TĘSTINĖS MEDICINOS STUDIJOS

Transcription

1 1244 TĘSTINĖS MEDICINOS STUDIJOS Preeklampsija ir eklampsija Kauno medicinos universiteto Intensyviosios terapijos klinika Raktažodžiai: preeklampsija, eklampsija, hipertenzija, nėštumas. Santrauka. Preeklampsija daugiasisteminė patologija, kuri gali atsirasti po 20 savaičių nėštumo. Ji paprastai susijusi su padidėjusiu kraujospūdžiu, proteinurija bei edema. Eklampsija tai traukuliai, susiję su preeklampsija. Eklampsijos dažnis aukšto ekonominio lygio šalyse 1 iš 2 tūkstančių gimdymų, o žemesnio ekonominio lygio šalyse 1 iš gimdymų. Traukuliai gali ištikti prieš gimdymą, jo metu ar po gimdymo. Per metus pasaulyje nuo eklampsijos žūva apie 50 tūkstančių moterų. Šiame apžvalginiame straipsnyje aptariami šios patologijos rizikos faktoriai, patogenezė, diagnostika, gydymas, prognozė bei profilaktika. Preeklampsija tai specifinis su nėštumu susijęs grėsmingas motinos ir vaisiaus sveikatai klinikinis sindromas. Jam būdingas daugelio organizmo sistemų sutrikimas, hipertenzija po 20 savaičių nėštumo bei proteinurija. Eklampsija tai traukuliai, kurie ištinka moterį su preeklampsija. Tai naujai atsiradę nėštumo laikotarpiu ar po gimdymo traukuliai, nesusiję su jokia kita smegenų patologija (1 5). Nėštumo laikotarpiu diagnozuojama hipertenzija, remiantis Amerikos akušerių ir ginekologų kolegijos nutarimais, klasifikuojama į šias kategorijas (6 8): Lėtinė hipertenzija tai iki nėštumo buvusi hipertenzija arba atsiradusi iki 20 savaičių nėštumo, arba išlikusi po gimdymo praėjus daugiau kaip 6 savaitėms (42 dienos). Praeinanti su nėštumu susijusi hipertenzija: arterinis kraujospūdis (AKS) 140/90 mmhg ir aukštesnis po 20 savaičių nėštumo (paskutiniai trys nėštumo mėnesiai) arba per pirmąsias 24 val. 10 dienų po gimdymo. Proteinurijos, edemų nėra. 88 proc. atvejų hipertenzija kartojasi kito nėštumo metu (dažniausiai tai retrospektyvioji diagnozė). Preeklampsija nėštumo sukelta hipertenzija. Lėtinė hipertenzija ir nėštumo metu pasireiškusi preeklampsija. Pastaroji ją komplikuoja proc. atvejų. HELLP sindromas (aprašytas L. Weinstein 1982 m.) gali būti preeklampsijos variantas (4 12 proc. moterų su preeklampsija) arba atskiru sindromu (0,2 0,6 proc. nėščiųjų). Tai H-hemolizė (padidėjęs bilirubino ir laktatdehidrogenozės LDH 600 IU/l kiekiai), EL padidėjęs kepenų fermentų kiekis (AST aspartataminotransferazė 70 IU/l, ALT alaninė transaminazė 40 IU/l), LP sumažėjęs trombocitų kiekis (< /mm 3 ). Dažnis (1, 2, 4, 9). Lėtinė hipertenzija diagnozuojama maždaug 2 proc. nėščiųjų, praeinanti, su nėštumu susijusi hipertenzija 8 10 proc., preeklampsija 5 8 proc., eklampsija 0,03 1,3 proc. Europoje ir kitose šalyse eklampsijos dažnis maždaug vienas atvejis iš 2 3 tūkstančių nėštumų, o žemo ekonominio lygio šalyse 1 atvejis iš Preeklampsijos rizikos faktoriai (1 4, 10 14) Nėščiųjų amžius: iki metų arba metų. Pirmasis nėštumas. Daugiavaisis nėštumas. Genetinis paveldimumas (autosominis recesyvinis). I arba II tipo cukrinis diabetas. Preeklampsijos dažnis gali siekti net 20 proc. ir statistiškai patikimai dažnėja sunkėjant cukrinio diabeto eigai. Lėtinė hipertenzija. Inkstų ligos. Buvusi preeklampsija (gali kartotis proc. nėščiųjų). Dirbtinis apvaisinimas gimdoje, ypač apvaisinimas donoro sperma preeklampsijos riziką didina 2 3 kartus. Socialinė padėtis (ypač dažnėja preeklampsija blogai besimaitinančioms nėščiosioms). Rasė (JAV preeklampsijos dažnis tarp baltaodžių Adresas susirašinėjimui: D. Reingardienė, KMU Intensyviosios terapijos klinika, Eivenių 2, 3007 Kaunas

2 Preeklampsija ir eklampsija proc., tarp juodaodžių proc.; tai būdinga tik pirmąkart gimdančioms moterims). Rečiau minimi: tėvų vyresnis amžius, nėščiųjų antsvoris, ilgesni intervalai tarp gimdymų, gimdymas žiemą (gruodžio mėn.), kolagenozės. HELLP sindromo rizikos faktoriai (1, 2, 4, 5) Vyresnis nėščiųjų amžius. Keli gimdymai. Baltoji rasė. Blogos ankstesnių nėštumų baigtys; proc. dažniu sindromas gali kartotis kitų nėštumų metu, o preeklampsija gali pasireikšti net 43 proc. nėščiųjų. Patofiziologija (14 24) nėra visiškai ištirta, tačiau daugiausia siejama su placentos kraujotakos sutrikimais, su jos išemija dėl nepakankamos trofoblastų invazijos į motinos spiralines arterijas. Dėl to šių arterijų diametras reikiamai nepadidėja ir neužtikrinamas normalus kraujo pritekėjimas į placentą. Manoma, kad dėl placentos pažeidimo į nėščiosios kraujotaką patenka dar nežinomas tirpus faktorius arba faktoriai, kurie keičia endotelio ląstelių funkciją, jas aktyvuoja, sukelia disbalansą tarp prostaglandino I 2 (PGI 2 ) ir tromboksano A 2 (TXA 2 ). PGI 2, sintezuojamo iš arachidoninės rūgšties ir išsiskiriančio daugiausia iš endotelio, sumažėja. Pastarasis yra galingas vazodilatatorius, slopinantis trombocitų agregaciją bei stimuliuojantis renino sekreciją. Priešingai, TXA 2, išsiskiriančio iš trombocitų, padidėja. TXA 2 yra stiprus vazokonstriktorius, kuris skatina ir trombocitų agregaciją. Preeklampsijos patogenezėje svarbus vaidmuo tenka trombocitams. Jų koncentracija sumažėja dėl trumpesnio jų išgyvenamumo bei padidėjusio sunaudojimo, susijusio su nedidelio laipsnio diseminuota intravazaline koaguliacija. Proteino β-tromboglobulino, kuris yra trombocitų aktyvacijos žymuo, padidėja. Šis padidėjimas, koreliuojantis su proteinurija bei kreatinino koncentracija plazmoje, rodo ryšį tarp trombocitų aktyvacijos ir inkstų mikrocirkuliacijos pokyčių. Aktyvuojami ir neutrofilai, dėl to išsiskiria medžiagų, galinčių pažeisti kraujagysles, sukelti membranų lipidų peroksidaciją, endotelio ląstelių irimą, padidinti kraujagyslių sienelių pralaidumą. Be to, aktyvuoti neutrofilai sąveikauja ir su trombocitais, ir koaguliacijos, komplemento sistemomis. Preeklampsijos metu dėl neutrofilų aktyvacijos didėja eilės uždegiminių citokinų (interleukinų-1 ir interleukinų-6, naviko nekrozės faktoriaus-α ir kt.) kiekiai. Dėl endotelio pažeidimo didėja jo sekretuojamų endotelinų koncentracija. Endotelinai tai galingi vazokonstriktoriai. Didėja jautrumas angiotenzinui II (tai susiję su agonistiniais autoantikūnais prieš angiotenzino AT 1 receptorius AT 1 AA), išryškėja azoto oksido (NO) gamybos sumažėjimas. NO kaip ir PGI 2 plečia kraujagysles, slopina trombocitų, neutrofilų aktyvaciją. Aktyvėja toksinių deguonies radikalų gamyba, o šie taip pat turi įtakos endotelio disfunkcijai. Pastarąją sunkina lipoproteinų metabolizmo sutrikimai. Trigliceridų koncentracija gali padidėti 51 proc., apolipoproteino-b 76 proc. Plazmoje didėja adenozino, kuris yra norepinefrino bei naviko nekrozės faktoriaus supresorius. Galbūt adenozino koncentracijos padidėjimas apsaugo nuo tolimesnio preeklamptinio proceso progresavimo. Aktyvuojama ir koaguliacijos sistema, žymiai sumažėja antitrombino III aktyvumas. Moters, kuriai pasireiškė preeklampsija, organizme nepaprastai padidėja periferinis kraujagyslių pasipriešinimas, kyla AKS, didėja kraujagyslių pralaidumas, formuojasi periferinės edemos. Be padidėjusio kraujagyslių pralaidumo periferinių edemų formavimąsi skatina ir hipoalbuminemija, kuri randasi dėl proteinurijos bei dėl preeklampsiją lydinčio kepenų pažeidimo. Trombocitų agregacijos sustiprėjimas, antitrombino III sumažėjimas bei kiti minėti faktoriai aktyvuoja koaguliacijos sistemą ir gali sąlygoti komplikaciją diseminuotos intravazalinės koaguliacijos sindromą. Klinika ir diagnostika. Preeklampsija (1 3, 5, 9, 13, 25 29). Ji klasifikuojama į lengvą ir sunkią. Lengva preeklampsija Hipertenzija AKS 140/90 mmhg arba aukštesnis arba jo padidėjimas nuo buvusio: sistolinio 30 mmhg ir daugiau, diastolinio 15 mmhg ir daugiau; vidurinis arterinis spaudimas (VAS) 20 mmhg ir daugiau, net jei pastarieji dydžiai neviršija 140/90 mmhg. Neretai teigiama, kad dėl vazodilatacijos diastolinio spaudimo viršutinė normos riba 3 6 nėštumo mėnesiais 75 mmhg, 6 9 nėštumo mėnesiais 85 mmhg. AKS patariama matuoti gyvsidabriniu manometru, du kartus kas 6 valandas (tiriamoji sėdi arba guli ant kairiojo šono) atsibudus ryte. Tikslinga AKS stebėti ir nakties metu, nes nėščioms moterims AKS neretai pakyla tik naktį. Proteinurija: baltymo 300 mg arba daugiau per 24 val. šlapime ar jo ++ dviejų šlapimo tyrimų metu (6 val. ar ilgesniu intervalu). Tiksliausia vertinti baltymo kiekį šlapime po 24 val.; tačiau galima vertinti ir kas 12 val. rinktame šlapime. Proteinurijos nelieka per vieną savaitę po gimdymo, bet kartais ji gali užsitęsti mėnesį arba ilgiau.

3 1246 Edemos. Jų būna 30 proc. atvejų tai generalizuotos veido, rankų, kojų edemos, greitos pradžios, išliekančios net po poilsio, svorio prieaugis daugiau 1 2,3 kg per savaitę. Neryškus kojų patinimas apie čiurnas yra normalus nėštumo metu. Kiti autoriai į preeklampsijos simptomus edemos neįtraukia dėl nepakankamo jų specifiškumo. Sunki preeklampsija (2, 8, 13, 27, 29) Hipertenzija AKS 160/110 mmhg du kartus kas 6 valandos. Proteinurija 5 g baltymo paros šlapime. Paros šlapimo kiekis <400 ml (oligurija). Papildomi kriterijai: galvos skausmai 80 proc. atvejų, galvos svaigimas, ūžimas ausyse, nuovargio jausmas, regos sutrikimai (40 proc.), net žievinis aklumas (dėl vazospazmo ar dėl vazogeninės edemos; dažniausiai praeinantis), hiperrefleksija. Gali padidėti kreatinino kiekis kraujyje, galima plaučių edema, dėl kepenų paburkimo gali atsirasti spazmų epigastriume ar po dešiniuoju šonkaulių lanku (20 proc.) ir kt. Preeklampsija 4 12 proc. atvejų gali komplikuotis HELLP sindromu (2, 5, 13, 29). Sindromas gali pasireikšti ir be preeklampsijos. Preeklampsijos metu tikslinga atlikti D-dimerų testą. Jei jis teigiamas, didesnė HELLP sindromo rizika. Gali būti ir ELLP sindromas. Tai tas pats sindromas tik be hemolizės (mikroangiopatinės hemolizinės anemijos). Eklampsija (2, 3, 9, 13, 28, 29) Tai toniniai, kloniniai traukuliai arba koma preeklampsijos (iki 83 proc. atvejų), arba HELLP (iki 30 proc. atvejų) metu. Dažniausiai traukuliai ištinka ligones su sunkia preeklampsija, bet jų gali atsirasti ir ligonėms, kurių nežymiai padidėjęs AKS proc. atvejų eklampsija gali būti pirmasis preeklampsijos požymis. Dažniausiai traukulių atsiranda prieš gimdymą (38 53 proc.), tačiau gali įvykti ir gimdant (18 36 proc.) arba net po gimdymo (11 44 proc.). Pogimdyminių traukulių dažniausiai (72 proc.) atsiranda iki 48 val. po gimdymo. Tačiau jų gali atsirasti ir vėliau, retai net praėjus savaitei po gimdymo. Dažniausiai eklampsija ištinka 34,2 (22 43 savaitė) nėštumo savaitę. Atsirandant traukulių gali būti regos sutrikimų (30 proc.), šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimas kraujyje (81 proc.), stiprių ir pastovių galvos skausmų, pykinimas, vėmimas, skausmas epigastriume ar po dešiniuoju šonkaulių lanku, hiperrefleksija. Jei yra židinių neurologinių simptomų, kartojasi traukuliai (nors taikoma prieštraukulinė terapija), karščiavimas be aiškios priežasties, koma, neįprasti elgesio pokyčiai, tai, siekiant išvengti diagnostinės klaidos ir laiku nustatyti galimą kitą patologiją, rekomenduojama atlikti galvos smegenų kompiuterinę tomografiją, magnetinio rezonanso tyrimą, karotidinę angiografiją, EEG arba juosmeninę punkciją. Gydymas Hipertenzijos korekcija turi būti individuali, saugi, nes nėščiųjų reakcija į hipotenzinius vaistus labai skirtinga (2 5, 8, 13, 15, 30 35). Hipertenzija mažinama greitai (kelios minutės 1 val.) Per pirmąsias 48 val. VAS sumažinamas tik proc. (vengiama placentinės kraujotakos ryškesnio pablogėjimo), vėliau proc. nuo pradinio dydžio. Paprastai siekiama, kad AKS būtų mažesnis negu 160/110 mmhg, VAS mažiau 125 mmhg (bet ne mažiau 105 mmhg). Diastolinis spaudimas mažinamas iki mmhg (ne mažiau 90 mmhg). Koreguojant AKS, neturi įvykti (net trumpam) jokio ryškesnio kraujospūdžio sumažėjimo. Rekomenduojama vengti hipotenzinių vaistų derinių, ortostatinės hipotenzijos (nėščioji privalo gulėti). Jei gimdymo skausmams malšinti bus taikoma epidurinė anestezija, tai ji gali sumažinti AKS 15 proc. Sunkiau koreguoti renalinę hipertenziją. Jei yra ryškus AKS padidėjimas be proteinurijos, tikslinga ištirti šlapimą dėl kokaino. Jei ligonė, nepaisant AKS korekcijos, neatgauna sąmonės, kartojasi traukuliai, reikalinga kompiuterinė tomografija norint paneigti hemoragiją į smegenis. Jeigu vėluoja kvalifikuota gydytojo pagalba, AKS mažinti ligonei reikia duoti po liežuviu nifedipino mg (poveikis pasireiškia po 5 10 min., veikimo trukmė apie 6 val.) arba izosorbido dinitrato 5 mg (poveikis pasireiškia po 5 10 min.; neturi būti hipovolemijos), arba klonidino 0,1 0,2 mg (0,05 0,1 mg dozę galima kartoti kas 1 val. iki 0,8 mg paros dozės; poveikis pasireiškia po 30 min., veikimo trukmė 2 4 iki 8 12 val.). Stacionare iš greitai ir trumpai veikiančių parenterinių vaistų galima skirti natrio nitroprusido (nipride, niprus) 0,25 10 µg/kg/min. Veikia iškart, veikimo trukmė 1 2 min. Jis tiesiogiai beveik vienodai relaksuoja tiek arteriolių, tiek venų lygiuosius raumenis, neveikia virškinimo trakto bei gimdos lygiųjų raumenų. Dėl vaisto metabolizmo susidaro tiocianatų, cianidų patenka per placentą. Taigi jį vartoti leidžiama stebint nėščiąją dėl galimų šalutinių reiškinių, kurie labai reti. Nitroglicerino infuzija 0,5 5,0 µg/kg/min. (veikia po 2 5 min., veikimo trukmė 3 5 min.). Jo būtų galima skirti tik tuomet, jei preeklampsiją komplikuotų plaučių edema. Kitais atvejais jo neskiriama, nes, plėsdamas venas, mažina sistolinį tūrį ir kartu blogina placentinę kraujotaką.

4 Preeklampsija ir eklampsija 1247 Kiti greito ir trumpo veikimo parenteriniai hipotenziniai vaistai (ganglioblokatoriai, α-adrenoreceptorių blokatoriai) nėštumo metu nevartotini. Iš greit, bet ilgai veikiančių hipotenzinių parenterinių vaistų tinka: Diazoksidas (arteriolių dilatatorius) veikia po 1 5 min., veikimo trukmė 6 18 val. Skiriama infuzija 1 2 mg/min. Ryškios hipertenzijos metu galima suleisti iškart mg vaisto i/v ir dozę pakartoti po min. Šio preparato Lietuvoje nėra. Hidralazinas (apresinas, apresolinas), taip pat arteriolių dilatatorius. Gerina ir placentinę kraujotaką. Skiriama infuzija 3,7 (3 10) mg/val., sunkesniais atvejais galima sušvirkšti mg i/v kas 20 min. iki 20 mg. Veikia po min., veikimo trukmė 3 6 val. Nereti šalutiniai reiškiniai: tachikardija, galvos skausmai, odos paraudimas, pykinimas, vėmimas. Klonidinas (klofelinas) infuzija 10 µg/min. Dozę prireikus galima didinti kas 10 min. po 5 µg/min., paros dozė 0,3 0,45 mg. Veikia po 5 10 min. Veikimo trukmė 1 6 val. Labetalolis (normodyne, trandate, lamitol). Pradinė dozė 1 mg/kg/min. Dozę net iki 1,5 mg/kg galima kartoti kas 10 min. iki suminės mg dozės. Po to infuzija 0,02 2,0 mg/min. (iki mg/val.). Maksimali paros dozė 2400 mg. Veikia po 5 10 min., veikimo trukmė 3 6 val. (18). Labetalolio β-adrenoreceptorių ir posinapsinių α 1 -adrenoreceptorių blokatorius. Nikardipinas 10 mg per 5 min. i/v, prireikus dar 12,5 mg per 5 min. i/v. Infuzija 5 15 mg/val., palaikomoji dozė 1 3 mg/val. Veikia po 5 10 min., veikimo trukmė 1 4 val. Tai dihidropiridino derivatas, kalcio kanalų blokatorius. Jis rečiau sukelia refleksinę tachikardiją, nes selektyviau veikia kraujagysles negu miokardą. Šalutiniai reiškiniai: veido paraudimas, galvos skausmai, svaigimas, pykinimas. Hipertenzijai gydyti minimas dar ketanserinas (selektyvus serotonino (5 HT 2 ) receptorių blokatorius), urapidilas (posinapsinis α-1 receptorių blokatorius). Nifedipinas atpalaiduoja gimdos raumenis, todėl gali potencijuoti pogimdyminę gimdos atoniją bei kraujavimą. Be to, su nifedipinu negalima vartoti. Šis derinys gali sukelti nėščiajai didelį raumenų silpnumą, miokardo depresiją, ryškesnę hipotenziją. Taigi iš parenterinių hipotenzinių vaistų dažniausiai rekomenduojami natrio nitroprusidas, hidralazinas, nikardipinas ir labetalolis, ypač pastarasis. Sukoregavus AKS, prireikus galima taikyti palaikomąjį gydymą geriamaisiais hipotenziniais vaistais (2, 4, 5, 8, 9, 15, 35). Tai dopegitas (metildopa tai pagrindinis ir saugiausias vaistas nėščiajai ir vaisiui; paros dozė 750 mg iki 4 g/d), minėtas labetalolis (100 mg 2 k/d iki 2400 mg/d, gerti), beta adrenoreceptorių blokatoriai (atenololis, metoprololis, pindololis ir oksprenololis), kalcio kanalų blokatoriai, klonidinas (klofelinas 0,1 0,3 mg/d iki 1,2 mg/d; nors dėl šio vaisto vartojimo nėštumo metu buvo ir priešingų nuomonių), prazosinas (adverzutenas; posinapsinis α 1 -adrenoreceptorių blokatorius iki 40 mg/d), hidralazinas (apresinas; mg/d). AKF (angiotenziną konvertuojančio fermento) inhibitoriai iki pusės metų nėštumo kontraindikuotini, nes gali sukelti inkstų disgenezę. Nevartotini rezerpinas, tiazidiniai diuretikai. Prieštraukulinė terapija Ištikus traukuliams (36 38), svarbu užtikrinti normalią nėščiosios ir vaisiaus oksigenaciją. Skiriama deguonies per veido kaukę, užsitęsus traukuliams, atliekama endotrachėjinė intubacija ir dirbtinė plaučių ventiliacija. Svarbu neleisti kilti aspiracijai į plaučius: nėščioji guldoma ant kairiojo šono (išvengiama ir aortokavalinės kompresijos), nutraukti traukulius ir skirti prieštraukulinį profilaktinį gydymą. Jei traukulių nėra, tai hipertenzijos buvimas nėra būtina indikacija prieštraukulinei terapijai, nes traukulių gali atsirasti esant ir vidutinio dydžio hipertenzijai, o esant ryškiai hipertenzijai, traukulių gali nebūti. Traukulių profilaktika, jei jų nebuvo, turėtų būti pradėta tik atsiradus smegenų dirglumo požymių: galvos skausmui, regos sutrikimams (eklampsijos pavadinimas ir kilęs nuo graikiško žodžio reiškiančio to shine forth (1759 m.) suvokimas šviesos juostų, linijų), skausmams epigastriume, hiperrefleksijai. Skiriama šių vaistų: magnio sulfato ( ) (36 43) nuo 1906 m. Atsiradus traukuliams, sušvirkščiama 4 6 g i/v per 5 10 (20) min., po to infuzija 1 g/val. (retai 2 3) Jei traukuliai pasikartoja, pakartotinai suleidžiama 2 4 g i/v. Retai sušvirkščiama į raumenis (36, 43). Tuomet pradinė 4 g vaisto dozė sušvirkščiama i/v, po to iškart 10 g į raumenis ir tuomet po 5 g į raumenis kas 4 val. Normali magnio (Mg) koncentracija kraujo serume 0,75 1,25 mmol/l. Terapinė prieštraukulinė Mg koncentracija kraujyje 2 3,5 mmol/l, reikalinga profilaktinė koncentracija nežinoma. Mg perteklius išsiskiria su šlapimu, todėl jį vartojant labai svarbu neleisti kilti hipovolemijai. Šalutiniai reiškiniai, kurie gali pasireikšti nėščiajai: šilumos jausmas kūne, galvos skausmai, veido paraudimas. Paprastai jie nežymūs ir praeinantys. Pirmasis Mg perdozavimo požymis išnykę

5 1248 pateliariniai (ar kiti giliųjų sausgyslių refleksai) Mg koncentracija kraujyje tuomet būna 3,5 5 mmol/l. Mg 5 6,5 mol/l raumenų paralyžius, vangi kvadriplegija, kvėpavimo nepakankamumas ir sustojimas tai susiję su acetilcholino išsilaisvinimo slopinimu neuronuose ir sumažėjusiu posinapsiniu dirglumu; Mg daugiau 7,5 mmol/l pailgėja QRS kompleksas, visiška atrioventrikulinė blokada; Mg 12,5 mmol/l sustoja širdies asistolijoje. Todėl būtina kas valandą atidžiai stebėti giliųjų sausgyslių refleksus, užtikrinti pakankamą diurezę, stebėti Mg koncentraciją kraujyje. Išnykus refleksams, infuzija laikinai sustabdoma iki jie atsiras. Jei kilo gyvybei grėsmingų komplikacijų, į veną švirkščiama Mg antagonisto kalcio druskų tirpalo (kalcio chlorido, kalcio gliukonato) 2 ml/min. greičiu i/v. Jei kvėpavimas nepakankamas, taikoma dirbtinė plaučių ventiliacija. Mg išsiskyrimą per inkstus skatina saliuretikai. Esant inkstų nepakankamumui, galima taikyti hemodializę. Gydant, rūpestingai stebint ligonę, svarbių šalutinių reiškinių išvengiama. Mg patenka pro placentą ir vaisiaus plazmoje jo koncentracija didėja. Praėjus 48 val. po gimimo, Mg kiekis kraujyje normalizuojasi. Perdozavus Mg, ir gimusiam naujagimiui gali būti kvėpavimo depresija, hiporefleksija, bet labai retai. Mg patenka ir į motinos pieną. Jo koncentracija normalizuojasi trečiąją poinfuzinę parą, tačiau motina gali maitinti kūdikį iškart be pavojaus. po gimdymo tęsiamas vidutiniškai 4 val. (2 77) (40, 43). Vaisto švirkštimo nutraukimo kriterijai: nėra galvos skausmų, regos sutrikimų, skausmų epigastriume, AKS mažesnis negu 150/100 mmhg be intensyvios parenterinės hipotenzinės terapijos, diurezė daugiau 100 ml/val. ne trumpiau kaip 2 val. veikimo mechanizmas dar ne visiškai ištirtas. Jis yra galingas smegenų vazodilatatorius, katecholaminų antagonistas. didina endotelinio vazodilatatoriaus prostaciklino gamybą, iš dalies blokuoja arba slopina NMDA (N-metil-D-aspartato) receptorius. Šių receptorių agonistai keičia neuronų dirglumą ir sukelia traukulius. Skiriant, reikėtų prisiminti jų nepalankią sąveiką su kalcio antagonistais. Be to, Mg potencijuoja tiek depoliarizuojančių, tiek nedepoliarizuojančių raumenų relaksantų veikimą, todėl jų dozės turi būti mažinamos. Epidurinės anestezijos metu nedidina nėščiosios hipotenzijos rizikos. diazepamo (36 38) (vartojamas nuo 1968 m.). Ištikus traukuliams, 10 mg i/v per 2 min. Dozę 5 10 mg galima kartoti iki maksimalios 20 mg. Profilaktikai infuzija 40 mg diazepamo ir 500 ml izotonino tirpalo per 24 val. Ligonei skiriama migdomųjų, bet ji turi būti pažadinama. Jei numatoma operacija, vaisto poveikį galima pašalinti fliumazenilu (aneksatu). fenitoino (vartojamas nuo 1987 m.) (36 38). Jį galima vartoti, kuomet Mg skyrimas kontraindikuotinas, pvz., miastenijos atveju. 15 mg/kg leidžiama i/v 40 mg/min. greičiu, stebimas kas 5 min. AKS ir širdies susitraukimų skaičius. Terapinė koncentracija kraujyje µg/ml. Profilaktinė dozė 10,8 18 mg/kg infuzijos būdu ir 12,5 25 mg/min. greičiu. Fenitoinas tinkamas vaistas, bet pastebėta, kad jį skiriant traukuliai kartojasi dažniau negu vartojant. Chlormetiazolis nebeminimas. Jei traukulių minėtomis priemonėmis nepavyksta nutraukti, galima pradėti dirbtinę plaučių ventiliaciją ir skirti raumenų relaksantų (37, 38). Taikant prieštraukulinį gydymą, pirmenybė tenka. Tą patvirtino didelės apimties (1680 nėščiųjų) multicentrinė studija (44). Jos duomenimis, pakartotinių traukulių riziką sumažino geriau negu diazepamas (52 proc.) ir fenitoinas (67 proc.). Jei jau atsirado traukulių greitam jų nutraukimui galima vartoti ir diazepamą (36, 39, 41 43). Hipovolemijos korekcija (2 4, 13, 15, 33). Infuzijos greitis 1 ml/kg/val ml/val. Diurezę palaikyti ml/val. Skysčių terapiją galima kontroliuoti matuojant centrinį veninį spaudimą. Reiktų jo nedidinti daugiau kaip 5 cm H 2 O, nes, perdozavus skysčių, dėl padidėjusio kraujagyslių pralaidumo, gali atsirasti plaučių edema, smegenų edema, ūminis respiracinio distreso sindromas. Hipovolemijos korekcijai vartojami: kristaloidiniai tirpalai tai Ringerio tirpalas, 0,9 proc. izotoninis NaCl tirpalas, 5 proc. dekstrozės tirpalas 0,9 proc. NaCl tirpale, Hartmano tirpalas, Ringerio laktatas. Reikėtų žinoti, kad hipovolemijos korekcijai netinka 5 proc. gliukozės tirpalas, nes jis pasiskirsto visuose organizmo sektoriuose beveik neužsilaikydamas kraujagyslėse. Todėl iš vieno litro suvartoto gliukozės tirpalo intravaskuliniame tarpe lieka tik 8 proc. Negalima vartoti tik izotoninio NaCl tirpalo. Jis turi 154 mmol/l chloro (Cl) ir gali sukelti hiperchloreminę acidozę, todėl be izotoninio NaCl tirpalo naudinga skirti ir Ringerio laktato ar Hartmano tirpalų, kaip turinčių mažesnį Cl kiekį, atitinkamai 106 mmol/l ir 112 mmol/l. Hipovolemiją koreguoti tik kristaloidiniais tirpalais netikslinga, nes jie trumpai išlieka kraujagyslėse. natūralūs koloidai. Plazma nevartotina dėl daugelio šalutinių reiškinių. Albuminas pastaraisiais metais taip pat nevartojamas. Dėl ryškiai padidėjusio kapiliarų pralaidumo albumino patenka į ekstravas-

6 Preeklampsija ir eklampsija 1249 kulinį sektorių. Ten su juo kaupiasi ir vanduo, todėl trinka organų, audinių, ypač plaučių mikrocirkuliacija. Gali pasireikšti ūminis respiracinio distreso sindromas. Albumino tirpalus (tik 5 proc.) būtų galima naudoti tik tuomet, kai nėra sintetinių koloidų. Sintetiniai koloidai dabar pakeitė natūralius koloidus. Tai hidroksietilkrakmolo tirpalai. Jų kiekis perpylimui neribojamas. Tik reikėtų pasirinkti tirpalus, kurių vidutinė Mm D, moliarinis pakeitimas 0,5, C 2 /C 6 5,0 7,0 tai refortanas. Želatinos tirpalai. Tai gelofuzinas. Dėl gana mažos Mm šie tirpalai intravaskuliniame sektoriuje išlieka labai trumpai, tik, aišku, kiek ilgiau negu kristaloidai. Jų kiekis perpylimui neribojamas. Pagrindinis šalutinis poveikis alerginės reakcijos. Jų dažnis 0,14 0,05 proc. Dekstranai įvairaus dydžio ir įvairios Mm gliukozės polimerų mišiniai tai dekstranas 40 (Rheomacrodex; vidut. Mm D) ir dekstranas 70 (Macrodex; vidut. Mm D). Skiriant jų, nereikia viršyti 20 ml/kg/d arba 1,5 g/kg/d dozės. Dėl sukeliamų pirmojo tipo ūminių alerginių reakcijų 1997 m. pasaulyje uždrausta jį skirti nėščiosioms. Tačiau šių reakcijų perspėjimui dabar yra dekstranas 1 (Promit; vidut. Mm 1000). Dvi minutes prieš dekstrano infuziją 15 proc. 20 ml šio dekstrano suleidžiama į veną. Jis užima susijungimo vietas su antikūnais ir taip stabdo imuninių kompleksų susidarymą. Kai Lietuvoje bus šio dekstrano 1 preparato, tuomet hipovolemiją bus galima koreguoti ir dekstranais. Iš sintetinių koloidų šiuo metu pirmenybė teikiama hidroksietilkrakmolo tirpalams. Kitos įvairios gydymo rekomendacijos (2, 5, 15, 23, 33, 37, 41). Traukulių perspėjimui bandomas geriamas nimodipinas 60 mg kas 4 val. tai kalcio kanalų blokatorius su specifiniu smegenų vazodilataciniu veikimu. Kelių studijų duomenimis, lyginant jį su, pastarasis pasirodė veiksmingesnis. Palanku skirti antioksidantų C ir E vitaminų. Jie slopina interleukino-6 gamybą iš endotelio ląstelių. Bandyta ilgalaikė epidurinė anestezija. Ji slopina simpatinį hiperaktyvumą ir taip pagerina ligonių būklę, mažina AKS. Vis dažniau minimas antitrombino III vartojimas (vidutinė dozė 1500 IU, 5 7 dienas arba 3000 IU, 5 dienas). Jo skiriama sunkesnės preeklampsijos metu, kuri ypač susijusi su hiperkoaguliacine būkle. Preparatas stabilizuoja endotelio paviršių, skatina prostaglandino I 2, turinčio vazodilatacinių savybių, gamybą, perspėja koaguliacijos aktyvaciją. Gliukokortikoidai ypač palankūs HELLP sindromo atveju. Gerėja kepenų funkcija, didėja trombocitų skaičius. Be to, jie greitina vaisiaus plaučių brendimą. Moterys, kurioms nustatyta sunki preeklampsija, ypač kai nėštumas mažiau negu 32 savaičių, privalo būti gydomos III lygio stacionare. Indikacijas gimdymui numato akušeriai-ginekologai bei intensyviosios terapijos gydytojai remdamiesi ligos eiga, nėštumo trukme, vaisiaus būkle, preeklampsijos arba eklampsijos komplikacijomis (2 5, 7, 8). Dėl skausmų epigastriume, po dešiniuoju šonkaulių lanku negalima skirti anticholinerginių vaistų, nes jie gali sukelti traukulius blokuodami parasimpatinę nervų sistemą, kartu stiprindami ir taip esantį simpatinės nervų sistemos hiperaktyvumą (9, 13, 14). Prognozė (1, 2, 4, 5, 9, 10, 27, 29, 35, 37). Kasmet pasaulyje dėl priežasčių, susijusių su nėštumu, žūva apie pusė milijono moterų ir 99 proc. šių mirčių įvyksta žemo ekonominio lygio šalyse. Dėl eklampsijos pasaulyje žūva apie 50 tūkstančių moterų. Žemo ekonominio lygio šalyse pagrindinė nėščiųjų mirties priežastis yra infekcija, nukraujavimas. Ten, kur apskritai nėščiųjų ir gimdyvių mirtingumas mažesnis, svarbesnė mirties priežastis yra preeklampsija, hipertenzija. Anglijoje eklampsijai tenka 10 proc. nėščiųjų mirties priežasčių. Mirtingumas nuo eklampsijos JAV yra 0,5 proc., Meksikoje 14 proc. Iš 50 moterų, kurioms diagnozuota eklampsija, miršta viena, 23 proc. jų prireikia dirbtinės plaučių ventiliacijos, 35 proc. randasi mažiausiai viena komplikacija: priešlaikinis placentos atsidalijimas, HELLP ar ELLP sindromas, diseminuotos intravazalinės koaguliacijos sindromas, plaučių edema, įvairios neurologinės komplikacijos, aspiracinė pneumonija, ūminis inkstų nepakankamumas ir staigi mirtis. Blogesnė prognozė tų moterų, kurioms eklampsija prasideda iki 32 savaičių nėštumo arba iki gimdymo. Jei eklampsija prasidėjo esant 32 savaičių nėštumui arba mažesniam, tai statistiškai žymiai dažniau negu esant didesniam negu 32 sav. nėštumui, iš visų anksčiau minėtų komplikacijų galimas priešlaikinis placentos atsidalijimas, HELLP sindromas ir ūminis inkstų nepakankamumas. Jei eklampsija prasideda iki gimdymo, tai statistiškai patikimai dažniau nei eklampsijai prasidėjus po gimdymo, konstatuojamas priešlaikinis placentos atsidalijimas ir HELLP sindromas, o neurologinės pasekmės statistiškai dažnesnės, jei eklampsija prasidėjo po gimdymo. Eklampsija, prasidėjusi iki 32 savaičių nėštumo, pavojinga ir vaisiui. Žūva maždaug vienas vaisius iš 14. Tai intrauterininės vaisiaus mirtys, dažno priešlaikinio gimimo ligos (nekrotizuojantis enterokolitas, he-

7 1250 moragijos smegenyse, respiracinio distreso sindromas). Dėl naujagimių respiracinio distreso sindromo prireikia dirbtinės plaučių ventiliacijos, o ji gali sąlygoti įvairias su ja susijusias komplikacijas. Profilaktika (45 51). Jei nėščioji serga lėtine hipertenzija, yra buvusi preeklampsija ar eklampsija ankstesnio nėštumo metu, hipertenzijai diagnozuoti iki 20 savaičių nėštumo, ypač kai AKS pakyla per pirmuosius tris nėštumo mėnesius, nėščioji serga autoimuninėms ligoms, ypač vilklige, esant padidėjusiam arterijų reaktyvumui angiotenzino II infuzijos mėginio metu, apie profilaktiką reikėtų galvoti jau nuo savaičių nėštumo. Profilaktika kol kas nelabai veiksminga. Kol nebus ištirta patogenezė, tol nebus ir efektyvios profilaktikos. Rekomendacija mažos aspirino dozės mg/d, retai minimas kitas antiagregacinis vaistas dipiridamolis 400 mg/d. Aspirino geriausiai skirti praėjus 8 val. po prabudimo, o ne prabudus arba prieš einant miegoti. Vaistas, slopindamas tromboksano gamybą, daugelio studijų duomenimis, apie 15 proc. mažina preeklampsijos riziką ir apie 14 proc. perinatalinį mirtingumą (45, 46, 48). Tačiau nemažai autorių aspiriną vertina skeptiškiau ir nurodo, kad jis mažina preeklampsijos dažnį, bet nemažina perinatalinio mirtingumo ar apskritai aspirinas mažai veiksmingas o gal išvis neveiksmingas (47). Reikia dar įvertinti, kurioms nėščiosioms jis veiksmingas, kada pradėti gydymą, kokią skirti dozę. Mažos aspirino dozės ne visiškai inaktyvuojamos portinėje sistemoje, pasiekia placentinę kraujotaką ir sukelia antiagregacinį poveikį vaisiui, Preeclampsia and eclampsia naujagimiui. Kitos profilaktinės priemonės (47, 49, 50). Kalcis 1 1,8 g/d (optimali dozė dar nenustatyta). Devynių studijų duomenimis, kalcio papildai, ypač paauglėms metų ir moterims, kurios su maistu gauna mažą kalcio kiekį, vidutiniškai mažina preeklampsijos riziką, palengvina jos eigą. Neaišku, ar kalcio skirti visoms nėščiosioms, ar tik toms, kurioms yra preeklampsijos rizika, ir nuo kada. Dažniau minimas terminas po 24 savaičių nėštumo. Pakankamas folinės rūgšties kiekis maiste mažina su nėštumu susijusios hipertenzijos riziką. Minimi antioksidantai (C, A, E vitaminai, selenas). Česnako tablečių (Garlet) 800 mg/d dėl jų antiagregacinių savybių, pradėta vartoti pakutinius tris nėštumo mėnesius; mažėjo hipertenzijos dažnis, bet buvo neveiksmingos perspėjant preeklampsiją. Palankiai vertinami magnio, jūros žuvų taukų (~28 g/d) papildai. Tromboksono A 2 sintezės inhibitoriaus ozagrelio hidrochlorido 400 mg/d (gerti) po 20 savaičių nėštumo iki gimdymo buvo skiriama moterims, kurioms buvo didelė preeklampsijos rizika. Gydytų grupėje statistiškai mažiau buvo ne tik preeklampsijos, bet ir hipertenzijos, ir proteinurijos. Tromboksano B 2, kuris yra tromboksano A 2 metabolitas, plazmoje taip pat žymiai sumažėjo, o prostaglandino F1 alfa, kuris yra prostaglandino PGI2 metabolitas, padidėjo. Atrodo, kad šis vaistas galėtų būti vartojamas preeklampsijos perspėjimui. Klinikinėje praktikoje jau vartojami ir I tromboksano receptorių antagonistai. Clinic of Intensive Care, Kaunas University of Medicine Hospital, Lithuania Key words: preeclampsia, eclampsia, hypertension, pregnancy. Summary. Preeclampsia is a multisystem disorder after the 20 th week of gestation, that is usually associated with raised blood pressure, proteinuria, and pathologic edema. Eclampsia is defined as the occurrence of conculsions in association with the syndrome of preeclampsia. In Europe and other developed countries eclampsia complicates approximately 1 in 2,000 deliveries, while in developing countres estimates vary between 1 in 100 to 1 in 1, % of seizures occur postnatally, the remainder being antepartum (38%) or intrapartum (18%). Although rare, eclampsia probably accounts for 50,000 maternal deaths a year world-wide. In this review article we discussed conditions, which are associated with a higher incidence of preeclampsia, pathophysiology, findings at physical examination, principles of treatment (blood pressure control, anticonvulsant therapy, and fluid management), post-partum management, complications, maternal morbility and mortality, as well as prevention. Correspondence to D. Reingardienė, Clinic of Intensive Care, Kaunas University of Medicine Hospital, Eivenių 2, 3007 Kaunas, Lithuania

8 Preeklampsija ir eklampsija 1251 Literatūra 1. Ahmed AS. Pre-eclampsia: multisystem involvement and maternal risks. J R Soc Health 2002;122: Brooks MB. Pregnancy, eclampsia. Medicine 2003;8: Torr GJ, James MFM. The role of the anaesthetist in the management of pre-eclampsia. Practical Procedures 2003;8: Pre-eclampsia and eclampsia (editorial). Inteli Health 2003; 8: Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy. The Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases During Pregnancy of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2003;24: Higgins JR, de Swiet M. Blood pressure measurement and classification in pregancy. Lancet 2001;357: Helewa ME, Burrows RF, Smith J, Williams K, Brain P, Rabkin SW. Report of the Canadian Hypertension Society Consensus Conference on definitions, evaluation and classification of hypertensive disorders in pregnancy. CMAJ 1997; 157: Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on high blood pressure in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000;S183: Williams BJ, Brett SJ. The etiology of obstetric critical illness. In: Vincent JL, editor yearbook of intensive care and emergency medicine. Berlin: Springer Verlag, New York: Heidelberg; p Mattar F, Sibai BM. Risk factors for maternal morbidity. Am J Obstet Gynecol 2000;182: Qiu C, Willimas MA, Leisenring WM, Sorensen TK, Frederick IO, et al. Family history of hypertension and type 2 diabetes in relation to preeclampsia risk. Hypertension 2003; 41: Harlap S, Paltiel O, Deutsch L, Knaanie A, Masalha S, Tiram E, et al. Paternal age and preeclampsia. Epidemiology 2002; 13: Walker JJ. Pre-eclampsia. Lancet 2000;356: Roberts JM, Cooper DW. Pathogenesis and genetics of preeclampsia. Lancet 2001;357: Lain Y, Roberts JM. Contemporary concepts of the pathogenesis and management of pre-eclampsia. JAMA 2002;287: Wilson ML, Goodwin TM, Pan VL, Ingles SA. Molecular epidemiology of preeclampsia. Obstet Gynecol Surv 2003; 58: Xia Y, Wen H, Bobst S, Day MC, Kellems RE. Maternal autoantibodies from preeclamptic patients activate angiotensin receptors on human trophoblast cells. J Soc Gynecol Investig 2003;10: Yoneyama Y, Suzuki S, Sawa R, Yoneyama K, Power GG, et al. Increased plasma adenosine concentrations and the severity preeclampsia. Obstet Gynecol 2002;100: Chambers JC, Fusi L, Malik IS. Association of maternal endothelial dysfunction with pre-eclampsia. JAMA 2001;285: Dechend R, Viedt Ch, Müller DN, Ugele B, Brandes RP, et al. AT 1 receptor agonistic antibodies from preeclamptic patients stimulate NADPH Oxidase. Circulation 2003;107: Greenwood JP, Scott EM, Walker JJ, Stoker JB, Mary DA. The magnitude of sympathetic hyperactivity in pregnancy induced hypertension and preeclampsia. Am J Hypertens 2003;16: Takiuti NH, Kahhale S, Zugaib M. Stress-related preeclampsia: an evolutionary maladaptation exaggerated stress during pregnancy? Med Hypotheses 2003;60: Takacs P, Green KL, Nikaco A, Kauma SW. Increased vascular endothelial cell production of interleukin-6 in severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2003;188: Rajagopal M, Moodley J, Chetty R. Nitric oxide: does it have an etiological role in preeclampsia? Acta Obstet Gynecol Scand 2003;82: Izci B, Riha RL, Martin SE, Vennelle M, Liston WA, et al. The upper airway in pregnancy and pre-eclampsia. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: Hayashi M, Inoue T, Hoshimoto K, Negishi H, Ohkura T, et al. Characterization of five marker levels of the hemostatic system and endothelial status in normotensive pregnancy and pre-eclampsia. Eur J Haematol 2002;69: Newman MG, Robichaux AG, Stedman CM, Jaekle RK, Fontenot M, et al. Perinatal outcomes in preeclampsia that is complicated by massive proteinuria. Am J Obstet Gynecol 2003;188: Ahmed AS. Pre-eclampsia: haemodynamic changes. JR Soc Health 2002;122: MoranP, Baylis PH, Lindheimer MD, Davison JM. Glomerular ultrafiltration in normal and preeclamptic pregnancy. J Am Soc Nephrol 2003;14: Ferrer RL, Sibai BM, Mulrow CD, Chiquette E, Stevens KR, et al. Management of mild chronic hypertension during pregnancy: a review. Obstet Gynecol 2000;95: Elatrous S, Nouira S, Besbes LO, Marghli S, Boussarssar M, et al. Short-term treatment of severe hypertension of pregnancy: prospective comparison of nicardipine and labetalol. Intensive Care Med 2002;28: Ray JG, Vermeulen MJ, Burrows EA, Burrows RF. Use of antihypertensive medications in pregnancy and the risk of adverse perinatal outcomes: McMaster Outcome Study of Hypertension in Pregnancy 2 (MOS HIP2). BMC Pregnancy and Childbirth 2001;1: Hals G, Crump T. The pregnant patient: guidelines for management of common life-threatening medical disorders in the emergency department. Emerg Med Rep 2000;21: Vigil-De Gracia P, Montufar-Rueda C, Ruiz J. Expectant management of severe preeclampsia and preeclampsia superimposed on chronic hypertension between 24 and 34 week s gestation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003;107: Barton JR, O Brien JM, Bergauer NK. Mild gestational hypertension remote from term: progression and outcome. Am J Obstet Gynecol 2001;184: Roberts JM, Villar J, Arulkumaran S. Preventing and treating eclamptic seizures. BMJ 2002;325: Moore B, Collins R. Preventing and treating eclamptic seizures. Other causes of death need to be treated. BMJ 2003;326: Moran NF. Preventing and treating eclamptic seizures. Will magnesium sulphate for pre-eclampsia really help? BMJ 2003;326: Greene MF. Magnesium sulfate for preeclampsia. N Engl J Med 2003;348: Isler CM, Barrilleaux PS, Rinehart BK, Magann EF, Martin JH Jr. Postpartum seizure prophylaxis: using maternal clinical parameters to guide therapy. Obstet Gynecol 2003;101: Belfort MA, Anthony J, Saade GR, Allen JC Jr. A comparison

9 1252 of magnesium sulfate and nimodipine for the prevention of eclampsia. N Engl J Med 2003;348: Livingston JC, Livingston LW, Ramsey R, Mabie BC, Sibai BM. Magnesium sulfate in women with mild preeclampsia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2003;101: Lu JF, Nightingale ChH. Magnesium sulfate in eclampsia and pre-eclampsia. Clin Pharmacokinet 2000;38: Eclampsia Trial Collaborative Group. Which anticonvulsant for women with eclampsia? Evidence from the Collaborative eclampsia trial. Lancet 1995;345: Leonhardt A, Bernert S, Watzer B, Schmitz-Ziegler G, Seyberth H. Low-dose aspirin in pregnancy: maternal and neonatal aspirin concentrations and neonatal prostanoid formation. Pediatrics 2003;111: CLASP (Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy) Collaborative Group. CLASP: a randomised trial of low-dose aspirin for the prevention and treatment of pre-eclampsia among 9364 women. Lancet 1992;343: Duley L, Henderson-Smart D, Knight M, King J. Antiplatelet drugs for prevention of pre-eclampsia and its consequences: systematic review. BMJ 2001;322: Heyborne KD. Pre-eclampsia prevention: lessons from the low dose aspirin therapy trials. Am J Obstet Gynecol 2000;183: Hernandez-Diaz S, Werler MM, Louik C, Mitchell AA. Risk of gestational hypertension in relation to folic acid supplementation during pregnancy. Am J Epidemiol 2002;156: Patrono C, Coller B, Dalin JE, FitzGerald GA, Fuster V, Gent M, Hirsh J, et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects. Chest 2001;119: Hermida RC, Ayala DE, Iglesias M. Administration timedependent influence of aspirin on blood pressure in pregnant women. Hypertension 2003;41: Straipsnis gautas , priimtas Received 26 June 2003, accepted 23 September 2003