, tarp lûpø, introitus vaginae srityje. Spalva gali bûti labai ávairi: nuo rausvos iki juodos. Atskirti virusinës kilmës karpas nuo invazinio vëþio ir VIN, susijusios su ÞPV infekcija, padeda tik biopsija. Patohistologiniu tyrimu nustatoma papilomatozë su akantoze, koilocitozë, dermos uþdegiminë infiltracija. Pavirðiuje matoma parakeratozë, retai hiperkeratozë. Branduoliø pokyèiø nebûna. Mitotinis aktyvumas padidëjæs, taèiau nëra patologinio tipo.

6 Vulvos intraepitelinë neoplazija lentelë. VIN, kondilomø, epitelinës hiperplazijos diferencinë diagnozë (31) Pakitimas VIN Kondiloma EH Làsteliø iðsidëstymo sutrikimas + Làsteliø pleomorfizmas + Koilocitozë +\ + Diskeratozë daþna daþna reta Pagausëjusios mitozës dviejuose virðutiniuose treèdaliuose + Patologinës mitozës + Pilosebacinio vieneto átraukimas + ÞPV DNR 16 tipas 6\11tipas Branduolio DNR aneuploidija poliploidija poliploidija Pastaba: kondiloma apima klinikinius ir subklinikinius paþeidimus. EH plokðèialàstelinë epitelinë hiperplazija. VIN, kondilomø, epitelinës hiperplazijos diferencinë diagnostika pateikiama antroje lentelëje (5). VIN gali imituoti opëjantys paþeidimai vulvoje. Lichen planus (LP) bûdingi iðopëjimai urogenitalinëje sistemoje, kurie daþniausiai nustatomi metø moterims. 25 proc. atvejø procesas bûna ribotas gleiviniø membranos (5). Paþeidþiama makðtis, áeiga á makðtá, sukeliamas deskvamuojantis vaginitas, ûminis makðties uþdegimas. Biopsinëje medþiagoje randamas baziniø làsteliø vandeningumas dermaepiderminës jungties srityje su subdermaline limfocitine infiltracija. Eroziniam LP (vulvo-vaginalinis-gingivalinis arba Hewitt ir Pelisse sindromas) bûdingos plaèios erozijos ir iðopëjimai vulvoje, makðtyje, dantenø srityje. Deskvamuojantis vaginitas viena ið eroziniø LP formø (32) proc. pacienèiø pakitimai bûna iðplitæ odos ir galvos plaukuotoje dalyje (29). Esant vulvos paþeidimui, vargina skausmas, deginimo pojûtis, disparaneurija, kraujavimas po lytinio akto. Daþnai formuojasi sàaugos virðutinëje makðties dalyje ir pseudomembrana bûna pilka (Wichkamso hiperkeratoziniai þidiniai). Jei liga progresuoja, makðtis gali uþakti. Bûdingi LP poþymiai uþdegiminiai infiltratai ir bazaliniø làsteliø pokyèiai su (be) citoidiniais kûneliais, nustatomais patohistologiniu tyrimu. Paget liga (neplokðèialàstelinë intraepitelinë neoplazija) vulvoje daþnai bûna susijusi su plokðèiøjø làsteliø hiperplazija arba papilomatozine hiperplazija, todël ðià patologijà bûtina skirti nuo VIN (33). Bûdinga Paget ligos klinika: ðlapia vulva, hiperkeratozës plotai, persipinantys su raudonu audiniø plotu, taip pat pagrindiniai simptomai: skausmas, nieþëjimas, sudirginimas (34). Patohistologinio tyrimo metu randama: pavirðinis hiperkeratotinio pavirðiaus plotas pasidengæs raudonu Paget làsteliø sluoksniu, plokðèiojo epitelio sluoksnis keièiasi su ávairaus storumo keratoziniu ar parakeratoziniu sluoksniu. Pavirðinëje dermoje daþnai bûna uþdegimo làsteliø eksudato, dauginiai dermos kapiliarai. Dideliø vakualizuotø Paget làsteliø randama plaukø folikuluose, apokrininiuose ir ekrininiuose latakuose, didþiausias jø kiekis nustatomas prie bazinës membranos. Paget làstelës daþosi fuksinu, toluidino mëlynuoju. Joms nustatyti naudojami imunopatologiniai tyrimai naudojant imunoperoksidazæ, kuri rodo teigiamà citoplazmos reakcijà CEA (karcinoembrioninis antigenas) epitelio membranos antigenams ir maþo molekulinio svorio keratinams bei cistinës ligos skystam proteinui ir keratinui (35). CEA ekstramamarinës Paget ligos þymuo (36). Vulvos intraepitelinës neoplazijos gydymas Optimalaus VIN gydymo dar tebeieðkoma, nes iki ðiol neaiðkus tikslus etiologinis faktorius. Bûtina prisiminti, kad daugelis pacienèiø yra jauno amþiaus, todël bet kokia chirurginë procedûra emocinë, psichoseksualinë trauma. Nuo paþeidimo lokalizacijos (plaukuotoje ar neplaukuotoje odos srityje lokalizuojasi paþeidimas) priklauso, kokia procedûra bus atlikta, todël labai svarbu þinoti ðios srities anatomijà (5), parinkti individualø argumentuotà gydymà, pagrástà patohistologinio þidinio lokalizacija, iðplitimu. Dauguma moterø (70 proc.), kurioms diagnozuojama VIN, kreipiasi dël ilgai varginanèiø simptomø: deginimo pojûèio, nieþulio (37). Ðiuo metu labai svarbu uþtikrinti optimalø, veiksmingà, saugø, nesukeliantá pooperaciniø komplikacijø, gydymà (5). Gydymo metodo parinkimas VIN gydymo metodai: 1) konservatyvus gydymas;

7 348 Jurgita Sakalienë, Vida Marija Èigriejienë, Kastytis Þilinskas 2) platus lokalus pakitusiø audiniø iðpjovimas (peiliu, lazeriu, skalpeliu); 3) vulvektomija ir odos persodinimas; 4) paprastoji vulvektomija; 5) plati lokali ekscizija ir makðties pakëlimas; 6) lazerio terapija; 7) medikamentinis gydymas fluoruraciliu (5-FU). Prieð pradedant gydymà, bûtina nuodugniai iðtirti pacientæ, atlikti vulvoskopijà, biopsijà tiksliai diagnozei nustatyti ir nuspræsti, kuris metodas tinkamiausias gydymui. Konservatyvus gydymas Stebëjimas ir konservatyvus gydymas daþniausiai taikomi esant kondilominiam vulvos paþeidimui ir VIN 1 (38). Taèiau bûtina prisiminti, kad net proc. VIN 3 atvejø stebima spontaninë proceso regresija (39, 40). Pacientës turi bûti paruoðtos ilgalaikiam stebëjimui, supaþindintos su taktika ligai progresuojant arba esant paþeidimo regresijai. Kiekvieno vizito pas gydytojà metu atliekama vulvoskopija, o nustaèius naujà paþeidimà, bûtinas jo histologinis iðtyrimas. VIN ryðys su vulvos vëþiu nëra aiðkiai apibrëþtas, todël visais atvejais reikalingas nuodugnus iðtyrimas, stebëjimas bei gydymas. Prieð pasirenkant gydymà, bûtina ávertinti malignizacijos rizikà (5): 1) amþiø (vyresnio amþiaus pacientëms rizika didëja); 2) imunosupresijà; 3) paþeidimà su aneuploidija. Jaunø moterø gydymas turi skirtis nuo tø, kuriø liga yra simptominë, o biopsija rodo didesná pakitimà, ar storas keratino sluoksnis neleidþia tiksliai ávertinti po juo esanèià patologijà. Kondilomoms gydyti naudojama 80 proc. bichloracto arba trichloracto rûgðtis. 5 proc. fluoruracilo kremas veiksmingas karpø eradikacijai. Taikant konservatyvø gydymà ir stebëjimà, pacientës tikrinamos reguliariai kas tris mënesius, dvejus metus; jei paþeidimas progresuoja, taikomi chirurginiai gydymo metodai; jei paþeidimas regresuoja, pacientës tikrinamos du kartus per metus. Platus lokalus pakitusiø audiniø iðpjovimas Platus lokalus pakitusiø audiniø iðpjovimas naudojamas unifokaliniams ar multicentriniams paþeidimams plaukuotuose ir neplaukuotuose odos plotuose gydyti. Naudojant platø lokalø pakitusiø audiniø iðpjovimà, atkryèiø skaièius proc. ligoniø (41, 42). Jie daþnesni (60 proc.), kai histologiðkai nustatoma, jog kraðtai yra paþeisti intraepitelinës neoplazijos ir reti (5 proc.), kai iðpjautos odos kraðtai sveiki (43). Esant multifokaliniam paþeidimui, atkryèiø bûna iki 55 proc. ligoniø, o esant unifokaliniam 29 proc. Platus lokalus pakitusiø audiniø iðpjovimas netaikomas perianaliniame regione, vidurio linijos srityje dël galimo raumenø silpnumo, iðglebimo. Atlikus iðpjovimà, daromas skubus uþðaldyto paðalinto audinio histologinis tyrimas kraðtams ávertinti. Riba nuo normalios odos arba gleivinës turi bûti ne maþesnë 1 cm, kitaip net iki 60 proc. tikëtinas intraepitelinës neoplazijos atsinaujinimas (5). Kai paðalinto audinio kraðtai yra paþeisti VIN (þidinys paðalintas neradikaliai), bûtina atlikti rezekcijà iki ligos nepaþeistø plotø (pavyzdá reikia pakartotinai iðtirti) (5, 38, 44). Platus lokalus pakitusiø audiniø iðpjovimas, naudojant lazerá, labai populiari dël maþo traumatizmo, galimybës paðalinti tikslø paþeisto audinio plotà (5). Naudojant greità super-pulso srovæ CO 2 lazeriu, paðalinamas paþeidimas sveikø audiniø plote. Po operacijos gali bûti neþymus lokalus patinimas, kuris praeina po 4 6 savaièiø. Lazerinis iðpjovimas atliekamas lokalios analgezijos sàlygomis, dël skysèiø infiltracijos, lengvai pavyksta epitelio ir besiribojanèios stromos separacija, palengvinamas histologinis vertinimas. Atliekant platø lokalø pakitusiø audiniø iðpjovimà, reikia atsiþvelgti á anatomines vulvos ávairiø zonø ypatybes. Neplaukuotoje vulvos dalyje, gydant VIN, yra pakankamas (1 mm) poveikio gylis, o esant atipijai plaukuotoje vulvos dalyje, bûtinas 3 5 mm gylis. CO 2 lazerinë vaporizacija Lazerinë vaporizacija vulvoskopu tai tiksli lengvai kontroliuojama procedûra reikalingam destrukcijos gyliui pasiekti (5). Lazerinë vaporizacija atliekama paþeidimams, lokalizuotiems ðalia iðangës, ðlaplës, varputës, paðalinti. Tikslas sunaikinti patologiná epitelá iki tokio gylio, kad greitas gijimas vyktø ið normaliø keratinocitø. Atkryèiø skaièius 5 40 proc. ligoniø ir jie susijæ su neradikaliu paðalinimu, kai nepasiekta reikiamo gylio arba procesas iðplitæs lateraliai. Esant VIN, susijusiai su ÞPV infekcija, galimas paþeidimo atsiradimas nepakitusiuose audiniuose, sukeltas reinfekcijos. M. Baggish ir kiti 1989 m. paskelbë tyrimø duomenis, patvirtinanèius, kad tai yra geras kokybiðkas gydymo metodas (18). Gerø gydymo rezultatø pasiekiama, kai lazerio vaporizacija sunaikinami patologijos þidiniai plaukuotoje ir neplaukuotoje odoje 1 2 mm gylyje (5). R. Reid 1985 m. apraðë tris chirurgines plokðtumas, kurias reikia nustatyti norint atlikti efektyvø gydymà lazeriu (45). Kiekviena jø turi specifinæ morfologinæ charakteristikà. Pirma chirurginë plokðtuma pavirðinio epitelio destrukcija iki bazinës membranos. Antra chirurginë plokðtuma epidermio ir plonø

8 Vulvos intraepitelinë neoplazija 349 kolageno ir elastino fimbrijø papiliarinëje dermoje paðalinimas. Koaguliacinës nekrozës plotas apima papiliarinæ dermà ir minimalus poveikis tektø retikulinei dermai. Antrasis chirurginis sluoksnis primena zomðà, yra grubus geltonos spalvos. Kondilomø destrukcija ðiame lygyje yra pakankama. Treèia chirurginë plokðtuma átraukia epidermio, virðutinës pilosebacinio vieneto (latakø) dalies ir dalies retikulinës dermos destrukcijà. Regeneracija vyksta ið keratinocitø á kitus odos sluoksnius, todël treèia plokðtuma yra giliausias sluoksnis, ið kurio galimas optimalus pasveikimas. Lazerio vaporizacija treèioje chirurginëje plokðtumoje neabejotinai pakankama VIN destrukcijai (5). Vulvektomija ir odos persodinimas 1968 m. R. Rutledge ir A. Sinclair pirmieji apraðë vulvektomijà ir odos persodinimà bei klitorio iðsaugojimà (5). Po ðios procedûros proc. ligoniø uþfiksuota atkryèiø, kuriø prieþastis yra paþeidimo iðlikimas ekscizijos kraðtuose (46). Apraðyti atkryèiai ið persodinto odos ploto. Vulvektomija ir odos persodinimas pirmiausia rekomenduotini jaunoms moterims, serganèioms multicentrine liga, iðplitusia á plaukuotas odos sritis, kuomet nebuvo galima taikyti gydymo lazeriu ar plaèios lokalios ekscizijos. Dël ðios procedûros reikia ilgesnio hospitalizavimo, nes odos persodinimà lydi antrinio rando susidarymas. S. S. Thomas ir kt m. apraðë vulvoperinealinæ rekonstrukcijà po plataus ploto multifokalinës intraepitelinës vulvos neoplazijos ekscizijos anogenitaliniame plote, liga iðgydyta, panaikinti simptomai, iðsaugota funkcija, atkurta normali anatomija (47). Paprastoji vulvektomija Paprastoji vulvektomija VIN gydyti pradëta taikyti 1950 m. VIN daþnëja tarp jaunø moterø, vulvektomija joms nerekomenduotina, nes prarandama vulvos liaukø sekrecija, jautrumas, elastingumas, perianalinës srities làsteliena (3 pav.) (5). Vulvektomija nulemia dideliø psichoemociniø sutrikimø atsiradimà. Po jos pasitaiko pooperaciniø komplikacijø: a. pulmonalis embolija, þaizdos iðsiskyrimas, infekcija. Dël ðiø komplikacijø procedûra retai atliekama. Daug moterø sutiks, kad geriau turëti deformuotà vulvà negu jos neturëti visiðkai. Platus lokalus pakitusiø audiniø iðpjovimas ir makðties pakëlimas Ðis metodas taikomas lokaliam, plaèiam paþeidimui paðalinti ir defektui uþdengti makðties gleivine. Operacijà apraðë J. D. Woodruff ir E. Parmley (1983 m.) (5). Ji apima du etapus: 1) ekscizijà; 2) makðties ápjovimà ir pakëlimà. 3 pav. Vulvektomija Ðlaplë Makðtis Metodas taikomas paþeidimams, kurie átraukia makðties áeigà, maþàsias lytines lûpas ir tais atvejais, kuomet paþeidimas nutolæs iki 1,5 cm nuo iðangës kraðto (5). Audiniø iðpjovimas daþniausiai atliekamas naudojant CO 2 lazerá super pulsu. Incizija turi bûti atlikta 1 cm sveikø audiniø plote ir 1 2 cm gylio. Antrasis etapas makðties ápjovimas ir pakëlimas atliekamas 1 3 cm virð hymen þiedo ir defekto uþdengimas. Pooperaciniu laikotarpiu moteriai rekomenduojamos jûros druskø vonios, be to, drëkinti odà, ypaè po vonios. Medikamentinë terapija Chemoterapijai vartojamas preparatas 5-FU (5- fluoruracili). Net 75 proc. moterø, kurios vartojo ðá preparatà, nutraukia gydymà 5-Fu po 10 dienø dël ulceracijos ir diskomforto. Dël nesëkmingo gydymo ir diskomforto 5-FU VIN gydyti retai skiriama (5, 48). Pacienèiø stebëjimas po gydymo. Pacientës po VIN chirurginio gydymo tikrinamos kas dvi savaites, pusantro mënesio: ávertinamas gijimas, sàaugø formavimasis. Jei atsiranda karpø, jos gydomos 80 proc. trichloracto rûgðties aplikacijomis, vëliau pacientës tikrinamos ir konsultuojamos kas keturis mënesius vienerius metus, po to vienà kartà per metus.

9 350 Jurgita Sakalienë, Vida Marija Èigriejienë, Kastytis Þilinskas Vulvar intraepithelial neoplasia Jurgita Sakalienë, Vida Marija Èigriejienë, Kastytis Þilinskas 1 Clinic of Obstetrics and Gynecology, Kaunas University of Medicine, 1 Institute of Oncology, Vilnius University, Lithuania Key words: vulvar intraepithelial neoplasia, etiology, factors of risk, diagnostics, management. Summary. In order to improve the timely diagnostics and the efficacy of treatment of vulvar intraepithelial neoplasia, vulvar intraepithelial neoplasia diagnostics criteria and the modern treatment strategies are discussed in this review. We propose the present problems of differentiation of vulvar intraepithelial neoplasia from nonneoplastic epithelial disorders. General concepts of the etiology, pathogenesis, factors of risk, such as: human papilloma virus (HPV), sexually transmitted diseases, human immunodeficiency virus (HIV), smoking are summarized. Correspondence to J. Sakalienë, Clinic of Obstetrics and Gynecology, Kaunas University of Medicine, Eiveniø 2, 3007 Kaunas, Lithuania. jsakaliene@yahoo.com Literatûra 1. DeCherney AH, Pernoll ML. Current obstetric gynecologic diagnosis treatment. 8th ed. Lebanon, Appleton-Lange; p Callahan TL, Caughey AB, Heffner LJ. Blueprints in obstetrics and gynecology. Blackwell Science; p Sturgeon SR, Brinton CA, Devesa SS, Kurman RJ. In situ and invasive vulvar cancer trends ( ). Am J Obstet Gynecol 1992;166(5): Inverson T, Tretli S. Intraepithelial and invasive squamous cell neoplasia of the vulva: trends in incidence, recurrence, and survival rate in Norway. Obstet Gynecol 1998;91(6): Singer A, Monaghan M. Lower genital tract precancer. Colposcopy, pathology and treatment. Second edition; p Husseinzadeh N, Newman NJ, Wesseler TA. Vulvar intraepithelial neoplasia: a clinico-pathological study of carcinoma-in-situ of the vulva. Gynecol Oncol 1989;33(2): Park JS, Jones RW, McLean MR, et al. Possible aetiological heterogenity of vulvar intraepithelial neoplasia. A correlation of pathologic characteristics with human papillomavirus detection by in-situ hybridisation and polymerase chain reaction. Cancer 1991;67(6): Rusk D, Sutton GP, Look KY, Roman A. Analysis of invasive cell carcinoma of the vulva and vulvar intraepithelial neoplasia for the presence of human papillomavirus DNA. Obstet Gynecol 1991;77(6): Van Sickle M, Kaufman RH, Adam E, Adler-Storchz K. Detection of human papillomavirus DNA before and after development of invasive vulvar cancer. Obstet Gynecol 1990; 76(3): Toki T, Kurman RJ, Park JS, et al. Probable nonpapillomavirus aetiology of squamous cell carcinoma of vulva in older women; a clinico-pathological study using in-situ hybridization and polymerase chain reaction. Int J Gynecol Pathol 1991;10: Sherman KJ, Dalien JR, Chu J, et al. Genital warts, other sexually transmitted diseases and vulvar cancer. Epidemiology 1991;2(4): Choo YC, Morley GW. Multiple primary neoplasms of the anogenital region. Obstet Gynecol 1980;56: Borstein J, Kaufman RH, Adam E. Multicentric intraepithelial neoplasia involving the vulva. Clinical Features and association with human papillomavirus and herpes simplex virus. Cancer 1988;62(8): Sillman FH, Sedlis A. Anogenital papillomavirus infection and neoplasia in immunodeficient women; an update. Dermatol Clin 1991;9: Rose PG, Friare AE. Multiple primary gynaecological neoplasms in a young HIV positive patient. J Surg Oncol 1993; 53(4): Chiasson M, Ellebrock T, Bush T, Sun XW, Wright TC. Increased prevalence of vulvo-vaginal condyloma and vulvar intraepithelial neoplasia in women infected with the human immunodeficiency virus. Obstet Gynecol 1997;89(5): Smith JR, Del Priore G, Curtin J, Monaghan JM. An Atlas of gynaecologic oncology. Investigation and Surgery. UK; p Baggish M. Using CO 2 laser in genital surgery. Contemp Obstet Gynecol 1989;34: Benedet JL, Wilson PS, Matisic J. Epidermal thickness and skin appendage involvement in vulvar intraepithelial neoplasia. J Reprod Med 1991;36(8): Kaufman RH, editor. Vulvovaginal disease. In: Clinical obstetrics and gynecology. JB Lippincott, Philadelphia; 1991; 34(3): Coppleson M, Pixley EC. Colposcopy of vulva and vagina. In: Coppleson M, editor. Gynaecological oncology. 2nd ed. Churchill Livingstone, Edinburgh; p Friedrich EG. Major problems in obstetrics and gynecology. Vulvar diseases. Philadelphia; 1976;9: Friedrich EG. Diagnosis and therapy. In: Friedrich E, ed. Vulvar diseases. 2nd edition. WB Saunders, Philadelphia; p Young RC, Perez CA, Hoskins WJ. Principles and practice of gynecologic oncology. 3rd ed. Lippintcott Wiliams/Wilkins; p Van Beurden M, van de Vanger N, Ten Cate FJW, et al. Restricted surgical management of vulvar intraepithelial neoplasia 3: focus on invasion and on relief of symptoms. Int J Gynecol Cancer 1998;8: Elliot PM. Early invasive carcinoma of the vulva; definition, clinical features and management. In: Coppleson M, editor. Gynaecological oncology. 2nd ed. Churchill Livingstone,

10 Vulvos intraepitelinë neoplazija 351 Edinburgh; p Hewitt J. Conditions etiologiques du carcinome invasif d emblee de la vulve. Possibilite d un traitement prophylactique? J Gynecol Obstet Biol Reprod 1984;13: Ridley CM. General dermatological conditions and dermatoses of the vulva. In: Ridley CM, editor. The vulva. Churchill Livingstone, Edinburgh; p Black MM, McKay M, Braude P. Color Atlas and text of obstetric and gynecologic dermatology. London. Mosby-Wolfe; p Vaitkuvienë A. Tausojamoji ginekologija. Apatiniø lytiniø takø infekcija ir neoplazija. (Saving gynecology. Infection and neoplasia of lower genital tract.) Vilnius; Ferenczy A. Intraepithelial neoplasia of the vulva. In: Coppleson M, editor. Gynaecological oncology. 2nd ed. Churchill Livingstone, Edinburgh; p Kaufman R, Faro S. Intraepithelial neoplasia of the vulva and vagina. In: Benign diseases of the vagina and vulva. 4th ed. Mosby, St Louis; p Fanning J, Lambert L, Hale M, Morris P, Schuerch C. Paget s disease of the vulva-prevalence of associated vulvar adenocarcinoma, invasive Paget s disease and recurrence after surgical excision. Am J Obstet Gynecol 1999; Nadji M, Morales AR, Girtanner RE, Ziegels-Weissmann J, Penneys NS. Paget s disease of the skin. A unifying concept of histogenesis. Cancer 1982;50: Moll L, Moll R. Cells of extramammary Paget s disease express cytokeratins different from those of epidermal cells. J Invest Dermatol 1985;84: Ganjei P, Gueraldo KA, Lampe B, Nadji M. Vulvar Paget s disease. Is immuno-cytochemistry helpful in assessing the surgical margins? J Reprod Med 1990;35(11): Herod JJ, Shafi MI,Rollason TP, et al. Vulvar intraepithelial neoplasia: long term follow up of treated and untreated women. Br J Obstet Gynaecol 1996;103(5): Young RC, Perez CA, Hoskins WJ. Principles and practice of gynecologic oncology. 3rd ed. Lippintcott Williams/Wilkins; p Bernstein SG, Kovacs BR, Townsend DE, Morrow CP. Vulvar carcinoma in situ. Obstet Gynecol 1983;61: Friedrich EG, Wilkinson EJ, Fu YS. Carcinoma in situ of the vulva: a continuing challenge. Am J Obstet Gynecol 1980; 136: Bornstein J, Kaufman RH. Combination of surgical excision and carbon dioxide laser vaporisation for multifocal vulvar intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol 1988;158: Simolsen EF. The CO 2 laser used for carcinoma-in-situ/ Bowen s disease (VIN) and lichen sclerosus in the vulvar region. Acta Obstet Gynecol Scand 1989;68(6): Modesitt SC, Waters AB, Walton L, Fower WC, Van Le L. Vulvar intraepithelial neoplasia lll: occult cancer and the impact of margin status on recurrence. Obstet Gynecol 1998; 92(6): Kneale BL, Elliott PM, MacDonaid IA. Microinvasive carcinoma of the vulva: clinical features and management. In: Coppleson M, editor. Gynaecological oncology. Vol. 1. Churchill Livingstone, Edinburgh; p Reid R. Superficial laser vulvectomy lll, a new surgical technique for appendage-conserving ablation of refractory condyloma and vulvar intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol 1985;152(5): Rettenmaier MA, Berman ML, Di Saia PJ. Skinning vulvectomy for the treatment of multifocal vulvar intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1987;69: Thomas SS, Chenoy R, Fielding JW, et al. Vulvo-perineal reconstruction after excision of ano-genital multi-focal intraepithelial neoplasia. Br J Plast Surg 1996;49(8): Krebs HB. Prophylactic topical 5-fluorouracil following treatment of human papillomavirus-associated lesions of the vulva and vagina. Obstet Gynecol 1986;68:837. Straipsnis gautas , priimtas Received 27 May 2002, accepted 17 February 2003