SEROTONINO SINDROMAS SUNKU ATPAŽINTI, LENGVA GYDYTI

Transcription

1 SEROTONINO SINDROMAS SUNKU ATPAŽINTI, LENGVA GYDYTI THE SEROTONIN SYNDROME DIFFICULT TO RECOGNIZE, EASY TO TREAT Gabija Dragelytė 1, Robertas Badaras 1, Linas Zdanavičius 2 1 Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Anesteziologijos ir reanimatologijos klinikos Toksikologijos centras 2 Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas 1 Vilnius University Faculty of Medicine, Anaesthesiology and Intensive Care, Centre of Toxicology 2 Vilnius University Faculty of Medicine SANTRAUKA Reikšminiai žodžiai: serotonino sindromas, serotoninerginės medžiagos. Serotonino sindromas (SS) šalutinė potencialiai pavojinga serotoninerginių medžiagų reakcija, kuri gali pasireikšti vartojant terapines jų dozes, perdozavus arba dėl netyčinės sąveikos tarp serotoninerginių medžiagų. SS būdingos trys ypatybės. Pirma SS yra ne idiopatinė vaisto reakcija, o nuspėjama pasekmė dėl padidėjusio serotoninerginio agonizmo periferinės ir centrinės nervų sistemos (daugiausia smegenų kamieno ir nugaros smegenų) serotonino receptoriuose [1, 2]. Antra padidėjusi serotonino koncentracija organizme sukelia specifinius klinikinius simptomus [3]. Trečia SS klinikinių požymių pasireiškimas varijuoja nuo vos pastebimų iki mirtinų. Nors SS atvejų daugėja dėl didėjančio serotoninerginių medžiagų naudojimo, dauguma gydytojų nelaiko SS pavojinga būkle arba nieko apie jį nežino [24]. Šiame straipsnyje apžvelgiama SS farmakologija, rizikos veiksniai, diagnostika ir gydymas. Klinikiniame atvejyje pristatyta reta, kliniškai ryškiai pasireiškianti, tačiau sunkiai atpažįstama, gyvybei pavojinga būklė, kurios savalaikė diagnostika gali padėti išvengti sunkių išeičių. ABSTRACT Key words: serotonin syndrome, serotoninergic substances. Serotonin syndrome (hereinafter SS) is a potentially dangerous side effect reaction that can occur after usage therapeutic or higher doses of serotoninergic substances including unintentional interaction between serotonergic agents. SS has three main characteristic features. First SS is not an idiopathic drug reaction but a predictable consequence of increased serotonin agonism at peripheral and central nervous system (mainly the brain stem and spinal cord) [1, 2]. Second increased serotonin levels causes specific clinical symptoms[3]. Third SS clinical signs range from barely noticeable to fatal. Although SS cases are increasing due to increasing use of serotonergic substances, but most physicians do not consider the SS as life-threatening condition, or knows nothing about it [24]. This article reviews the pharmacology of SS, risk factors, diagnosis and treatment. A clinical case presents pronounced clinical manifestation of a rare but hard to recognize life-threatening condition in which a timely diagnosis can help prevent severe outcome. SEROTONINO SINDROMAS KAS TAI? SS istorija prasidėjo daugiau nei prieš pusę amžiaus m. buvo pirmą kartą aprašytas laboratorinių gyvūnų serotoninis elgesys ir hiperaktyvumo sindromas m. Oatesas ir Sjostrandas pirmieji aprašė serotonino toksiškumą po triptofano skyrimo kartu su monoamino oksidazės inhibitoriais (MAOI) m. Inselis pirmasis aprašė SS žmonėms m. Sternbachas susumavo 12 klinikinių tyrimų su 38 pacientais duomenis ir išskyrė SS kriterijus. SS tai sveikatai potencialiai pavojinga būklė, sukelta padidėjusios centrinių bei periferinių serotonino receptorių stimuliacijos, atsirandančios dėl padidėjusios serotonino koncentracijos tarpsinapsiniame plyšyje ir pasireiškianti Gabija Dragelytė Respublikinės Vilniaus universitetinės ligoninės Toksikologijos centras Šiltnamių g. 29, Vilnius dragelyte@gmail.com teorija ir praktika T. 19 (Nr. 2), p. 153

2 mąstymo, judėjimo bei autonominės nervų sistemos sutrikimais. SS dažniausiai išsivysto vartojant dvi ar daugiau skirtingai veikiančias serotoninergines medžiagas. Pagrindinės SS priežastys yra vartojamų medikamentų terapinių dozių sąveika arba serotoninerginių medžiagų perdozavimas. Sindromo klinikiniai simptomai pasireiškia nuo kelių minučių iki kelių valandų po vienos ar kelių medžiagų pavartojimo. Nors SS sukelti sutrikimai gali būti sunkūs ir baigtis mirtimi, dažniausiai jo simptomai yra lengvi, todėl SS dažnai neatpažįstamas ir nediagnozuojamas. KLINIKINIS LIBBY ZION ATVEJIS 1984 m. Niujorke 18 metų studentės Libby Zion mirtis dėl kartu pavartotų fenelzino (MAOI) ir meperidino (opioidinis analgetikas) sukėlė didelį rezonansą ir susidomėjimą SS klinika bei priežastimis [5]. Libby Zion buvo pirmakursė koledžo studentė m. sausio mėnesį ji sugrįžo pas tėvus į Niujorką atlikti mokslo ir darbo praktikos. Libby buvo neseniai pradėjusi lankytis pas psichiatrą, kuris jai paskyrė fenelziną depresijai gydyti. Tuo pačiu metu ji vartojo imipraminą (triciklis antidepresantas), flurazepamą, diazepamą (benzodiazepinai), tetracikliną ir doksicikliną (antibakteriniai vaistai). Vasario pabaigoje dėl ėduonies pašalinus dantį, jai papildomai paskirtas perkodanas (aspirinas/oksikodonas). Kovo 1 dieną Libby pradėjo skųstis peršalimo simptomais ir kreipėsi į gydytoją, kuris jai paskyrė eritromiciną (antibiotikas) ir chlorfeniraminą (antihistamininis vaistas). Kitą dieną ji pradėjo karščiuoti, o peršalimo simptomai progresavo. Po dviejų dienų kūno temperatūra pakilo iki 38,9 C. Telefonu pasikonsultavus su gydytoju, rekomenduota tęsti antibakterinį gydymą. Tą pačią dieną būklė pablogėjo ji pradėjo prakaituoti, atsirado midriazė ir nistagmas Libby buvo skubiai nugabenta į ligoninę. Apžiūros metu pacientė buvo susijaudinusi, kūno temperatūra buvo 39,7 C, nustatytas petechinis bėrimas ant dešinės šlaunies, pašiurkštėjęs alsavimas plaučiuose, leukocitozė 18x10 9 /l. Priėmimo skyriuje jai pradėta infuzinė terapija, paimtas kraujo pasėlis, paskirtas acetaminofenas ir preliminariai diagnozavus virusinę infekciją su isterijos požymiais pacientė hospitalizuota į skyrių. Pakoreguotas gydymas nutraukti antibiotikai ir fenelzinas, dėl sujaudinimo ir tremoro skirtas meperidinas (opioidinis analgetikas), po kurio intraraumeninės injekcijos Libby tapo dar labiau psichomotoriškai sujaudinta, todėl buvo fiksuota lovos ribose, jai paskirtas haloperidolis (antipsichotinis vaistas). Pacientė trumpam nurimo, tačiau po kiek laiko vėl tapo sujaudinta, kūno temperatūra pakilo iki 41,7 C. Nepaisant taikyto išorinio ir vidinio organizmo šaldymo, jos būklė greitai blogėjo ir praėjus 3 val. po meperidino injekcijos, išsivysčius kardiopulmoniniam nepakankamumui, Libby mirė. Dešimtmetį trukęs teisminis procesas atskleidė, kad daugelis gydytojų nežino serotonino toksiškumo ir potencialiai mirtinos meperidino ir MAOI sąveikos. EPIDEMIOLOGIJA Tikslus SS dažnis nėra žinomas, tačiau dėl didėjančio serotoninerginių medžiagų vartojimo SS atvejų daugėja m. SS nežinomumo priežastys buvo aprašytos Joneso ir Story [6]. Pagrindinė priežastis diagnostiniai kriterijai yra visiškai klinikiniai ir sunkiai patvirtinami. Daugelis gydytojų, skirdami antidepresantus, net neįtaria prasidedančio SS: lengvais atvejais SS požymiai ir simptomai yra nespecifiški, todėl lieka nepastebėti ar neatpažinti. SEROTONINO FARMAKOLOGIJA Serotoninas yra sintezuojamas iš amino rūgšties L- triptofano. L-triptofanas presinapsiniuose neuronuose yra hidroksilinamas, o perėjęs hematoencefalinį barjerą labai greitai dekarboksilinamas iki serotonino (5-hidroksitriptamino ar 5-HT) [4]. Iš viso žmogaus organizme yra 5 10 mg serotonino: 90 proc. jo yra žarnyne, likęs kiekis trombocituose ir smegenyse. Išskiriami du serotonino poveikio mechanizmai centrinis ir periferinis. Centrinėje nervų sistemoje (CNS) serotoninas atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant psichinius procesus: elgesį, miegą, seksualumą ir apetitą, dalyvauja skausmo ir termoreguliacijos procesuose. Periferinis serotonino poveikis pasireiškia lygiųjų raumenų stimuliavimu, arterine hipertenzija, sustiprėjusia virškinamojo trakto motorika, taip pat sukelia bronchokonstrikciją ir gimdos tonuso padidėjimą. Serotoninas dalyvauja koaguliacijoje: trombocitams jungiantis prie kraujo krešulio iš jų atsipalaiduoja serotoninas, kuris veikia kaip vazokonstriktorius ir reguliuoja homeostazę. Serotoninas taip pat susijęs su kepenų ląstelių regeneracija ir veikia kaip mitogenas skatina ląstelių dalijimąsi. Su serotonino koncentracijos organizme pokyčiais susijusios kai kurios ligos depresija, migrena, nemiga, šizofrenija, nerimo sutrikimai. Išskiriami septyni atskiri serotonino receptorių tipai nuo 5-HT 1 iki 5-HT 7. 5HT 1 ir 5HT 2 receptoriai turi daugiau potipių (1 pav.). Visi serotonino receptoriai yra susiję su G baltymu ir jų poveikis sukeliamas per adenilatciklazę ir fos- 1 pav. Serotonino receptoriai 154 teorija ir praktika T. 19 (Nr. 2)

3 folipazę C, išimtis yra 5HT 3 receptorius jis vienintelis yra jonų kanalas. Serotonino poveikis priklauso nuo kiekvieno receptoriaus. Pavyzdžiui, 5HT 2 sukelia trombocitų agregaciją ir lygiųjų raumenų susitraukimą. 5HT 3 receptoriai susitelkę virškinamajame trakte ir pailgųjų smegenų chemorecepcinėje zonoje (postrema zonoje) ir atsakingi už vėmimą. 5HT 6 ir 5HT 7 susiję su limbine veikla. SS yra toksinis hiperserotoninerginis fenomenas, kurį sukelia neįprastai stiprus poveikis į 5-HT 1A ir 5-HT 2 receptorius selektyviaisiais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais (SSRI), tricikliais antidepresantais (TCA), MAOI ir kitomis serotoninerginėmis medžiagomis. Šis sindromas yra vertinamas kaip retas, bet rimtas nepageidaujamas poveikis, kuris ypač būdingas dviejų serotoninerginių medžiagų derinio vartojimui. PATOFIZIOLOGIJA Fiziologiškai serotoninas išskiriamas iš presinapsinių neuronų ir stimuliuoja posinapsinius receptorius. SS patogenezėje svarbiausią vaidmenį atlieka padidintas 5HT 1A receptorių aktyvavimas, tačiau manoma, kad kai kuriuos simptomus dažniausiai hipertermiją (tai viena sunkiausių komplikacijų) sukelia 5HT 2 receptorių padidinta stimuliacija. Normaliomis sąlygomis serotoninas iš sinapsės plyšio pašalinamas aktyviai jį transportuojant atgal į presinapsinį neuroną, kur jis patenka į presinapsines pūsleles ir paruošiamas naujam išmetimui į sinapsės plyšį arba suskaidomas monoamino oksidazės (MAO). Serotonino koncentracija sinapsės plyšyje (žr. 2 pav.) didėja dėl šių priežasčių: 1) padidėjusio serotonino išskyrimo iš presinapsinio neurono, 2) serotonino reabsorbcijos į presinapsinį neuroną slopinimo, 3) serotonino suskaidymo slopinimo. Medžiagos, didinančios serotonino koncentraciją sinapsės plyšyje, veikia per vieną ar kelis nurodytus mechanizmus. Dažniausiai SS išsivysto veikiant kelioms skirtingus veikimo į serotoniną mechanizmus turinčioms medžiagoms, pvz., SSRI ir MAOI. Tačiau SS gali išsivystyti ir nuo vienos terapinės SSRI dozės [8]. SS gali vystytis ne tik dėl padidėjusios serotonino koncentracijos, bet ir dėl tiesioginio ar netiesioginio serotonino receptorių agonizmo (litis ir skalsių alkaloidai). SS SUKELIANČIOS MEDŽIAGOS Antidepresantai L-triptofanas yra serotonino prekursorius ir didina jo sintezę presinapsiniame neurone. L-triptofano yra kai kuriuose maisto produktuose: šokolade, avižose, džiovintose datulėse, piene, jogurte, varškėje, fermentiniame olandiškame sūryje, raudonoje mėsoje, kiaušiniuose, žuvyje, paukštienoje, bananuose, žemės riešutuose. Vartojant L-triptofaną kartu su MAOI, didėja SS rizika. Antimikrobiniai vaistai Linezolidas, oksalidinonas pasižymi neselektyviu negrįžtamu MAO inhibavimu, todėl vartojant šiuos antibiotikus kartu su serotoninerginiais medikamentais, ypač SSRI, gali išsivystyti SS. Opioidiniai analgetikai Sintetiniai fenilpiperidino dariniai (petidinas, tramadolis, metadonas ir fentanilis), dekstrametorfanas ir propoksiprofenas yra silpni SSRI. Tuo tarpu morfijaus analogai (morfijus, kodeinas, dihidrokodeinas, buprenorfinas) neblokuoja serotonino atgalinio sugrąžinimo, todėl nesukelia SS, tačiau yra atvejų, kai oksikodonas, kuris struktūriškai panašus į kodeiną, sukėlė SS, kai buvo skiriamas kartu su fluvoksaminu [25, 32]. 2 pav. Serotonino sindromo patofiziologija Priešparkinsoniniai medikamentai Nors selegilinas yra selektyvus MAO-B inhibitorius ir negali padidinti serotonino koncentracijos, reikėtų atsargiai skirti selegiliną kartu su serotoninerginiais medikamentais. teorija ir praktika T. 19 (Nr. 2) 155

4 Nežymus serotonino toksiškumas buvo pastebėtas kartu vartojant fluoksetiną ir venlafaksiną. Anksiolitikai Buspironas (5HT 1A receptorių agonistas), kartu skiriant paprastąją jonažolę ir SSRI, sukėlė serotonino toksiškumui būdingus simptomus. Medikamentai migrenos simptomams slopinti SS atvejai buvo aprašyti vartojant triptanus ar dihidroergotaminus kartu su SSRI ar su ličiu [35]. Antihistamininiai preparatai Chlorfeniraminas veikia kaip SSRI ir kartu yra 5HT 1A receptorių agonistas, todėl potencialiai gali sukelti SS, ypač jei skiriamas intraveniškai. Vaistai nuo nutukimo Sibutraminas yra selektyvus serotonino ir noradrenalino atgalinio grąžinimo inhibitorius (SNRI), iki 2010 m. naudotas nutukimui gydyti, vėliau pašalintas iš prekybos dėl šalutinių poveikių. Šis vaistas gali sukelti SS, todėl nerekomenduojama kartu vartoti kitų serotonino koncentraciją didinančių medikamentų. Psichoaktyviosios medžiagos Psichostimuliatoriai, tokie kaip amfetaminai ir Ecstasy (MDMA, 3-4 metilendioksimetamfetaminas), tiesiogiai stimuliuoja serotonino išskyrimą į sinapsę ir jų vartojimas kartu su MAOI gali būti mirtinas. Amfetamino derivatas metilfenidatas, naudojamas hiperaktyvumui gydyti, tik nežymiai padidina serotonino sekreciją, todėl nesukelia SS net jei vartojamas kartu su MAOI. Augaliniai preparatai Paprastoji jonažolė pasižymi unikaliu neuromediatoriniu poveikiu, nebūdingu jokiam kitam antidepresantui. Jos aktyviosios medžiagos hipericinas ir hiperforinas yra neselektyvūs trijų neuromediatorių serotonino, dopamino ir noradrenalino reabsorbcijos inhibitoriai, taip pat stipriai slopina GASR ir glutamato įsisavinimą [19], todėl paprastoji jonažolė gali labai stipriai ir ne visada prognozuojamai daryti įtaką CNS tiek veikdama viena, tiek sąveikaudama su kitais preparatais. Paprastosios jonažolės preparatai kaip nereceptinis vaistas vartojami lengvai ir vidutinio sunkumo depresijai, taip pat apetito ir miego sutrikimams, nerimui, nuovargiui gydyti. Paprastoji jonažolė gali būti naudojama esant širdies ritmo sutrikimams, blogai nuotaikai gerinti, menopauzės simptomams lengvinti, obsesiniam-kompulsiniam, aktyvumo ir dėmesio sutrikimams gydyti. Tiriamas paprastosios jonažolės efektyvumas gydant priklausomybę nuo rūkymo, lėtinio nuovargio sindromą, migreną ir kitus galvos skausmus, raumenų ir nervinius skausmus, dirgliosios žarnos sindromą. Jos ekstraktas pasižymi stipriu serotoninerginiu poveikiu, todėl, vartojant kartu su kitomis serotoninerginėmis medžiagomis, gali sąlygoti SS atsiradimą. Metiltionino chloridas (metileno mėlis) Manoma, kad metileno mėlis gali veikti kaip MAOI ir taip didinti serotonino koncetraciją sinapsės plyšyje. KLINIKA Padidėjusi serotonino koncentracija dažniausiai sukelia SS simptomų triadą: pakitusią sąmonės būseną, padidėjusį neuroraumeninį aktyvumą ir autonominių organizmo funkcijų sutrikimus, tačiau SS gali pasireikšti tik vienu iš minėtų sutrikimų. Sąmonės sutrikimų spektras labai platus 1 lentelė. Medžiagos, sukeliančios serotonino sindromą Medžiaga L-triptofanas Neselektyvūs MAOI: antidepresantai: fenelzinas, tranilciprominas, antibiotikas linezolidas Grįžtamojo poveikio MAOI: MAO-A inhibitorius moklobemidas, MAO-B inhibitorius selegilinas Psichostimuliatoriai: amfetaminai, MDMA ( Ecstasy ), kokainas Antidepresantai: SSRI, tricikliai antidepresantai, venlafaksinas (SNRI), duloksetinas (SNRI), bupropionas (NDRI) Paprastoji jonažolė Antihistamininis preparatas chlorfeniraminas, sibutraminas, opioidinis analgetikas tramadolis Buspironas Sumatriptanas Dihidroergotaminas Lizergo rūgšties dietilamidas (LSD) Elektrokonvulsinė terapija Litis Poveikis Padidėjusi serotonino sintezė Serotonino metabolizmo slopinimas Padidėjęs serotonino išskyrimas Serotonino atgalinio sugrąžinimo blokavimas Serotonino receptorių stimuliavimas Padidintas serotonino aktyvumas (netiesioginis agonizmas) 156 teorija ir praktika T. 19 (Nr. 2)

5 2 lentelė. Serotonino sindromo klinikinių simptomų pasireiškimo dažniai Sąmonės būklė Proc. visų atvejų Sumišimas/dezorientacija 54 Sujaudinimas 35 Koma 28 Nerimas 16 Vangumas 15 Mieguistumas 15 Traukuliai 14 Haliucinacijos 6 Galvos svaigimas 6 Neuroraumeninė sistema Mioklonusas 57 Hiperrefleksija 55 Raumenų rigidiškumas 49 Tremoras 49 Koordinacijos sutrikimai 38 Drebulys 25 Nistagmas 13 Abipus teigiamas Babinskio simptomas 14 Autonominė nervų sistema Hipertermija 46 Prakaitavimas 46 Sinusinė tachikardija 41 Hipertenzija 33 Tachipnėja 28 Išsiplėtę vyzdžiai 26 Nėra vyzdžių reakcijos į šviesą 18 Paraudusi oda 14 Hipotenzija 14 Viduriavimas 12 Pilvo skausmai 5 Seilėtekis 5 5 pav. Serotonino sindromo klinika nuo sujaudinimo, sumišimo, delyro klinikos, haliucinacijų iki mieguistumo ir komos. Sąmonės sutrikimai pastebimi apie 40 proc. SS pacientų. Apie 50 proc. pacientų pastebimas padidėjęs neuroraumeninis aktyvumas: drebulys, tremoras, griežimas dantimis, mioklonusas, nistagmas, hiperrefleksija ar traukuliai. Autonominės nervų sistemos sutrikimai būna 40 proc. pacientų tai pasireiškia išplėstais vyzdžiais, karščiavimu, viduriavimu, smarkiu prakaitavimu, veido raudoniu, tachikardija, padidėjusiu ar sumažėjusiu kraujospūdžiu (5 pav.). Sunkiais atvejais gali išsivystyti hipertermija, rabdomiolizė, ūminis inkstų pažeidimas ir diseminuota intravaskulinė koaguliopatija. Laboratoriniais tyrimais gali būti nustatoma padidėjusi transaminazių, kreatinfosfokinazės koncentracija, metabolinė acidozė ir inkstų pažeidimą atspindintys rodikliai. 6 pav. Serotonino sindromo diagnostikos algoritmas 3 lentelė. Serotonino sindromo diagnostiniai kriterijai Sternbacho kriterijai Neseniai pradėta vartoti ar padidinta serotoninerginės medžiagos dozė Bent 3 iš žemiau išvardytų sąmonės būklės pakitimų: Sujaudinimas Mioklonusas Hiperrefleksija Prakaitavimas Tremoras Viduriavimas Sutrikusi koordinacija/ ataksija Karščiavimas Hunterio serotonino toksiškumo kriterijai Esant serotoninerginei medžiagai, bet kuris iš šių kriterijų: Spontaninis klonusas Tremoras ir hiperrefleksija Hipertenzija ir hipertermija (T > 38 C) teorija ir praktika T. 19 (Nr. 2) 157

6 DIANOSTIKA Nėra specifinių laboratorinių tyrimų, kurie patvirtintų SS. Jei pacientui pastebimas tremoras ar hiperrefleksija, nerimas, sujaudinimas be ektrapiramidinių reiškinių, gydytojai turėtų apsvarstyti SS. Įtarus SS, tikslinga surinkti išsamią anamnezę, įvertinti tyrimus, objektyvią paciento būklę, vartojamus medikamentus, psichoaktyviąsias medžiagas ar maisto papildus. Diagnostika ir klinikinių simptomų pasireiškimas aptariamas 6 paveiksle, 2 ir 3 lentelėse. DIFERENCINĖ DIAGNOSTIKA SS reikėtų diferencijuoti su apsinuodijimu anticholinerginėmis medžiagomis, piktybinės hipertermijos ir piktybinio neuroleptiniu sindromu, iš kurių kiekvienas nesunkiai atskiriamas nuo SS pagal klinikinius požymius ir anamnezėje vartotas medžiagas (4 lentelė). SS reikia diferencijuoti su apsinuodijimu anticholinerginėmis medžiagomis, piktybiniu neuroleptiniu sindromu ir piktybine hipertermija farmakogenetiniu sutrikimu, apibūdinamu anglies dioksido koncentracijos iškvėpimo metu padidėjimu, hipertonusu, hipertermija ir metaboline acidoze [10 12]. Skiriamų vaistų farmakologijos žinojimas gali padėti diferencijuoti sindromus: dopamino antagonistai sukelia hipokinezijas, o serotonino agonistai hiperkinezijas [13]. GYDYMAS SS gydymas apima sindromą sukėlusios medžiagos vartojimo nutraukimą, palaikomąjį gydymą, 5HT 2A antagonistų skyrimą, autonominės nervų sistemos stabilizavimą ir sujaudinimo ir hipertermijos kontrolę. Dauguma SS atvejų pagydoma per 24 val. nuo simptomų pasireiškimo ir serotoninerginės medžiagos nutraukimo, tačiau kai kurie simptomai gali pasireikšti ir vėliau, ypač jei ilgas suvartotos medžiagos pusinės eliminacijos laikas, aktyvūs jos metabolitai ar užsitęsęs poveikis. Gyvybinių funkcijų palaikymas ir infuzinė terapija yra pagrindinė SS gydymo dalis. Gydymo intensyvumas priklauso nuo SS sunkumo laipsnio. Lengvais atvejais, kurie pasireiškia hiperrefleksija ir tremoru be karščiavimo, taikoma palaikomoji terapija, pakanka SS sukėlusios medžiagos nutraukimo ir gydymo benzodiazepinais. Vidutinio sunkumo atvejais reikalingas 4 lentelė. Serotonino sindromo diferencinė diagnostika Būklė Vartotos medžiagos Peristaltika Serotonino sindromas Serotoninerginė medžiaga Anticholinerginė intoksikacija Anticholinerginė medžiaga Laikas iki klinikos Gyvybiniai požymiai < 12 val. Hipertenzija, tachikardija, tachipnėja, hipertermija (> 41 C) < 12 val. Nedidelė hipertenzija, tachikardija, tachipnėja, hipertermija (dažniausiai 38,8 C) 1 3 dienos Hipertenzija, tachikardija, tachipnėja, hipertermija (> 41,1 C) Piktybinė Inhaliacinė Nuo 30 min. Hipertenzija, hipertermija anestezija iki 24 val.po tachikardija, inhaliacinės tachipnėja, anestezijos hipertermija pradžios ar (gali būti iki sukcinilcholino 46 C) skyrimo Išsiplėtę Sausos Piktybinis neuroleptinis sindromas Dopamino antagonistai Vidutiniai Hipersalivacija Norma Oda Paraudusi, karšta ir sausa Blyški, prakaitavimas Vidutiniai Marmurinė, prakaitavimas Vyzdžiai Gleivinės Aktyvi Raumenų tonusas Padidėjęs labiau apatinėse galūnėse Refleksai Išsiplėtę Hipersalivacija Prakaitavimas Hiperrefleksija mioklonusas (nebent maskuojamas padidėjusiu raumenų tonusu) Sumažėjusi Normalus Normalūs ar nėra Normali ar sumažėjusi Raumenų rigidiškumas, dantračio fenomenas visose raumenų grupėse Sumažėjusi Raumenų rigidiškumas iki Rigor mortis Sulėtėję Sumažėję Sąmonės būklė Sujaudinimas, koma Sujaudinimas, delyras Stuporas, įsitempimas, nebylumas, koma Sujaudinimas 158 teorija ir praktika T. 19 (Nr. 2)

7 pilnas kardiopulmoninis ir kūno temperatūros monitoringas ir korekcija, esant hipertermijai, taikomas išorinis ir vidinis organizmo šaldymas ir gali prireikti 5HT 2A antagonistų skyrimo. Hiperterminiams pacientams (kai kūno temperatūra pakyla aukščiau 41,1 0 C) turi būti taikomi abu minėti terapijos būdai, taip pat neatidėliotina sedacija, neuroraumeninė relaksacija, endotrachėjinė intubacija ir dirbtinė plaučių ventiliacija. Būtina kontroliuoti ir koreguoti psichomotorinį sujaudinimą. Tyrimuose su gyvūnais diazepamas pagerino išgyvenamumą ir sumažino hiperadrenerginę sindromo reakciją [14]. Paciento fiksavimas nerekomenduojamas, nes gali didinti mirtingumą dėl padidėjusio raumenų susitraukimo, kuris sukelia sunkią laktatacidozę ir hipertermiją [15]. Jei fiksavimas yra būtinas, jis turi būti kuo greičiau pakeičiamas medikamentine sedacija. Sunkiais SS atvejais yra skiriami 5HT 2A antagonistai [16]. Rekomenduojamas ciproheptadinas, nors jo veiksmingumas ir nėra visiškai nustatytas. Gydant SS, suaugusiems skiriama mg/24 val. ciproheptadino dozė tokia dozė blokuoja proc. serotonino receptorių [17]. Skiriama 12 mg įvadinė dozė ir 2 mg kas dvi valandas, jei simptomai išlieka. Palaikomoji dozė skiriama kas šešias valandas po 8 mg. Egzistuoja tik tabletinė ciproheptadino forma, todėl esant reikalui tabletes reikia susmulkinti ir skirti per nazogastrinį zondą. Gydant SS, gali būti naudingi kartu su 5HT 2A antagonistais skiriami antipsichotiniai vaistai, tokie kaip olanzapinas ar chlorpromazinas. Esant arterinei hipertenzijai ir tachikardijai, skiriami trumpo poveikio antihipertenziniai vaistai nitroprusidas ir esmololis. Raumenų aktyvumo mažinimas labai svarbus hipertemijai kontroliuoti. Vidutinio sunkumo atvejais skiriami benzodiazepinai, sunkiais atvejais pacientams su hipertermija nedelsiant skiriami nedepoliarizuojantys miorelaksantai, pacientai intubuojami ir taikoma dirbtinė plaučių ventiliacija. Dėl rabdomiolizės sukeliamos hiperkalemijos galima aritmijų rizika, todėl reikėtų vengti sukcinilcholino. Tyrimais įrodyta, kad dėl nepakankamos neuroraumeninės relaksacijos gali kartotis hipertermija [18]. Antipiretiniai vaistai neskiriami, nes kūno temperatūra didėja dėl raumenų hiperaktyvumo, o ne dėl sutrikusios pagumburio termoreguliacijos. Propranololio, bromkriptino ir dandroleno skyrimas nerekomenduojamas. Neselektyvus beta-adrenoreceptorių ir 5HT 1A receptorių antagonistas propranololis yra ilgo poveikio ir pacientams su nestabilia autonomine nervų sistema gali sukelti hipotenziją ar šoką. Propranololis ilgam sumažina tachikardiją, pagal kurią vertinamas gydymo efektyvumas [20]. Gydant SS, nėra naudingi dopamino agonistas bromkriptinas ir dandrolenas. Bromkriptinas, kuris pasižymi serotonino sugrąžinimu, susijęs su SS išsivystymu, todėl gali pabloginti SS išeitis [21, 22]. KLINIKINIS ATVEJIS 26 m. pacientas, sergantis paranoidine šizofrenija, ambulatoriškai gydytas kvetiapinu, sulpiridu, paroksetinu ir buspironu. Norėdamas sulieknėti jis išgėrė nepatikslintą kiekį sibutramino miltelių, kurių nusipirko nelegaliai internetu, todėl sibutramino dozė nebuvo aiški. Praėjus 3 valandoms po miltelių išgėrimo, pacientas tapo psichomotoriškai sujaudintas, neramus ir neadekvatus. GMP atgabentas į RVUL ir skubia tvarka hospitalizuotas į Ūmių apsinuodijimų skyriaus intensyviosios terapijos palatą. Pastebėtas ryškus psichomotorinis sujaudinimas, dezorientacija laike, vietoje ir savyje, emocinis neadekvatumas, sąmonės būklė pagal Glasgow komų skalę 12 balų. Objektyvaus ištyrimo metu pastebėtas padažnėjęs kvėpavimas iki 25 k./min., karščiavimas iki 39,1 C, tachikardija iki 170 k./min., arterinis kraujo spaudimas 220/100 mm Hg, gausus prakaitavimas, midriazė, padidėjęs raumenų tonusas, viso kūno tremoras ir hiperrefleksija. Atliktuose tyrimuose pastebėta leukocitozė 15,9 x 10 9 /l, arterinio kraujo ph 7,23, BE 17,4 mmol/l, pco 2 20,7 mmhg, laktato koncentracija 11,8 mmol/l, kreatinino koncentracija 133 μmol/l, kreatininfosfokinazės aktyvumas 1392 VV/l. Diagnozavus SS, skubiai pradėtas simptominis gydymas: infuzinė terapija, sujaudinimui malšinti skirti benzodiazepinai, natrio bikarbonatu koreguota metabolinė acidozė, dėl tachikardijos skirti trumpo poveikio beta adrenoblokatoriai. Gydant ligonio būklė pagerėjo, per 12 valandų išnyko sujaudinimas, psichozės reiškiniai, jis tapo sąmoningas, orietavosi laike, vietoje ir savyje, išnyko tachikardija, drebulys. Po 4 dienų pacientas išrašytas į namus. IŠVADOS SS yra retai pasitaikanti, gyvybei pavojinga būklė ir gana seniai žinoma serotoninerginių medžiagų vartojimo pasekmė. Dėl gan plataus klinikinių simptomų spektro SS dažnai lieka nediagnozuojamas. Nors SS sukelti sutrikimai gali būti sunkūs ir baigtis mirtimi, dažniausiai jo simptomai yra lengvi, todėl SS dažnai neatpažįstamas ir nediagnozuojamas. Didėjant serotoninerginių medžiagų skyrimui ir vartojimui tikėtina, kad SS atvejų ateityje daugės. Sąmoningumas, visuomenės ir sveikatos priežiūros specialistų mokymas yra gyvybiškai svarbūs, norint išvengti galimų SS atvejų. Šiame straipsnyje apžvelgta SS farmakologija, taip pat rizikos veiksniai, diagnostika ir gydymas gali padėti atpažinti SS ir išvengti sunkių išeičių. teorija ir praktika T. 19 (Nr. 2) 159

8 LITERATŪRA 1. Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psychiatry 1991;148: Dunkley EJ, Isbister GK, Sibbritt D, Dawson AH, Whyte IM. The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. QJM, 2003; 96: Oates JA, Sjoerdsma A. Neurologic effects of tryptophan in patients receiving a monoamine oxidase inhibitor. Neurology, 1960; 10: Hardebo JE, Owman C. Barrier mechanisms for neurotransmitter monoamines and their precursors at the blood-brain interface. Ann NeurolAnn Neurol, 1980 Jul; 8 (1): Asch DA, Parker RM. The Libby Zion case: one step forward or two steps backward? N Engl J Med, 1988; 318: Jones D, Story DA. Serotonin syndrome and the Anaesthetist. Anaesth Intensive Care. 2005; 33: Boyer EW, Shannon M. The Serotonin Syndrome. N Engl J Med, 2005 Mar 17; 352: Gill M, LoVecchio F, Selden B. Serotonin syndrome in a child after a single dose of fluvoxamine. Ann Emerg Med, 1999 Apr; 33(4): Sorenson S. Utah Poison Control Center. Utox Update, 2002; 4: Dunkley EJ, Isbister GK, Sibbritt D, Dawson AH, Whyte IM. The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. QJM 2003; 96: Ali SZ, Taguchi A, Rosenberg H. Malignant hyperthermia. Best Pract Res Clin Anaesthesiol, 2003; 17: Guze BH, Baxter LR Jr. Neuroleptic malignant syndrome. N Engl J Med, 1985; 313: Gillman PK. The serotonin syndrome and its treatment. J Psychopharmacol, 1999; 13: Nisijima K, Shioda K, Yoshino T, Takano K, Kato S. Diazepam and chlormethiazole attenuate the development of hyperthermia in an animal model of the serotonin syndrome. Neurochem Int, 2003; 43: Hick JL, Smith SW, Lynch MT. Metabolic acidosis in restraintassociated cardiac arrest: a case series. Acad Emerg Med, 1999; 6: Graudins A, Stearman A, Chan B. Treatment of the serotonin syndrome with cyproheptadine. J Emerg Med, 1998; 16: Kapur S, Zipursky RB, Jones C, Wilson AA, DaSilva JD, Houle S. Cyproheptadine: a potent in vivo serotonin antagonist. Am J Psychiatry, 1997; 154: Olsen D, Dart R, Robinett M. Severe serotonin syndrome from escitalopram overdose. J Toxicol Clin Toxicol, 2004; 42: Butterweck V. Mechanism of action of St John's wort in depression : what is known? CNS Drugs, 2003; 17(8): Dunkley EJ, Isbister GK, Sibbritt D, Dawson AH, Whyte IM. The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. QJM, 2003; 96: Snider SR, Hutt C, Stein B, Fahn S. Increase in brain serotonin produced by bromocriptine. Neurosci Lett, 1975; 1: Kline SS, Mauro LS, Scala-Barnett DM, Zick D. Serotonin syndrome versus neuroleptic malignant syndrome as a cause of death. Clin Pharm, 1989; 8: Golan, David E (editor). Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy, 2nd edition. LWW: Mackay FJ, Dunn NR, Mann RD. Antidepressants and the serotonin syndrome in general practice. Br J Gen Pract, 1999 Nov; 49(448): Thanacoody HKR. Serotonin syndrome. Adverse Drug Reaction Bulletin, 2007 Apr; 243: Birmes P, Coppin D, Schmitt L, Lauque D. Serotonin syndrome: a brief review. CMAJ, 2003 May; 168(11): Mason PJ, Morris VA, Balcezak TJ. Serotonin syndrome. Presentation of 2 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore), 2000; 79(4): Jaunay E, Gaillac V, Guelfi JD. Serotonin syndrome. Which treatment and when? Presse, Med. 2001; 30(34): Gillman PK. The serotonin syndrome and its treatment. J. Psychopharmacol, 1999; 13(1): Lane R, Baldwin D. Selective Serotonin Reuptake Inhibitor-Induced Serotonin Syndrome: Review. J Clin Psychopharmacol, 1997 Jun; 17(3): Martin TG: Serotonin syndrome. Ann Emerg Med, 1996 Nov; 28: Kovacic S, Vukovic S, Kocijan-Lovko S, Seferovic M. Combination of fluvoxamine and analgesics can cause serotonin syndrome. Eur J Psychiat, 2009; 23: Boyer EW, Shannon M. The Serotonin Syndrome. N Engl J, Med Oct 22; 361: Poeschla BD, Bartle P, Hansen KP. Serotonin syndrome associated with polypharmacy in the elderly. Gen Hosp Psychiatry, 2011 May-Jun; 33(3): 301.e Sclar DA, Robison LM, Castillo LV, Schmidt JM, Bowen KA, Oganov AM, Skaer TL, Kogut SJ. Concomitant use of triptan, and SSRI or SNRI after the US Food and Drug Administration alert on serotonin syndrome. Headache Feb; 52(2): Dardis C, Omoregie E, Ly V. Fatal Serotonin Syndrome Precipitated by Oxcarbazepine in a Patient Using an Selective Serotonin Reuptake Inhibitor. Neurologist, 2012 Jul; 18(4): Tepper SJ. Serotonin syndrome: SSRIs, SNRIs, triptans, and current clinical practice. Headache, 2012 Feb; 52(2): Gautas 2012 m. liepos 12 d., aprobuotas 2013 m. sausio 25 d. Submitted July 12, 2012, accepted January 25, teorija ir praktika T. 19 (Nr. 2)