tomas, Nr. 2. Ketvirtinis žurnalas medikams. Apžvalgos. Moksliniai tyrimai. Medicinos istorija ISSN

Transcription

1 teorija ir praktika 2007, 13 tomas, Nr. 2 Ketvirtinis žurnalas medikams tomas, Nr. 2 ISSN Apžvalgos Nutukimo gydymas 152 Moksliniai tyrimai Šeimos gydytojo vaidmens pirminėje sveikatos priežiūroje palyginimas 1999 ir 2006 metais Oksidacinė organizmo sistema ir laktazės aktyvumas Lėtinio veninio nepakankamumo įvertinimas po kojų paviršinių venų operacijų. Penkerių metų rezultatai 202 Medicinos istorija A Brief History of Ergotism: from St. Anthony s Fire and St. Vitus Dance until Today

2

3 teorija ir praktika Ketvirtinis žurnalas medikams Leidžiamas nuo 1995 metų Leidėjai: VšĮ Medicinos mintis Vilniaus medicinos draugija 2007 m. 13 tomas, Nr. 2 TURINYS / CONTENTS REDAKTORIŲ KOLEGIJA / EDITORIAL BOARD TARPTAUTINĖ PATARĖJŲ TARYBA / INTERNATIONAL ADVISORY BOARD APŽVALGOS / REVIEW PAPERS Nutukimo gydymas Treatment of Obesity G. Brimas, E. Gavelienė, V. Lipnickas, V. Valiukėnas, V. Brimienė, K. Strupas Matrikso metalo proteinazės: piktybinių navikų augimo ir plitimo mechanizmai Matrix Metalloproteinases: the Mechanisms of Invasion and Metastatic Development of Malignant Tumors S. Švagždys, V. Lesauskaitė Jaunatvinio idiopatinio artrito gydymo dabartis ir ateitis Current and Future Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis V. Panavienė, M. Jakutovič, V. Černiauskienė, S. Rusonienė Imunologiniai lėtinės dilgėlinės mechanizmai Immunological Mechanisms of Chronic Urticaria A. Chomičienė, A. Blažienė, M. L. Kowalski Žurnalas įtrauktas į Lietuvos mokslo leidinių, kuriuose publikuojami mokslo straipsniai, pripažįstami suteikiant mokslo laipsnį, sąrašą MEDICINOS TEORIJA IR PRAKTIKA SL 1747 ISSN Redakcijos adresas: Medicinos teorija ir praktika V. Grybo g. 32/10 LT Vilnius, Lietuva tel. (8 ~ 5) , el. paštas mtp@medcentras.lt Už reklamos turinį ir kalbą leidėjai neatsako. Karotidinė paraganglioma Carotid Paraganglioma J. Valaikienė, R. Parnarauskienė, J. Dementavičienė, B. Daškevičienė, D. Rutkauskaitė MOKSLINIAI TYRIMAI / RESEARCH ARTICLES Šeimos gydytojo vaidmens pirminėje sveikatos priežiūroje palyginimas 1999 ir 2006 metais Comparison of the Role of Family Doctor in Lithuanian Primary Care Reform in 1999 and in 2006 D. Jankauskienė Ūmios fazės žymenys reumatoidiniu artritu sergančiųjų kraujo serume Serum Acute-Phase Markers in Patients with Rheumatoid Arthritis Z. Kalpokaitė, E. Kazėnaitė, D. Kalibatienė, V. Ožeraitienė, V. Vaičekonis Vyresnio amžiaus ligonių, sergančių LOPL, žasto ir blauzdos antropometrinių matmenų reikšmė gyvenimo kokybės rodikliams The Significance of Arm and Calf Anthropometric Measurements on the Quality of Life Parameters in Elderly Patients with COPD V. Ožeraitienė, V. Vaičekonis, M. Bracuk Oksidacinė organizmo sistema ir laktazės aktyvumas Oxidative System of an Organism and Lactase Activity S. Varvuolytė, D. Kalibatienė, I. Glemžienė, E. Kazėnaitė Rūkymo poveikis lipidų peroksidacijos žymeniui malondialdehidui, priklausomai nuo vitamino E koncentracijos kraujo serume Influence of Smoking on Malondialdehyde as Marker of Lipid Peroxidation in Relation with Blood Serum Vitamin E Concentration L. R. Černiauskienė, D. I. Lukšienė, A. Tamošiūnas

4 Redaktorių kolegijos pirmininkas prof. habil. dr. Gediminas Grybauskas Vyr. redaktorius doc. habil. dr. Rimantas Jankauskas el. paštas Vyr. redaktoriaus pavaduotoja, Vilniaus medicinos draugijos pirmininkė doc. med. dr. Dalia Triponienė el. paštas Kalbos redaktorė Gražina Smalinskienė Dizaineris Jonas Vėgėlė VšĮ Medicinos mintis direktorė Audronė Suvaizdytė tel. (8 ~ 5) , faksas (8 ~ 5) el. paštas mtp@medcentras.lt 2007 MEDICINOS TEORIJA IR PRAKTIKA SL 1747 ISSN Theory and Practice in Medicine Quarterly Lithuanian Medical Journal Editorial office: V. Grybo str. 32/10 LT Vilnius, Lithuania tel , mtp@medcentras.lt Celiakijos diagnostika vyresnio amžiaus pacientams: klinikiniai atvejai The Diagnosis of Celiac Sprue for Elderly Age Patients: Clinical Cases E. Kazėnaitė, N. Skurkienė, J. Valantinas, D. Kalibatienė, I. Glemžienė, A. Barakauskienė Gastroezofaginio refliukso ligos laringofaringine forma sergančių pacientų psichologinės būklės įvertinimas MMPI anketa MMPI Personality Inventory of The Patients Suffering of Laryngopharyngeal Form of GERD R. Pribuišienė, V. Uloza, R. Kaltauskaitė, L. Kurauskienė Lėtinio veninio nepakankamumo įvertinimas po kojų paviršinių venų operacijų. Penkerių metų rezultatai Assesment of Chronic Venous Insufficiency after Superficial Vein Surgery of Legs. 5-years Follow-up R. Dagilaitis, V. Triponis, I. Gudgalytė Pirmoji laparoskopinių spermatinių venų ligacijų operacijų patirtis Vilniaus miesto universitetinėje ligoninėje First Experience of Laparoscopic Spermatic Vein Ligation Operations in Vilnius City University Hospital D. Šilinis, E. Gatelis, A. Gradauskas, V. Keina MEDICINOS ISTORIJA / HISTORY OF MEDICINE A Brief History of Ergotism: from St. Anthony s Fire and St. Vitus Dance until Today Apsinuodijimo skalsėmis istorija: nuo Šv. Antano ugnies ir Šv. Vito šokio iki mūsų laikų V. Lapinskas Rentgeno ir radžio spindulių biologinio poveikio pasekmės Consequences of Biological Impact of Roentgen and Radium Rays B. Rožinskas, V. Lapinskas Angiologinės diagnostikos raida Lietuvoje Development of Angiological Diagnostics in Lithuania D. Triponienė NAUJIENOS IR ĮVYKIAI / NEWS AND EVENTS Dar kartą apie alkoholio kancerogeniškumą L. Griciūtė Naujienos apie cinamoną arba senovinis prieskonis cukraus priešas J. Gaučytė-Pinikienė Pirmajai privačiai sergančiųjų cukralige mokyklai dešimt metų J. Uleckienė LIX Vilniaus universiteto medicinos fakulteto studentų mokslinės draugijos konferencija M. Šumkauskaitė Trumpai AUTORIŲ ŽINIAI / INFORMATION FOR AUTHORS teorija ir praktika

5 redaktoriø kolegija Redaktorių kolegijos pirmininkas / Chairman of the Editorial Board prof. habil. dr. Gediminas Grybauskas REDAKTORIŲ KOLEGIJOS NARIAI / MEMBERS OF THE EDITORIAL BOARD Prof. Arvydas Ambrozaitis, Vilniaus universitetas Doc. Rimvydas Ašoklis, Vilniaus universitetas Prof. Algirdas Baubinas, Vilniaus universitetas Doc. Audra Blažienė, Vilniaus universitetas Prof. Vida Marija Čigriejienė, Lietuvos Respublikos Seimas Prof. Balys Dainys, Vilniaus universitetas Prof. Algirdas Dembinskas, Vilniaus universitetas Med. dr. Jūratė Dementavičienė, Vilniaus universitetas Doc. Alicija Dranenkienė, Vilniaus universitetas Prof. Rūta Dubakienė, Vilniaus universitetas Doc. Eugenijus Gefenas, Vilniaus universitetas Prof. Liudvika Liucija Griciūtė, Vilniaus universiteto Onkologijos institutas Prof. Algimantas Irnius, Vilniaus universitetas Med. dr. Augustina Jankauskienė, Vilniaus universiteto vaikų ligoninė Doc. Danguolė Jankauskienė, Mykolo Romerio universitetas Prof. Algirdas Juozulynas, Vilniaus universitetas Prof. Danutė Kalibatienė, Vilniaus universitetas Prof. Petras Kaltenis, Vilniaus universitetas Doc. Manvilius Kocius, Vilniaus universitetas Prof. Aleksandras Kriščiūnas, Kauno medicinos universitetas Prof. Limas Kupčinskas, Kauno medicinos universitetas Prof. Vaiva Lesauskaitė, Kauno medicinos universitetas Doc. Eugenijus Lesinskas, Vilniaus universitetas Prof. Raimundas Lunevičius, Vilniaus universitetas Prof. Rūta Nadišauskienė, Kauno medicinos universitetas Prof. Dalia Pangonytė, Kauno medicinos universitetas Doc. Alvydas Pauliukevičius, Mykolo Romerio universiteto Teismo medicinos institutas Prof. Dainius H. Pauža, Kauno medicinos universitetas Doc. Dainius Pavalkis, Kauno medicinos universitetas Prof. Narūnas Porvaneckas, Vilniaus universitetas Prof. Arvydas Stasiulis, Lietuvos kūno kultūros akademija Habil. dr. Eugenijus Stratilatovas, Vilniaus universiteto Onkologijos institutas Prof. Kęstutis Strupas, Vilniaus universitetas Doc. habil. dr. Jūratė Šipylaitė, Vilniaus universitetas Prof. Virginijus Uloza, Kauno medicinos universitetas Prof. Vytautas Usonis, Vilniaus universitetas Doc. habil. dr. Vaidotas Urbanavičius, Vilniaus universitetas Prof. Jonas Valantinas, Vilniaus universitetas Prof. Viktoras Vasilionkaitis, Vilniaus Gedimino technikos universitetas Doc. Jolita Zakarevičienė, Vilniaus universitetas Doc. Kęstutis Žagminas, Vilniaus universitetas Doc. Gražina Žvinklienė, Vilniaus miesto universitetinė ligoninė TARPTAUTINĖ PATARĖJŲ TARYBA / INTERNATIONAL ADVISORY BOARD Prof. Anatoly Blueger (Riga Bikur Holim Hospital, hepatologija, infekcinės ligos), Latvija Prof. Ludmila Viksna (Riga Stradiņš University, Infectology Center, hepatologija, infekcinės ligos), Latvija Prof. Janis Vetra (Riga Stradiņš University, Institute of Anatomy and Anthropology, anatomija, ortopedija, traumatologija, antropologija), Latvija Med. dr. Edmund Saulius Cibas (Department of Pathology Brigham and Woman s Hospital, citologija, patologinė anatomija), JAV Med. dr. Vytenis Grybauskas (Southwest Head Neck Surgical Association, otorinolaringologija), JAV Prof. Arvydas Grybauskas (University of Maryland, fitopatologija), JAV Med. dr. Arvydas Vanagūnas (Northwestern Medical Faculty Foundation, gastroenterologija), JAV Prof. Dalia Giedrimienė (Divison of Natural Science and Mathematics Saint Joseph College, kardiologija), JAV Prof. J. Gedis Grudzinskas (Department of Obstetrics and Gynaecology, The Royal London Hospital, akušerija, ginekologija), Jungtinė Karalystė Prof. Hele Everaus (Hematology and Oncology Clinic of Tartu, hematologija, onkologija), Estija Prof. Mart Kull (Ear, Nose and Throat Clinic of Tartu University, otorinolaringologija), Estija Prof. Jaak Maaroos (Sports Medicine and Rehabilitation Clinic of Tartu University, sporto medicina), Estija Prof. Rein Raie (Ortopedic Clinic of Tallinn, traumatologija, ortopedija), Estija 119

6 apþvalgos NUTUKIMO GYDYMAS TREATMENT OF OBESITY G. BRIMAS 1, E. GAVELIENĖ 2, V. LIPNICKAS 1, V. VALIUKĖNAS 1, V. BRIMIENĖ 1, K. STRUPAS 1 1 Vilniaus universiteto Pilvo chirurgijos centras 2 Vilniaus universiteto Hepatologijos, gastroenterologijos ir dietologijos centras 1 Center of Abdominal Surgery, Vilnius University, Lithuania 2 Center of Hepatology, Gastroenterology and Dietology, Vilnius University,Lithuania Gintautas Brimas gintautas.brimas@santa.lt SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: nutukimas, morbidinis nutukimas, konservatyvusis nutukimo gydymas, chirurginis nutukimo gydymas, bariatrinė chirurgija. DARBO TIKSLAS. Plintantis nutukimas apibūdinamas kaip pasaulinio masto epidemija. Klinikinėje praktikoje dažnai susiduriama su sudėtinga šios ligos gydymo problema. Darbo tikslas pateikti medicinos literatūros duomenis apie nutukimo gydymo būdus, jų efektyvumą ir gydymo algoritmą. REZULTATAI. Nutukimo gydymas įvairus nuo dietos, fizinių pratimų, elgsenos modifikacijos iki medikamentinio ir net operacinio. Nutukimo gydymo būdų pasirinkimą dažniausiai lemia susirgimo laipsnis, nustatomas pagal kūno masės indeksą (KMI). Konservatyvusis gydymas yra pirmiausiai pasirenkama terapija, rekomenduojama esant nutukimui (KMI > 30 kg/m 2 ). Chirurginis nutukimo gydymas indikuojamas, kai sergama morbidiniu nutukimu (KMI > 40 kg/m 2 arba KMI > 35 kg/m 2 ir sergama gretutinėmis, su nutukimu susijusiomis ligomis II tipo cukriniu diabetu, arterine hipertenzija, širdies kraujagyslių liga, dislipidemija, miego apnėja, osteoartritu ir kt.). Keli atsitiktinių imčių tyrimai įrodė operacinio metodo pranašumą šių grupių pacientams. Dažniausiai naudojami chirurginiam nutukimui gydyti būdai yra laparoskopinės skrandžio ir plonosios žarnos apylankos (LRGB) ir skrandžio apjuosimo reguliuojama juosta (LAGB) operacijos, pasižyminčios mažu pooperacinių komplikacijų ir mirštamumo dažniu. Literatūros metaanalizių duomenimis, po LAGB ir LRGB ilgalaikis kūno masės sumažėjimo efektas nesiskiria, tačiau pažymima, kad duomenų lygis yra tik vidutinis ir reikia papildomų atsitiktinių imčių tyrimų, kad būtų galima palyginti chirurginio gydymo metodus. SUMMARY Key words: obesity, morbid obesity, obesity therapy, bariatric surgery. OBJECTIVE. Obesity is emerging as a health epidemic around the world. Difficulties in this disease treatment are very frequent in clinical practice. The purpose of this article is to overview the research published on obesity, to explore the range of treatment modalities and to identify treatment algorithm. RESULTS. Obesity treatment is very variable it starts from diet, exercise, behaviour therapy and extends to medical and even surgical treatment. The choice of therapy depends on the degree of obesity, which is estimated by body mass index (BMI). Conservative treatment is always the first choice therapy, recommendable in obesity (BMI > 30 kg/m 2 ). Surgical treatment is indicated in case of severe obesity, which is defined as the BMI > 40 kg/m 2 or the BMI > 35 kg/m 2 with significant comorbidity diabetes, hypertension, cardiovascular diseases, dyslipidemia, sleep apnea, osteoarthritis and other. The efficacy of this method in morbid obesity patients was proved by randomised clinical studies. Two laparoscopic procedures Roux Y gastric bypass (LRGB) and adjustable gastric banding (LAGB) that are characterised by lowest postoperative morbidity and mortality are most frequently used. According to literature metaanalysis, these operations do not differ in long-term postoperative weight loss results, but further clinical studies are required to compare various surgical methods. CONCLUSIONS. Obesity treatment results depend on the choice of treatment modalities. In the majority of patients conservative treatment has a minimal and short-term impact on weight loss. The morbid obese patients are refractory to diet, drug therapy, and 120 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

7 apþvalgos IŠVADA. Remiantis atlikta literatūros šaltinių analize, galima teigti, kad nutukimo gydymo rezultatas priklauso nuo tinkamai pasirinkto gydymo būdo. Daugumai pacientų konservatyvusis gydymas dažniausiai tik laikinai sumažina svorį, kuris atauga. Morbidiniu nutukimu sergantiems pacientams gali pagelbėti vienintelė priemonė chirurginis gydymas, kuris ilgam ir labai sumažina kūno masę bei gydo su nutukimu susijusias ligas. Tai lėmė spartų jo vystymąsi ne tik visame pasaulyje, bet ir Lietuvoje. Chirurginių ir konservatyviųjų gydymo būdų derinimas gali dar labiau pagerinti nutukimo gydymo rezultatus. other forms of medical treatment and the only proven long-term solution to achieve a substantial, sustained weight loss and to reduce obesity related illnesses is the surgical treatment. This is the reason of fast increment of bariatric surgery all around the world and in Lithuania as well. Padidėjusi kūno masė tampa liga, kai susikaupusių riebalų kiekis pasiekia ribą, neigiamai veikiančią žmogaus sveikatą. Nutukimas yra viena iš dažniausiai pasitaikančių ligų šeimos gydytojų, endokrinologų, gastroenterologų, dietologų ir chirurgų klinikinėje praktikoje. Pasaulyje 300 milijonų žmonių yra nutukę, o 750 milijonų turi antsvorio, o tai viršija skaičių žmonių, stokojančių maisto ir turinčių mažesnę nei normali kūno masę [1]. Per pastaruosius tris praėjusio amžiaus dešimtmečius šia liga sergančių žmonių skaičius padvigubėjo. Tokia padėtis vertinama kaip pasaulinio masto epidemija, vadinama globaliu nutukimu (angl. globesity global obesity). Lietuvoje 2002 metais antsvorio turėjo 392,7 tūkst. vyrų ir 342,1 tūkst. moterų. Nutukimu sirgo 308,1 tūkst. gyventojų: vyrų 141,3 tūkst., o moterų 168,4 tūkst. Vidutinio (Iº) laipsnio nutukimas prognozuotas apytiksliai 246 tūkst. gyventojų, didelio (IIº) laipsnio 41 tūkst. ir labai didelio (IIIº) laipsnio 21,6 tūkst. gyventojų. Galima teigti, kad ypač pavojingu sveikatai didelio ir labai didelio laipsnio nutukimu Lietuvoje serga apie 62,6 tūkst. žmonių [2]. Pasaulinė sveikatos organizacija (PSO), pateikusi mitybos būklės klasifikaciją pagal kūno masės indeksą (KMI), nurodo ir rizikos, susijusios su nutukimo laipsniu, atsiradimo tikimybę (1 lentelė). Ši riba dažniausiai nustatoma, kai kūno masės indeksas viršija 25 kg/m 2 ir atsiranda su nutukimu susijusių ligų rizika, mažėja gyvenimo trukmė [3]. Didelių problemų kyla kūno masės indeksui viršijus 30 kg/m 2 [4]. Nutukimas tampa rizikos veiksniu, sukeliančiu ar sunkinančiu šias ligas: II tipo cukrinį diabetą, arterinę hipertenziją, dislipidemijas, metabolinį sindromą, širdies vainikinių kraujagyslių ligą, infarktą, kardiomiopatiją, hipoventiliacijos sindromą, plaučių hipertenziją, astmą, obstrukcinę miego apnėją, tulžies akmenligę, nealkoholinę suriebėjusių kepenų ligą, šlapimo nelaikymą, gastroezofaginio refliukso ligą, depresiją, osteoartritą, radikulitą, nevaisingumą, kiaušidžių policistozę, gimdymo komplikacijas, trombembolinę ligą, venų varikozę, kojų trofines opas, vėžį (krūtų, žarnyno, gimdos, prostatos). Nutukimas ir su juo susijusios lėtinės ligos yra visuomenės sveikatos problema, kuriai išspręsti reikalinga tam tikra prevencija ir valdymo strategija. Dabar iš esmės sutariama, kad pagrindinės pasaulyje paplitusios nutukimo epidemijos priežastys yra nejudrus gyvenimo būdas ir riebus, daug energijos turintis maistas. Įti- 1 LENTELĖ. PSO PATEIKIAMA MITYBOS BŪKLĖS KLASIFIKACIJA IR NUTUKIMO KOMPLIKACIJŲ IŠSIVYSTYMO RIZIKOS LAIPSNIS Mitybos būklės klasifikacija KMI (kg/m 2 ) Nutukimo komplikacijų išsivystymo rizikos laipsnis Mitybos nepakankamumas <18,5 Nėra rizikos (bet atsiranda su mitybos nepakankamumu susijusių sveikatos problemų) Normali mityba 18,5-24,9 Nėra rizikos Antsvoris 25,0-29,9 Nereikšmingai padidėjusi rizika Pirmo laipsnio nutukimas 30,0-34,9 Saikingai padidėjusi rizika Antro laipsnio nutukimas 35,0-39,9 Labai padidėjusi rizika Trečio laipsnio nutukimas >40,0 Labai stipriai padidėjusi rizika teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 121

8 apþvalgos kinamiausia yra hipotezė, kad nutukimas atsiranda dėl genetinių ir aplinkos veiksnių sąveikos, todėl būtent į šią sąveiką telkiamas mokslinių tyrimų dėmesys. Nutukimas gydomas šiais pagrindiniais metodais: maitinimosi korekcija (maisto raciono sudėties ir valgymo režimo modifikacija), fizinio aktyvumo didinimu, įpročių korekcija (elgsenos modifikacija), medikamentiniu ir chirurginiu būdu. Nutukimo gydymo problema nebus išspręsta vienu kuriuo nors iš šiuo metu naudojamų metodų. Reikia pripažinti, kad nė vienas jų negydo ligos nutukimo, o tik mažina svorį, todėl šią svarbią sveikatos problemą padės įveikti tik sutelktos valdžios žmonių, pramonininkų, pedagogų, mokslininkų ir profesionalių sveikatos priežiūros darbuotojų pastangos. KONSERVATYVAUS GYDYMO BŪDAI Nutukimui gydyti naudojami šie pagrindiniai gydymo metodai: mitybos korekcija (maisto raciono sudėties ir valgymo režimo modifikacija), fizinio aktyvumo didinimas, įpročių korekcija (elgsenos modifikacija), medikamentinis ir chirurginis gydymas. Maisto raciono sudėties ir valgymo režimo modifikacija, fiziniai pratimai, elgsenos modifikavimas. Tai pirmiausiai pasirenkamos priemonės. Šiuo metu atsisakoma labai mažo kaloringumo dietų (dienos raciono energinė vertė <800 kcal), nes nustatyta, kad pacientai, kurie buvo gydomi greitais liesinimo metodais (>2 kg/sav.), po vienerių metų susigrąžindavo 2/3 buvusio svorio, po penkerių visą [5]. Nutukimas yra lėtinė sutrikusios sveikatos būklė, reikalaujanti ilgalaikės terapijos. Todėl pradėta maitinimosi korekcija turi būti tęsiama visa paciento gyvenimą. To galima pasiekti taikant mažesnio kaloringumo racioną išanalizavus esamą paciento maitinimąsi paros kalorijų kiekis sumažinamas kcal, o paros raciono energinė vertė kcal. Įrodyta, kad mažesnio kaloringumo dietų efektas per vienerius metus yra tolygus, o mitybos sutrikimų rizika mažesnė [6]. Gydant šiomis dietomis, kūno masė sumažėja vidutiniškai 10 proc. per pusę metų. Maitinimosi korekcijos tikslas minimaliomis pastangomis pasiekti, kad pacientas pasirinktų maksimaliai sveikatinantį maistą, o galutinis tikslas pakeisti maitinimosi įpročius. Fizinio aktyvinimo tikslas padidinti energijos (kalorijų) sunaudojimą. Mažiausias rekomenduojamas fizinio aktyvumo padidinimas yra 30 minučių papildomo judėjimo kasdien. Fiziniai pratimai, trunkantys minučių, nuo 3 iki 7 kartų per savaitę, sumažina kūno masę 2 3 proc., nepriklausomai nuo dietos. Nustatyta, kad vien elgsenos modifikavimo įtaka kūno masės sumažinimui yra menka. Kombinuotas gydymas dieta, fiziniais pratimais ir elgsenos modifikavimu yra efektyviausias ir duoda geresnius rezultatus, nei derinant tik dietą ir fizinį krūvį, todėl jis ir rekomenduojamas kaip pirmiausiai pasirenkamas gydymas. Vis dėlto vien konservatyvus gydymas beveik neveiksmingas žmonėms, sergantiems didelio laipsnio nutukimu, kai kūno masės indeksas didesnis nei 40 kg/m 2. Nėra publikuota darbų, rodančių ženklų ir išliekantį kūno masės sumažėjimą šios grupės ligoniams. Gydant nutukimą vienu ar kitu būdu siekiama pakeisti organizmo energetinę pusiausvyrą mažinti gaunamų ir didinti sunaudojamų kalorijų kiekį. Dažniausiai tai leidžia kontroliuoti kūno masę, tačiau svarbiausia, kad reikia labai ilgo laiko naujos mitybos ir fizinio aktyvumo įpročiams susiformuoti. Svoris negali būti koreguojamas trumpais gydymo kursais, kai naudojamos mažo kaloringumo dietos ir aktyviai sportuojama. Po badavimo atsiranda vadinamas ląstelinis alkis, dėl to pacientas labai greitai priauga svorio ir šis net viršija ankstesnį. Toks reiškinys vadinamas jojo sindromu. Dėl šios priežasties nebegydoma badu ir labai mažo kaloringumo dietomis, nes pacientas negali įgyti tinkamos mitybos įpročių. Be to, toks gydymas yra pavojingas: 1970 metais JAV maisto ir vaistų administracijos ir Ligų kontrolės centro duomenimis, 58 nutukę ligoniai mirė nuo gydymo badu ir labai mažo kaloringumo dietomis. Net trumpalaikis badavimas padidina riziką tiems nutukėliams, kurie jau serga širdies liga. Šiandien dažniausiai nutukimas gydomas maisto ribojimu gerai subalansuota kcal dieta ir fizinio aktyvumo didinimu. Toks gydymas trunka visą gyvenimą. Pakeisti mitybos įpročius padeda elgsenos (kognityvinė bihevioristinė, savikontrolės palaikomoji) terapija, kuri gali būti individuali arba grupinė. Kiekvienu atveju terapija yra labai individuali, nukreipta į konkretaus paciento raidos savitumus, gretutines ligas. Jos esmė psichoedukacija, kognityvinė restruktūrizacija, savikontrolės ir alternatyvaus elgesio formavimas. Paprastai pacientui yra paaiškinama jo liga, mokoma ją pažinti, pastebėti įvairius ją skatinančius veiksnius, ieškoti kitokių paaiškinimų iracionalioms automatiškai kylančioms mintims. Savikontrolė yra svarbi sudedamoji terapinės technikos dalis. Pacientas užrašuose fiksuoja kiekvieno valgymo trukmę, laiką, persivalgymo epizodus pirmasis etapas yra gebėjimo pažinti (kognicijos) vertinimas. Vėliau kognicija vertinama taikant sisteminių įvykių iškraipymo ir interpretavimo metodiką, atliekama paciento psichoedukacija ir kognityvinė restruktūrizacija, kuriai svarbūs fiziniai, socialiniai ir kultūriniai nutukimo aspektai ir pada- 122 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

9 apþvalgos riniai. Atlikus lyginamuosius tyrimus paaiškėjo, kad kognityvinė bihevioristinė terapija yra veiksmingesnė už kognityvinę ar bihevioristinę terapiją atskirai, taip pat ir už savikontrolės ir palaikomosios terapijos derinį, nes pasiekiama geresnė remisija, tačiau bendras nutukimo gydymo efektas nedidelis. Derinami su dieta ir fizinio aktyvumo didinimu minėti metodai ir šeimos ar grupių terapija gali būti naudojami formuojant alternatyvų elgesį ir po operacinio nutukimo gydymo, siekiant palengvinti reabilitaciją ar mažinti su persivalgymu susijusių vėmimų dažnį. Medikamentinis gydymas. Šis gydymo būdas rekomenduojamas, kai pirmiausiai pasirenkama terapija nepakankamai veiksminga. Arba tais atvejais, kai pacientas blogai toleruoja (jaučiasi alkanas, nepakankamai kontroliuoja emocinio valgymo epizodus ir pan.) mažesnio kaloringumo dietą, kai yra nutukimo komplikacijų (dislipemija, hipertenzija, angliavandenių tolerancijos sutrikimas ir kt.). Rekomenduotina pradėti medikamentinį gydymą, kai KMI >30. Apetitui mažinti ir medžiagų apykaitai aktyvinti buvo vartojami įvairūs vaistai, tačiau jie buvo veiksmingi tik nedidelio laipsnio nutukimui gydyti ir tai tik pradinėse gydymo stadijose. Dėl pripratimo prie šių vaistų ir šalutinio poveikio jų ilgalaikis vartojimas, o kartu ir ilgalaikis kūno masės sumažėjimas buvo neįmanomas. Pirmasis vaistas, pavartotas nutukimui gydyti, buvo skydliaukės hormonas tiroksinas. Kūno masės sumažėjimo efektas buvo greitas ir ryškus, tačiau dėl stipraus šalutinio poveikio, pasireiškiančio tachikardija, aritmija ir net staigia mirtimi, šiuo metu nebevartojamas [7]. Amfetaminas (Aminorex) buvo pradėtas vartoti 1938 metais. Jis turi anoreksinį ir centrinę nervų sistemą stimuliuojantį poveikį, dėl to gana efektyviai mažina kūno masę, tačiau 1968 metais buvo uždraustas dėl sukeliamos lėtinės plaučių hipertenzijos ir mirčių nuo jos [8] metais M. Weintraubas [9] paskelbė duomenis, įrodančius fentermino (Phentermine) ir fenfluramino (Fenfluramine) efektyvumą gydant nedidelio laipsnio nutukimą. Per ketverius stebėjimo metus labai sumažėjo kūno masė ir pasireiškė nedaug komplikacijų derinant šiuos vaistus su dieta, fiziniais pratimais ir elgsenos modifikavimu. Minimi vaistai, populiariai vadinami Phen Fen, labai paplito ir dažniausiai buvo vartojami be elgsenos modifikavimo, tačiau vėliau išaiškėjo ryškus nepageidaujamas šalutinis poveikis (širdies vožtuvų ir plaučių arterijų pažeidimai) ir 1997 metais fenfluramino gamyba buvo nutraukta [10]. Fenterminas vienas, deja, buvo mažai veiksmingas, gydymas juo nepaplito. Pagal JAV vaistų ir maisto kontrolės administracijos (angl. Food and Drug Administration FDA) kriterijus, naujam vaistui nuo nutukimo keliami du reikalavimai, kurie turi būti patvirtinti klinikiniais atsitiktinių imčių tyrimais [11]: 1. Dauguma gydomų grupės pacientų per vienerius metus turi sumažinti kūno masę daugiau nei 5 proc., palyginti su placebo grupe. 2. Vidutinis gydytų pacientų grupės kūno masės sumažėjimas po vienerių metų turi būti bent 5 proc. didesnis, palyginti su kontroline placebo grupe. Šie kriterijai pasirinkti todėl, kad kūno masei sumažėjus ne mažiau kaip 5 proc. įrodytas su nutukimu susijusių ligų klinikinės eigos pagerėjimas. Šiuo metu FDA patvirtino dviejų vaistų efektyvumą, t. y. kad jie atitinka nurodytus reikalavimus, ir leido juos vartoti gydant nutukimą. Tai sibutraminas ir orlistatas. Sibutraminas (Sibutramine) tai serotonino receptorių inhibitorius, slopinantis apetitą. Atsitiktinių imčių klinikiniame tyrime, atliktame aštuoniuose Europos centruose, dalyvavo 605 nutukę pacientai. Po 6 mėnesių gydymo mažo kaloringumo dieta ir sibutraminu po 10 mg per dieną 467 tiriamųjų kūno svoris sumažėjo daugiau nei 5 proc. Jie toliau 18 mėnesių buvo gydomi mg sibutramino per dieną arba placebu. Galiausiai 43 proc. sibutramino grupės ir 16 proc. placebo grupės pacientų išsaugojo 80 proc. pradinio kūno masės sumažėjimo. Sibutraminu gydytų ligonių svoris sumažėjo vidutiniškai 8,9 kg [12]. Atlikus nemažai iki vienerių metų trukmės tyrimų, kai pacientai buvo gydomi mažo kaloringumo dieta ir sibutraminu (10 20 mg per dieną), buvo konstatuotas 4,7 7,3 proc. kūno masės sumažėjimas [13]. Orlistatas (Xenical) slopina kasos lipazių aktyvumą, sujungia riebalus, iki 30proc. blokuoja jų absorbciją žarnyne. Dvejus metus trukusiame tyrime dalyvavo 1187 nutukę pacientai. Iš pradžių jie keturias savaites buvo gydomi mažo kaloringumo dieta, o vėliau 892 šios grupės tiriamieji buvo gydomi orlistatu (120 mg 3 kartus per dieną) arba placebu 52 savaites. Paskui orlistatu gydytos grupės pacientai buvo suskirstyti į tris grupes: placebo, 60 mg ir 120 mg orlistato dozę gaunančių triskart per dieną dar 52 savaites. Per pirmuosius metus orlistatu gydytų pacientų kūno masė sumažėjo daugiau nei placebo grupės (8,76 kg vs. 5,81 kg; p < 0,001). Per antruosius metus 120 mg dozėmis gydyti pacientai priaugo 5,2 proc., 60 mg dozėmis gydyti 51,3 proc., o placebo grupės 63,4 proc. sumažėjusios kūno masės [14]. Kiti orlistato poveikį tyrę autoriai nustatė 5,9 10 proc. kūno masės sumažėjimą per 1 2 metus [15]. Abu vaistai panašūs savo efektyvumu, sumažina kūno masę 6 10 proc. per vienerius metus, tačiau var- teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 123

10 apþvalgos tojant tik vaistą ir netaikant pirmiausiai pasirenkamų priemonių (maitinimosi, fizinio aktyvumo įpročių korekcija), jų nebevartojant greitai priaugama svorio [16]. JAV nacionaliniai sveikatos institutai rekomenduoja vartoti šiuos vaistus tik kaip sudedamąją dalį visos programos kartu su dieta, fiziniais pratimais ir elgsenos modifikavimo terapija. Vartojant vaistus būtina gydytojų priežiūra. Kadangi nutukimas lėtinė liga, tai trumpalaikis šių vaistų vartojimas neveiksmingas, todėl būtina ilgalaikė gydymo strategija. Rizikos laipsnis dar nežinomas, nes nėra ilgalaikio stebėjimo duomenų. CHIRURGINIS NUTUKIMO GYDYMAS Nutukimo chirurginio gydymo raida, prasidėjusi praėjusio šimtmečio šeštojo dešimtmečio pradžioje, buvo kupina ieškojimų, atradimų ir, deja, klaidų. Galima išskirti tris pagrindines bariatrinės chirurgijos raidos tendencijas: 1. Malabsorbcinės operacijos, po kurių maisto medžiagos iki galo nesuvirškinamos, sukuriant maldigestiją (malabsorbcijos sindromą). 2. Skrandžio tūrį mažinančios restrikcinės operacijos, po kurių nedidelis suvalgyto maisto kiekis sukelia sotumo jausmą ir sumažėja sunaudotos energijos kiekis. 3. Mišraus (dvejopo) poveikio operacijos, kurioms naudojami malabsorbcijos ir skrandžio tūrio mažinimo būdai. Šiandien populiariausi du chirurginio gydymo metodai skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos ir skrandžio apjuosimo reguliuojama juosta operacijos. Skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos operacija. Skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos operacija (angl. gastric bypass GB) tai malabsorbcinė ir kartu skrandžio tūrį mažinanti, t. y. restrikcinė, operacija. Jos metu padaromas mažasis skrandis, turintis siaurą anastomozę su likusia virškinimo trakto dalimi, o plonoji žarna sujungiama su skrandžiu taip, kad proksimaline jos dalimi maistas neslenka, vadinasi, priklausomai nuo atskirtos žarnos ilgio, sukuriama didesnio ar mažesnio laipsnio malabsorbcija. Minimalų atskirto žarnyno ilgį sudaro distalinė skrandžio dalis, visa dvylikapirštė žarna ir pirmoji tuščiosios žarnos kilpa. Siekiant padidinti malabsorbcijos įtaką, ilginama virškinime nedalyvaujanti plonosios žarnos dalis (1 pav.). Pagrindiniai šių dienų Roux skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos operacijos principai ml mažasis skrandis, cm ilgio plonosios žarnos segmentas, proksimaline dalimi sujungtas su viršutine skrandžio dalimi, o distaline su plonąja žarna Y 1 pav. Skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos operacija pavidalo anastomoze cm nuo dvylikapirštės ir tuščiosios žarnos linkio. Kūno masės sumažėjimo efektas po skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos operacijos iš tiesų ryškus ir, ilgalaikio pooperacinio stebėjimo duomenimis, išlieka stabilus. B. Fisher ir P. Schauer nustatė proc. pradinės viršnorminės kūno masės sumažėjimą (proc. IEWL) po 5 14 metų. Pooperacinių laparotominių Roux skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos operacijų rezultatų suvestinė pateikiama 2 lentelėje [17]. Tyrimai rodo, kad komplikacijų po Roux skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos operacijos pasitaiko 3 20 proc. ligonių, pooperacinis mirštamumas sudaro 1 proc. Po operacijos ligoniai stacionare vidutiniškai praleidžia 4 8 dienas. Dažniausios ankstyvosios (iki 30 dienų po operacijos) komplikacijos yra gastrojejunoanastomozės nepakankamumas iki 5,6 proc. ir plaučių arterijos trombembolija iki 3,4 proc. Dažniausios vėlyvosios komplikacijos yra išvaržos iki 24 proc., anastomozės opų atsiranda 10 proc., susiaurėjimas (stenozė) 10 proc., o žarnų nepraeinamumas 3 proc. pacientų. Vitamino B 12 trūkumas, geležies stokos anemija dažni mitybos sutrikimų padariniai, tačiau jų galima išvengti papildomu gydymu. Baltymų pasisavinimo sutrikimas, nesant kitų sveikatos problemų (infekcijos, žarnų nepraeinamumo), pasitaiko retai. W. Poriesas [18] konstatavo 65 proc. viršnorminės pradinės kūno masės sumažėjimą po 2 metų ir 15 proc. svorio padidėjimą per 14 metų pooperacinio stebėjimo laikotarpį. Jo nuomone, po 14 metų kūno masė visiškai stabilizuojasi. Ši operacija atliekama laparotominiu, laparoskopiniu arba kombinuotu (ranka asistuojamos operacijos) būdu metais A. Wittgrove as, G. Clarkas ir L. Tremblay pranešė pirmuosius laparoskopinės Roux 124 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

11 apþvalgos 2 LENTELĖ. ROUX SKRANDŽIO IR TUŠČIOSIOS ŽARNOS APYLANKOS OPERACIJOS REZULTATAI Autorius Kūno masė prieš operaciją Stebėjimo laikas (mėn.) Ankstyvosios komplikacijos (proc.) AN (proc.) PE (proc.) Išvarža (proc.) Mirštamumas (proc.) Stebėjimo laikas (mėn.) Kūno masės sumažėjimas po operacijos E. Masonas (1969) W. Griffenas (1981) J. Linneris (1982) H. Sugermanas (1989) J. Hallas (1990) R. Brolinas (1992) L. MacLeanas (1993) W. Poriesas (1995) J. Capella (1996) M. Fobi (1998) L. MacLeanas (2000) 42 (KMI) 134 (kg) 126 (kg) 213 (proc.iew) 198 (proc.iew) 62 (KMI) 50 (KMI) 50 (KMI) 52 (KMI) 46 (KMI) 49 (KMI) ,0 4,2 10,4-20,0 5,0-25,5 1,0 2,7-0,0 5,47 0,57 1,6 0,0 0,0 5,6-0,0 3,1-3,4 0,25 0,0 0,0 3,0 1, ,0 0,6-11,5 3,5 0,0 18,0 2,0 6,6-23,9-4,7 16,0 7,7 0,75 0,57 1,0 0,0 0,0 0,0 1,5 0,0 0,4 0, (kg) 35 (kg) 64 (proc.iewl) 67 (proc.iewl) 67 (>50proc.IEWL) 64 (proc.iewl) 58 (>50proc.IEWL) 49 (proc.iewl) 62 (proc.iewl) 80 (proc.iewl) 29 (KMI) KMI kūno masės indeksas (kg/m 2 ); kg kilogramai, proc. IEW pradinis viršnorminės kūno masės procentinis padidėjimas (proc.), proc. IEWL pradinės viršnorminės kūno masės procentinis sumažėjimas (proc.), >50 proc. IEWL didesnis nei 50 proc. pradinės viršnorminės kūno masės procentinis sumažėjimas (proc.), PE plaučių arterijos embolija, AN anastomozės nepakankamumas skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos operacijos (angl. laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass LRGB) rezultatus. Atvirųjų ir laparoskopinių Roux skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos operacijų lyginamieji tyrimai parodė, kad pastarosios pasižymi mažesniu pooperacinių komplikacijų (ypač žaizdų) skaičiumi ir trumpesniu hospitalizavimo laikotarpiu, tačiau tik vėlyvųjų rezultatų palyginimas parodys, ar kūno masės mažėjimas svarbiausias vertinimo kriterijus yra stabilus ir negrįžtamas. LRGB šiuo metu sparčiai plinta visame pasaulyje, nuo 2005 metų ji daroma ir Lietuvoje [19]. Atlikti tyrimai įrodė laparoskopinio metodo pranašumus mažesnį komplikacijų skaičių ir greitesnį ligonių sveikimą po operacijos [20]. Laparoskopinio metodo didžiausi pranašumai labai akivaizdus žaizdų komplikacijų sumažėjimas, ypač pooperacinių išvaržų, o kūno masė tiek po atvirosios, tiek po laparoskopinės operacijos sumažėja vienodai [21]. Dėl labai gerų kūno masės sumažėjimo rezultatų skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos operacija šiandien tapo vienu dažniausiai naudojamų bariatrinės chirurgijos metodų. Šiuo metu ji daroma laparoskopiškai, todėl yra labai perspektyvi. Skrandžio apjuosimas reguliuojama juosta. G. Sziniczas ir G. Schnapka 1982 metais [22] pirmieji aprašė reguliuojamą keičiamo skersmens skrandžio juostą. L. Kuzmakas 1985 metais [23] sukūrė reguliuojamą silikoninę juostą, kurios vidiniame paviršiuje pritvirtinto balionėlio tūrį galima keisti per poodyje esantį rezervuarą, į jį suleidžiant ar iš jo ištraukiant skystį. Kintant balionėlio tūriui, keičiamas proksimalinės ir distalinės skrandžio dalių sąsmaukos skersmuo (2 pav.). Tokios operacijos pacientams pradėtos daryti 1986 metais ir buvo pavadintos skrandžio apjuosimu reguliuojama juosta (angl. adjustable gastric banding AGB) metais M. Belachewas [24] ir P. Forsellis [25] atliko laparoskopinę skrandžio apjuosimo reguliuojama juosta operaciją (angl. laparoscopic adjustable gastric banding LAGB). Pirmoji Lietuvoje laparoskopinė skrandžio apjuosimo reguliuojama juosta operacija atlikta Vilniaus universiteto Abdominalinės chirurgijos centre 2004 metų kovo 29 dieną. 2 pav. Skrandžio apjuosimas reguliuojama juosta teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 125

12 apþvalgos Laparoskopinė skrandžio apjuosimo operacija išpopuliarėjo po M. Belachewo ir kitų autorių paskelbtų pranešimų. Šie darbai parodė, kad viršnorminės pradinės kūno masės (proc. IEWL) sumažėjimas po 3 5 metų siekė proc. Ligoniai stacionare po operacijos teišbūdavo mažiau nei dvi paras, greitai sveikdavo ir pradėdavo dirbti. Atlikus didelės imties (per 700 pacientų) tyrimus Belgijoje, Italijoje ir Australijoje [26-28] paaiškėjo, kad pooperacinis mirštamumas buvo labai mažas ir svyravo nuo 0 proc. iki 0,1 proc. Kitų autorių [29, 30] dažniausiai nurodomos pooperacinės komplikacijos žiedo dislokacija (2,2 10 proc.), poodyje įsiūto rezervuaro komplikacijos (1 11 proc.), žiedo penetracija (erozija) į skrandį (0,3 1,9 proc.). Dėl šių komplikacijų dažnai reikia pakartotinės operacijos. Skrandžio apjuosimas dabar daromas tik laparoskopiniu būdu. Ši operacija populiariausia visame pasaulyje, išskyrus JAV. Daugiausia jų atlikta Europoje, Australijoje ir Lotynų Amerikoje metais paskelbti Italijos 27 centrų jungtinės studijos (angl. Italian Collaborative Study Group for LAP-BAND System GILB) penkerių metų duomenys [31]. Autoriai tyrė pooperacinius rezultatus ligonių, kurių kūno masės indeksas prieš operaciją neviršijo 35 kg/m 2. Po trejų metų vidutinis kūno masės indeksas (KMI) sumažėjo iki 26,7 kg/m 2, o po 5 metų buvo 28,2 kg/m 2. Gretutinės ligos visiškai išnyko 89,1 proc. pacientų. Pooperacinis mirštamumas 0,4 proc., konversijų skaičius 0 proc., pooperacinių komplikacijų buvo 8,1 proc. ligonių. Skrandžio apjuosimas reguliuojama juosta mažiausiai traumuojanti ir fiziologiškiausia iš visų bariatrinių operacijų. Operacijos metu skrandis neperpjaunamas ir nepersiuvamas mechaniniais siuvimo aparatais, nėra anastomozių, išsaugomas natūralus maisto slinkimas virškinimo traktu. Svarbiausia, kad pacientai suvalgo mažiau ir dėl to liesėja, taigi ši operacija yra grynai restrikcinė. Literatūroje skelbiami įvairūs laparoskopinių skrandžio apjuosimo reguliuojama juosta rezultatai. Dauguma chirurgų, ypač sukaupusių didelę šių operacijų patirtį, nurodo labai gerus rezultatus. Tai galima paaiškinti ne tik operacijas atliekančių chirurgų patirties skirtumais, bet ir pacientų pooperacinio laikotarpio priežiūros ypatumais. R. Steffenas [32], tyręs skrandį juosiančios juostos penetracijos priežastis, nustatė statistiškai patvirtintą priklausomybę tik nuo vieno veiksnio operavusio chirurgo. Analizuojant gausius literatūros šaltinius [33], galima daryti keletą svarbių išvadų, lemiančių skrandžio apjuosimo operacijos sėkmę: 1. Juosta būtinai pakišama už skrandžio aukščiau mažosios taukinės ertmės (bursa omentalis). 2. Operacijos metu padaromo mažojo skrandžio tūris turi būti ne didesnis kaip 15 mililitrų. 3. Juosta visiškai panardinama priekinėje skrandžio sienoje mažiausiai keturiomis gastrogastrinėmis siūlėmis. 4. Operacijos metu juostos žiedo skersmuo paliekamas maksimalaus dydžio, o jo siaurinimas pradedamas ne anksčiau kaip praėjus keturioms savaitėm po operacijos. NUTUKIMO GYDYMO BŪDŲ VERTINIMAS Vertinant nutukimo gydymo būdus, reikia atsakyti į klausimą, ar operacinis gydymas efektyvesnis už konservatyvų, ar saugus? 1987 metais buvo pradėtas Švedijos nutukusių asmenų (angl. Swedish Obese Subjects SOS) tyrimas. Jo tikslas nustatyti, ar ilgalaikis kūno masės sumažėjimas po bariatrinių operacijų sumažina nutukusių asmenų sergamumą ir mirštamumą. Pacientų atranka baigta 2000 metų pabaigoje, o galutinių išvadų galima tikėtis tik apie 2008 metus, tačiau jau šiandien gauta daug vertingos informacijos. Reikia pabrėžti, kad SOS nėra atsitiktinių imčių (randomizuotas) tyrimas metais, kai pooperacinis mirštamumas siekė 1 5 proc., leidimas sudaryti atsitiktines tiriamųjų grupes nebuvo gautas, todėl pacientai patys apsispręsdavo, kaip bus gydomi chirurgiškai ar konservatyviai. Pagal pradinį tyrimo protokolą abi pacientų grupės operuotųjų ir kontrolinė turėjo būti stebimos 10 metų, tačiau dabar nuspręsta papildomai juos ištirti praėjus 15 ir 20 metų. Tyrime dalyvauja 2010 operuotų ir 2037 kontrolinės grupės pacientai. Chirurginiam gydymui buvo naudojamos skrandžio apjuosimo, vertikaliosios gastroplastikos ir skrandžio bei tuščiosios žarnos apylankos operacijos metais J. Torgersonas [34] paskelbė 8 metų tyrimo rezultatus (3 lentelė) metais J. Torgersonas paskelbė, kad operuotų pacientų kūno masės sumažėjimas po 10 metų išlieka stabilus, o kontrolinės grupės vidutinė kūno masė padidėjo 1,4 kg [35]. Tyrimas įrodė, kad kūno masės sumažėjimas po operacinio gydymo yra ženklus ir ilgalaikis, kartu reikšmingai sumažėjo gretutinių ligų dažnis, o praėjus 2 4 metams po operacijos, labai sumažėjo ir nedarbingumas, palyginti su kontroline grupe. Buvo atlikti dar keli atsitiktinių imčių lyginamieji operacinio ir konservatyvaus gydymo būdų tyrimai. Danų nutukimo projekte (angl. Danish Obesity Project DOP) dalyvavo 202 pacientai. Projekto tikslas palyginti plonosios ir klubinės žarnos apylankos ope- 126 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

13 apþvalgos 3 LENTELĖ. SOS TYRIMO DUOMENYS Rezultatai Operuotų pacientų grupė Kontrolinė grupė Kūno masės pokyčiai po 2 metų: WL (kg) proc. DIW (proc.) proc. DIW po skrandžio apjuosimo operacijos (proc.) proc. DIW po skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos (proc.) proc. DIW po vertikaliosios gastroplastikos (proc.) Kūno masės pokyčiai po 8 metų: WL (kg) proc. DIW (proc.) Pooperacinis mirštamumas (n) Operacijų komplikacijos (proc.) Kraujavimas Trombembolija Žaizdų komplikacijos Pilvo infekcija Plaučių komplikacijos Kitos Pakartotinės operacijos dėl komplikacijų Gretutinės ligos praėjus 2 metams po operacijos: Cukrinis diabetas (lyginant su kontroline grupe) Kitos (lyginant su kontroline grupe) Gretutinės ligos praėjus 8 metams po operacijos: Cukrinis diabetas (lyginant su kontroline grupe) Arterinė hipertenzija (lyginant su kontroline grupe) Nedarbingumas po operacijos: 1 metai (lyginant su kontroline grupe) 2 4 metai (lyginant su kontroline grupe) n = ± ± ± ± ± 10 n = ± 16 16,5 4 (0,2 proc.) 13 (n=1164) 0,9 0,8 1,8 2,1 6,2 4,9 2,2 32 kartus mažiau 2,6 10 kartų mažiau 5 kartus mažiau Nėra skirtumo 2 kartus didesnis Gerokai mažesnis n = 712 0,5 ± 8,9 n = ,7 ± 12 WL pradinės kūno masės sumažėjimas, proc. DIW procentinis kūno masės sumažėjimas, palyginti su pradine kūno mase racijos ir gydymo dieta rezultatus [36]. Po dvejų metų operuotų ligonių kūno masė sumažėjo 42,9 kg, o kontrolinės grupės 5,9 kg. Pirmosios grupės pacientams konstatuotas ryškus gyvenimo kokybės ir kraujospūdžio pagerėjimas. Kitu Danijoje atliktu randomizuotu tyrimu palygintas nutukimo gydymas vertikaliąja gastroplastika ir labai mažo kaloringumo dietomis. Praėjus dvejiems metams operuotų ligonių kūno masė sumažėjo 30,6 kg, o gydytų dieta 8,2 kg [37]. Abiejų Danijos tyrimų rezultatai įrodė, kad operuotų pacientų kūno masės sumažėjimas yra statistiškai patikimai didesnis nei gydytų dieta, tačiau šiuo metu plonosios ir klubinės žarnos apylankos bei vertikaliosios gastroplastikos operacijos atliekamos retai. Dar vienu neatsitiktinai sudarytų grupių tyrimu lygintas skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos operacijos ir labai mažo kaloringumo dietos gydomasis poveikis [38]. Po šešerių metų 201 operuoto ligonio grupės vidutinis kūno masės indeksas (KMI) sumažėjo nuo 49,3 kg/m 2 iki 33,7 kg/m 2, o dietos grupės nuo 41,2 kg/m 2 iki 38,5 kg/m 2. Dvigubai didesnis kūno masės indekso sumažėjimas įrodo neabejotiną operacinio metodo pranašumą. Vertinant chirurginį nutukimo gydymą, bandoma atsakyti į klausimą, kuri iš nutukimo gydymo operacijų yra tinkamiausia ir gali būti vadinama auksiniu standartu? Dažniausiai teigiama, kad pradinė kūno masė po skrandžio apjuosimo operacijų sumažėja proc. po skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos proc., o po tulžies ir kasos apylankos, dvylikapirštės žarnos atskyrimo operacijų proc.. Skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos operacijos labiausiai paplitusios JAV, skrandžio apjuosimas reguliuojama juosta Europoje ir Australijoje. Visos bariatrinės procedūros šiuo metu jau yra daromos laparoskopu. Siekiant palyginti skirtingų operacinių nutukimo gydymo būdų efektyvumą, buvo atlikta keletas kruopščių literatūros šaltinių apžvalgų metaanalizių. Jos nagrinėjo įvairių bariatrinių operacijų rezultatų teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 127

14 apþvalgos 4 LENTELĖ. ASERNIP-S PRANEŠIMO DUOMENYS Operacija Komplikacijos (proc.) Mirštamumas (ankstyvasis pooperacinis laikotarpis) (proc.) Bendrasis mirštamumas (proc.) LAGB 11,3 0,05 0,22 (0 68) RGB 23,6 0,5 0,98 (0 65) VBG 25,7 (0 93) 0,31 0,77 LAGB laparoskopinis skrandžio apjuosimas reguliuojama juosta, RGB Roux skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos operacija, VBG vertikalioji gastroplastika su juosta duomenis patirtimi grįstos medicinos principais. W. Schneideris [39] analizavo šiuos kriterijus atitinkančius devynis literatūros šaltinius, iš kurių tik vienas lygino tris skirtingus operacijų tipus laparoskopinę skrandžio apjuosimo reguliuojama juosta, skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos bei vertikaliosios skrandžio plastikos operacijas [40]. Šios publikacijos išvada skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos operacijos efektas, vertinamas BAROS sistema, geresnis nei kitų dviejų. W. Schneideris pažymi, kad tiriamosios grupės nebuvo sudarytos atsitiktinai, jos nedidelės po 30 ligonių, todėl bendrą mokslinio įrodymo lygį vertino tik patenkinamai metais A. Cleggas [41] paskelbė Didžiosios Britanijos nacionalinio klinikinio tobulinimo instituto (angl. National Institute of Clinical Excellence NICE) 17-os klinikinių atsitiktinių imčių tyrimų literatūros šaltinių duomenis. Du atsitiktinių imčių ir vienas kohortinis tyrimas patvirtino chirurginio gydymo būdo pranašumus konservatyviojo atžvilgiu. Aštuoniais klinikiniais tyrimais lygintos skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos bei vertikaliosios gastroplastikos operacijos. Išaiškėjo, kad praėjus vieneriems metams po apylankos operacijos kūno masės sumažėjimas buvo 25 proc. didesnis, o komplikacijų dažnis ir pooperacinis mirštamumas nesiskyrė metais paskelbtos Australijos medicinos paslaugų patariamojo komiteto (angl. Medical Service Advisory Comitee MSAC) rekomendacijos, grindžiamos 174 literatūros šaltinių nagrinėjimu [42]. Išvadose pažymėta, kad tyrimas remiasi mokslinės patirties III ir IV lygio duomenimis, nes nėra atlikta atsitiktinių imčių tyrimų, kuriais būtų palygintos skrandžio apjuosimo reguliuojama juosta ir vertikaliosios gastroplastikos ar skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos operacijos. Po skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos operacijos pacientų svoris sumažėjo labiau nei po pirmųjų dviejų, jų gyvenimo kokybė geresnė. Gydymo stacionare laikas ir procedūros trukmė mažiausi operuojant skrandžio apjuosimo būdu. Po šios operacijos kūno masės sumažėjimas tolygus vertikaliajai gastroplastikai, tačiau jis yra stabilus ir išlieka ilgiau. MSAC daro išvadą, kad kurio nors vieno iš minėtų trijų operacijų pranašumas gydant nutukimą ir su juo susijusias ligas nėra įrodytas metais paskelbtas ypač detalus Australijos naujų intervencinių chirurginių procedūrų saugumo ir efektyvumo registro (angl. Australian Safety and Efficacy Register of New Interventional Procedures-Surgical ASERNIP-S) pranešimas [43]. Nagrinėta 120 literatūros šaltinių. Tyrimai buvo įvertinti mokslinės patirties II IV lygiu. Tik šešiais tyrimais laparoskopinės skrandžio apjuosimo operacijos rezultatai palyginti su vienu iš kitų chirurginio gydymo metodu, tik vienu palyginti trys [40]. Keletas svarbiausių tyrimo rezultatų pateikti 4 lentelėje. Kūno masės sumažėjimas po laparoskopinės skrandžio apjuosimo reguliuojama juosta operacijos per dvejus metus yra mažesnis nei po Roux skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos, tačiau praėjus 2 4 metams nesiskiria. Proc. IEWL po laparoskopinės skrandžio apjuosimo reguliuojama juosta operacijos (LAGB) svyruoja nuo 44 proc. iki 68 proc., po vertikaliosios gastroplastikos su juosta (VBG) nuo 40 proc. iki 77 proc., o po Roux skrandžio ir tuščiosios žarnos apylankos (RGB) nuo 50 proc. iki 67 proc. Pakartotinių operacijų dažnis po LAGB siekia nuo 1,7 proc. iki 66,7 proc., o po RGB nuo 1,4 proc. iki 23,1 proc. Autoriai daro išvadą, kad LAGB yra saugesnė operacija nei VBG ir RGB, o kūno masės sumažėjimo efektas 2 4 metų pooperaciniu laikotarpiu nesiskiria. Pažymima, kad duomenų lygis yra tik vidutinis ir ilgalaikis. LAGB veiksmingumas dar neįrodytas. Tam reikia papildomo atsitiktinių imčių tyrimo, kad būtų galima palyginti labiausiai paplitusius chirurginio gydymo metodus. Tokią pat išvadą priėjo ir J. Colquittas (44), padaręs sisteminę literatūros duomenų analizę Cohrane apžvalgų duomenų bazei. 128 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

15 apþvalgos APIBENDRINIMAS 2000 metais NIH paskelbė nutukimo gydymo rekomendacijas [45]. Jas sudarė 24 pripažinti ekspertai iš įvairių šalių, remdamiesi 394 klinikinių atsitiktinių imčių kontroliuojamų konservatyvaus nutukimo gydymo tyrimų rezultatais, todėl rekomendacijos atspindėjo naujausius ir autoritetingiausius, patirtimi besiremiančios medicinos požiūrius. Jos nustatytos atsižvelgiant į kūno masės dydį (5 lentelė). Medikamentinis gydymas pradedamas, jei kūno masės indeksas didesnis nei 30 kg/m 2 arba viršija 27 kg/m 2 ir sergama gretutinėmis ligomis (II tipo cukriniu diabetu, arterine hipertenzija, širdies kraujagyslių liga, dislipidemija, miego apnėja, osteoartritu ir kt.). Chirurginis nutukimo gydymas indikuojamas, kai sergama patologiniu (morbidiniu) nutukimu kūno masės indeksas viršija 40 kg/m 2 arba yra didesnis nei 35 kg/m 2 ir sergama gretutinėmis, su nutukimu susijusiomis ligomis. Pasaulyje patologiniu nutukimu serga apie 20 proc. visų nutukėlių. Pastariesiems gali pagelbėti vienintelė priemonė bariatrinė chirurgija. Ji ne tik labai sumažina kūno masę, bet ir efektyviai gydo su nutukimu susijusias ligas, nuo kurių pasaulyje kasmet miršta daugiau kaip 2,5 milijono žmonių [46]. Pradedama plačiai derinti chirurginius ir medikamentinius gydymo būdus. Toks sinerginis poveikis dar labiau pagerino nutukimo gydymo rezultatus. Kvalifikuotas tradicinis nutukimo gydymas dieta, fizinio aktyvumo skatinimu, elgsenos terapija gali sumažinti kūno masę 5 proc. per 2 5 metus. Geriausi medikamentinio gydymo rezultatai 8 12 proc. svorio redukcija per dvejus metus, palyginti su 4 6 proc. placebo grupėse. Bariatrinė chirurgija šiandien įrodė, kad galima pasiekti ilgalaikį (daugiau kaip 10 metų) minimalų vidutinį kūno masės sumažėjimą proc. Šiandien chirurginis nutukimo gydymas yra vienintelis būdas, kuriuo galima gerokai ir ilgam laikui sumažinti labai nutukusių ligonių svorį. Šiuo metu JAV, šalyje, kurioje atliekama daugiausia bariatrinių operacijų, chirurginis gydymas taikomas tik 1 2 proc. patologiniu nutukimu sergančių pacientų, o kitur dar mažesniam jų skaičiui. Apskaičiuota, kad Vakarų šalyse 500 tūkstančių gyventojų turėtų tekti operacijų per metus. Akivaizdu, kad chirurginis šios grupės ligonių gydymo būdas taikomas nepakankamai. Literatūroje teigiama, kad 500 tūkstančių gyventojų reikia vieno specializuoto nutukimo gydymo centro, kuriame šeimos gydytojo siuntimu būtų gydomi tik nutukimu sergantys ligoniai. Tokiame centre būtų suteikiama tūkstančių konsultacijų per metus. Nutukimas yra kompleksinė liga, o jos gydymas turi būti individualus. Šiuo atveju būtina bendradarbiauti įvairių specialybių gydytojams chirurgui, dietologui, endokrinologui, psichiatrui. Internistas neturi užsisklęsti vis naujų nutukimą gydančių dietų ir vaistų pasaulyje, o chirurgui privalu pažinti dietologijos, elgsenos modifikavimo ir pacientų atrankos svarbą ne tik tam, kad pasirinktų tinkamą operacijos metodą, bet ir gautų gerus rezultatus. Visi iki šiol žinomi metodai ir konservatyvūs, ir chirurginiai negydo nutukimo ligos, o tik sumažina kūno masę. Ekspertų teigimu, artimiausią dešimtmetį esminių šios srities pokyčių nebus ne tik sparčiai daugės nutukėlių, bet ir toliau plėtosis bariatrinė terapija visame pasaulyje, o kartu ir Lietuvoje. LITERATŪRA: 1. Gardner G, Halweil B. Underfed and overfed: the global epidemic of malnutrition. Washington, DC: Worldwatch Institute, LENTELĖ. NUTUKIMO GYDYMO ALGORITMAS Gydymas Dieta, fizinis aktyvumas, elgsenos terapija Kūno masės indeksas (kg/m 2 ) 25 26, , , ,9 40 Esant gretutinėms ligoms Esant gretutinėms ligoms Farmakoterapija Esant gretutinėms ligoms Chirurgija + gydymas indikuojamas ir nesergant gretutinėmis ligomis Esant gretutinėms ligoms + teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 129

16 apþvalgos 2. Brimas G. Chirurginis nutukimo gydymas. Vilnius: Ciklonas, 2005: 352 p. 3. World Health Organization. Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases. Report of a jodint WHO/FAO expert consultation. TRS 916 Geneva WHO Han TS, Lean ME. Antropometric indices of obesity and regional distribution of fat depots. In: Bjorntorp P (ed.). Internatrional textbook of obesity. Chichester, UK: John Wiley and Sons, 2001: AACE/ACE Obesity Task Force, Wadden TA, Foster GD, Letizia KA. One year behavioral treatment of obesity: comparison of moderate and severe caloric restriction and the effects of weight maintenance therapy. J Consult Clin Psychol., 1994; 62: Bhasin S, Wallace W., Lawrence JB, Lecch M. Sudden death associated with thyroid hormone abuse. Am J Med., 1981; 71: Gurtner HP. Aminorex and pulmonary hypertension. A review. Cor Vasa, 1985; 27: Weintraub M, Hasday JD, Mushlin AI, Lockwood DH. A double-blind clinical trial in weight control. Use of fenfluramine and phentermine alone and in combination. Arch Intern Med. 1984; 144(6): Connolly HM, Crary JL, McGoon MD, Hensrud DD, Edwards BS, Edwards WD, Schaff HV. Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine. N Engl J Med. 1997; 337: US Food and Drug Administration. Guidance for the Clinical Evaluation of Weight-Control Drugs. Rockville, MD: Division of Metabolic and Endocrine Drug Products, 1996: James WPT, Astrup A, Finer N, Hilsted J, Kopelman P, Rossner S, et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomised trial. Lancet, 2000; 356: Smith IG, Goulder MA. Randomized placebo-controlled trial of long-term treatment with sibutramine in mild to moderate obesity. J Fam Pract. 2001; 50: Davidson MH, Hauptman J, DiGirolamo M, Foreyt JP, Halsted CH, Heber D, et al. Weight control and risk factor reducation in obese subjects treated for 2 years with orlistat: a randomized controlled trial. JAMA. 1999; 281: Karhunen L, Franssila-Kallunki A, Rissanen P, Valve R, Kolehmainen M, Rissanen A, Uusitupa M. Effect of orlistat treatment of body composition resting energy expediture during a two-year weight-reduction program in obese Finns. Int J Obes., 2000; 24: Bray GA. Drug treatment of obesity. Rev Endocr Metab Disord. 2001; 2: Fisher BL, Schauer P. Medical and surgical options in the treatment of severe obesity. Amer J Surg. 2002; 184(6B) : 9S-16S. 18. Long S, MacDonald KG, Swanson M, Brown B, Morris P, Dohm GL, Pories WJ. The Gastric Bypass Operation Reduces the Progression and Mortality of Non-Insulin Dependent-Diabetes Mellitus. Gastroenterology. 1996; 110(4):A Brimas G, Maleckas A, Kaselis N. Bariatric surgery in Lithuania: status quo. Obes Surg. 2006; 16(8): Nguyen NT, Goldman C, Rosenquist CJ. Laparoscopic versus open gastric bypass: a randomised study of outcomes quality of life, and costs. Ann Surg. 2001; 234: Higa KD, Tienchin H, Boone KB. Laparoscopic Roux en Y gastric bypass: technique and 3-year follow-up. J Lap Endo Adv Surg Tech. 2001; 11: Szinicz G, Schnapke G. A new method for surgically controlling obesity. Acta Chir Austriaca. 1982; 43(- suppl.): Kuzmak LJ. Silicone gastric banding: a simple and effective operation for morbid obesity. Contemp Surg. 1986; 28: Belachew M, Legrand M, Jacquet N. Laparoscopic placement of adjustable silicone gastric banding in the treatment of morbid obesity: an animal model experimental study: a videofilm: a preliminary report. Obes. Surg. 1993; 3: 140 (abstr 5). 25. Foersell P, Hallberg D, Hellers G. Gastric banding for morbid obesity: initial experience with a new adjustable band. Obes Surg., 1993; 3: O Brien PE, Brown WA, Smith A. prospective study of laparoscopically placed, adjustable gastric band in the treatmant of morbid obesity. Br J Surg. 1999; 86: Belachew M, Belva PH, Desaive C. Long term results of laparoscopic adjustable gastric banding for the treatment of morbid obesity. Obes Surg. 2002; 12: Favretti F, Cadiere GB, Segato G. Laparoscopic banding selection and technique in 830 patients. Obes Surg. 2002; 12: Weiner R, Wagner D, Bockhorn H. Laparoscopic gastric banding for morbid obesity. J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 1999; 9: Cadiere GB, Himpens J, Vertruyen M, Germay O, Favretti F, Segato G. Laparoscopic gastroplasty (adjustable silicone gastric banding). Semin Laparosc Surg. 2000; 7: Angrisani L, Favretti F, Furbetta F. Italian group for Lap- Band system: results of multicenter study on patients with BMI< or = 35 kg/m 2. Obes Surg. 2004; 14(3): Steffen R, Ricklin T, Riedtmann H. The Swedish adjustable gastric band (SAGB): reproductibility of results comparing 3 Swiss series. Obes Surg. 1999; 9:133 (abstr. 34). 33. Belachew M, Legrand MJ, Vincent V. History of Lap - Band : from dream to reality. Obes Surg. 2001; 11: Torgerson JS, Sjöstrom L. The Swedish Obese Subjects (SOS) study rationale and results. Int J Obes Relat Metab Disord. 2001; 25(Suppl 1):S2-S Torgerson JS. The Swedish Obese Subjects (SOS) stu- 130 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

17 apþvalgos dy. Does weight loss really accomplish? MMW Fortschr. Med. 2002; 144(40): Danish Obesity Project: randomised trial of jejunoileal bypass versus medical treatment in morbid obesity. Lancet. 1979; ii: Andersen T, Stokholm KH, Backer OG, Quaade F. Longterm (5-years) results after either horizontal gastroplasty or very-low-calorie diet for morbid obesity. Int J Obes. 1988; 12: Martin LF, Tan TI, Horn JR, Bixler EO, Kauffman GL, Becker DA. Comparison of the costs associated with medical and surgical treatment of obesity. Surgery. 1995; 118: Schneider WL. Laparoscopic adjustable gastric banding for clinically severe (morbid) obesity. Alberta Heritage Foundation for Medical Research. December HTA 7: Series B Health technology brief. P Hell E, Miller KA, Moorehead MK. Evaluation of health status and quality of life after bariatric surgery: comparison of standart Roux-en-Y gastric bypass, vertical banded gastroplasty and laparoscopic adjustable silicone gastric banding. Obes Surg. 2000; 10: Clegg AJ, Colquitt J, Sidhu MK, Royle P, Loveman E, Walker A. The clinical effectiveness and cost- effectiveness of surgery for people with morbid obesity: a systematic review and economic evaluation. Health technology assesment. Winchester, England, 2002;6: Laparoscopic adjustable gastric banding for morbid obesity. August MSAC reference 14. Assessment report: Chapman AE, Kiroff G, Game P, Foster B, O Brien P, Ham J, Maddern GJ. Laparoscopic adjustable gastric banding in the treatment of obesity: a systematic literature review. Surgery. 2004; 135(3): Colquitt J, Clegg A, Loveman E, Royle P, Sidhu MK. Surgery for morbid obesity. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.:CD003641, DOI: 10,1002/ CD pub National Institutes of Health. The practical Guide: Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. Bethesda, MD: National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute, and North American Association for the study of Obesity, NIH Publication Number World Health Report Available at: Accessed January 13, Straipsnis gautas 2006 m. gruodžio 10 d., aprobuotas 2007 m. kovo 6 d. Received December 10, 2006, accepted March 06, 2007 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 131

18 apþvalgos MATRIKSO METALO PROTEINAZĖS: PIKTYBINIŲ NAVIKŲ AUGIMO IR PLITIMO MECHANIZMAI MATRIX METALLOPROTEINASES: THE MECHANISMS OF INVASION AND METASTATIC DEVELOPMENT OF MALIGNANT TUMORS S. ŠVAGŽDYS 1, V. LESAUSKAITĖ 2 1 Kauno medicinos universiteto Biomedicininių tyrimų institutas 2 Kauno medicinos universiteto Kardiologijos institutas 1 Kaunas Medical University, Institute for Biomedical Research 2 Kaunas Medical University, Institute of Cardiology, Kaunas, Lithuania Saulius Švagždys svagzdyspop3@takas.lt SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: matrikso metalo proteinazės, piktybiniai navikai, angiogenezė, metastazavimas, prognozavimas. Piktybinių navikų augimo ir plitimo molekulinių mechanizmų tyrimas sudaro pagrindą naujų gydymo metodų paieškai. Vienas iš tokių kelių matrikso metalo proteinazių, proteazių, dalyvaujančių fiziologinės ir patologinės audinių remodeliacijos metu, tyrimai. Jų poveikis daugialypis: dalyvauja formuojantis naviko kraujagyslėms, skverbiantis piktybiniam navikui į aplinkinius ar metastazuojant į tolimesnius audinius. Veikimo mechanizmai įvairiapusiai: ardo tarpląstelinį jungiamąjį audinį ir bazines membranas bei su ląstelių membranomis susijungusius baltymus. Taip atpalaiduojamos augimą stimuliuojančios medžiagos. Be to, matrikso metalo proteinazė slopina ląstelinį imuninį atsaką. Matrikso metalo proteinazių veikimo mechanizmų įvairovė organizme, matyt, ir lemia, kad klinikiniai sintetinių matrikso metalo proteinazių inhibitorių tyrimai nedavė laukiamo efekto. Tikėtina, kad norint gauti akivaizdų efektą, reikalingos cheminės struktūros, veikiančios selektyviau arba pačias matrikso metalo proteinazių molekules, arba slopinančios matrikso metalo proteinazių poveikį būtent navikiniame audinyje. Pastebėtas ryšys tarp piktybinio naviko diferenciacijos laipsnio bei metastazavimo galimybės ir proteolizinių fermentų ekspresijos. Remiantis šiais faktais, atliekami tyrimai prognozinei matrikso metalo proteinazių ekspresijos reikšmei nustatyti. Ji kol kas nėra statistiškai reikšmingai įrodyta, tačiau tendencijos aiškios didesnė matrikso metalo proteinazių ir mažesnė jų audinių inhibitorių ekspresija siejama su blogesne piktybinio naviko klinikine prognoze. SUMMARY KEY WORDS: matrix metalloproteinases, angiogenesis, malignant tumors, metastasis, prognosis. Investigating the molecular mechanisms of tumor invasion is essential for developing new methods of cancer treatment. Recent studies indicate that matrix metalloproteinases play a vital role in the physiological and pathological remodelling of tissues. Matrix metalloproteinases in tumor tissues have multiple actions. These enzymes act to increase the network of vessels, assist invasion, and promote the metastatic development of the tumor. These multiple actions of matrix metalloproteinases are due to their ability to degrade extracellular matrices, basement membranes and other proteins, as well as to decrease cellular immunity. Therefore matrix metalloproteinases appear to be closely involved in the invasive and metastatic properties of tumor cells. Based upon these facts, clinical studies are proceeding to investigate a prognostic value based on the expression of matrix matalloproteinases. A definitive prognostic significance for matrix metalloproteinases is not established as yet, but the overall tendency is obvious: an elevated expression of these enzymes accompanied by a low expression of their tissue inhibitors is associated with a poor clinical prognosis. We propose that a better understanding of the actions and expression of matrix metalloproteinases is obligatory for predicting the clinical development of cancer. As such, an investigation of the expression of molecular markers of these enzymes might enable us to prescribe a prognosis and an optimal treatment for patients. 132 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

19 apþvalgos Sukaupus pakankamai duomenų, galima būtų nustatyti tam tikros matrikso metalo proteinazės ekspresijos prognozinę reikšmę bendram išgyvenamumui ir nerecidyviniam naviko laikotarpiui. Taip būtų galima individualizuoti jau taikomas chemoterapijos schemas, remiantis molekuliniais prognoziniais žymenimis. ĮVADAS Audinio struktūra ir funkcija labai priklauso nuo ląstelių ir ekstraląstelinės terpės normalios funkcijos bei jų tarpusavio sąveikos. Joms kintant gali atsirasti įvairių patologinių būklių, tarp jų ir navikų. Šiuo metu onkologijoje daugiausia dėmesio yra skiriama navikų ląstelių ir stromos tarpusavio sąveikos tyrimams [1-3]. Keliama hipotezė, kad normali stroma gali slopinti naviko ląsteles, o pakitusi epitelio ląstelių ir stromos sąveika gali greitinti kancerogenezės procesus [2]. Nustatyta, kad naviko augimas priklauso nuo angiogenezės, t. y. naujų jo stromos kraujagyslių formavimosi. Šios žinios padėjo pamatus naujiems piktybinių navikų gydymo principams, naudojant angiogenezę slopinančius vaistus. Judah Folkmanas buvo vienas pirmųjų, paskelbęs šias teorijas: 1. Navikas iki 1-2 mm skersmens dažniausiai neturi savo kraujotakos, o maistines medžiagas ir deguonį gauna difuziškai iš šalia esančių kapiliarų. 2. Didėjant hipoksijai, įsijungia angiogenezės mechanizmas, skatinantis greta esančias kraujagysles formuoti kapiliarus, kurie skverbiasi į naviką ir formuoja jo kraujotaką. Tada navikas didėja ir pradeda metastazuoti. 3. Turėtų būti medžiagų ir būdų veikti naviko augimą, blokuojant naviko angiogenezės faktorius arba jau susiformavusių kraujagyslių endotelio ląsteles, tačiau jei ir būtų tokie gydymo metodai veiksmingi, jie negalėtų sunaikinti viso naviko [4-6]. Pagrindinės angiogenezę skatinančios medžiagos yra kraujagyslių endotelio augimo faktorius (VEGF) ir fibroblastų augimo faktorius (FGF) [7] Manoma, kad VEGF yra vienas iš svarbiausių angiogenezę įjungiančių ir ją skatinančių veiksnių. Atsiradus audinių išemijai didėja VEGF sekrecija ir VEGF receptorių (VEGF-R2) ekspresija. VEGF skatina vazodilataciją, taip pat didina kraujagyslių pralaidumą ir proteazių aktyvumą. Taip sudaromos sąlygos kraujagyslių tinklo plėtrai į gretimus audinius ir šio kraujagyslinio tinklo remodeliavimui. Formuojantis naujiems kapiliarams ypač svarbus yra tarpląstelinio jungiamojo audinio (TJA) ir bazinės membranos (BM) irimas. Aktyvuotos endotelio ląstelės atpalaiduoja matrikso metalo proteinazes (MMP), kurios ardydamos BM, sudaro sąlygas kapiliarams įaugti į gretimus audinius ir metastazuoti vėžinėms ląstelėms. MMP yra svarbiausios proteazės, dalyvaujančios piktybinio naviko invazijos, metastazavimo ir angiogenezės procesuose. MATRIKSO METALO PROTEINAZĖS MMP sudaro didelę nuo Zn ir Ca jonų priklausomą proteazių šeimą, kurių pagrindinė funkcija yra ekstraląstelinio matrikso ardymas, vykstantis tiek fiziologinėmis sąlygomis, tiek ir patologinės audinių remodeliacijos metu. Išanalizavus genų seką ir jų koduojamus baltymus, tapo įmanoma apibrėžti visą žmogaus ląstelių gaminamą MMP rinkinį. Nustatyta, kad yra 24 skirtingi genai, koduojantys MMP šeimai priklausančias proteazes [8]. Jos dalyvauja daugelyje organizme vykstančių procesų, pradedant embriono vystymusi [9-10]. Pagal ardomą substratą, pirminę struktūrą ir lokalizaciją, yra skiriami šie MMP pošeimiai: kolagenazės (ardo fibrilinį kolageną), stromelizinai (ardo lamininą, fibronektiną ir nefibrilinį kolageną), želatinazės (ardo fibrilinį bei IV ir V tipo kolageną, želatiną), membraninio tipo MMP (ardo želatinazes, proteoglikanus ir glikoproteinus) ir kitos MMP [11]. Sekretuojamų peptidazių kolagenazės (MMP-1, -8, -13), stromelizinų grupė (MMP-3, -10) ir neklasifikuojamų MMP (MMP-12, -19, -20, -27) struktūra panaši, kadangi jų molekulėse aptinkami 4 domenai: 1. Signalinis peptidas, būtinas MMP išskirti iš ląstelės; 2. Propeptidas, dėl kurio MMP yra neaktyvi; 3. Katalitinis domenas, turintis Zn2+; 4. Į hemopleksiną panašus domenas, esantis prie MMP pirminės struktūros C-galo [12-13]. Želatinazių pošeimio fermentų (MMP-2 ir MMP- 9) pagrindinis domenas turi tris fibronektino II tipo fragmentus, kurie sustiprina sąveiką su kolageno molekulėmis [14]. Be sekretuojamų, yra šešios membraninės MMP (MT-MMP). Jų (MT1-MMP; MT2-; MT3-; MT5-) molekulių pirminės struktūros C-gale yra tam tikrų fragmentų, padedančių šioms proteina- teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 133

20 apþvalgos zėms įsitvirtinti membranoje esančiomis transmembraninėmis molekulėmis. Kitos dvi MT-MMP (MT4- MMP; MT6-MMP) jungiasi su ląstelės membrana per glikozilfosfatidilinozitolio inkarą [15]. Tarp katalitinio domeno ir propeptido MT-MMP turi dar vieną intarpą, kurį ardo į furiną panašios proteazės ir taip aktyvina fermentą ląstelės viduje [15]. Tokį intarpą turi ir trys sekretuojamos MMP (MMP-11, -21 ir -28). Kol kas visiškai išaiškinta tik žmogaus MMP-2 molekulės sandara ir kitų MMP atskirų domenų erdvinė struktūra [16]. Šiuo metu plačiai atliekami tyrimai, siekiant nustatyti kitų MMP sandarą ir medžiagas, kurias šios proteazės gali veikti. Tai ypač svarbu, nes tik tokiu būdu galima pradėti sintezuoti labiau selektyvius MMP inhibitorius [17]. Ypač daug dėmesio kreipiama į želatinazes MMP- 2 ir MMP-9. Jos ardo IV tipo kolageną, kuris yra viena iš pagrindinių TJA medžiagų. Šių proteazių ekspresija ypač didelė visuose angiogenezės ir piktybinio naviko vystymosi etapuose. Taip pat nustatyta, kad jų ekspresija būna didesnė, kai vyksta intensyvesnė angiogenezė. Dėl to vyrauja nuomonė, kad želatinazių vaidmuo piktybinio naviko invazijai ir metastazavimui yra svarbiausias [18]. MMP IR PIKTYBINIO NAVIKO ANGIOGENEZĖ Piktybinių navikų angiogenezė yra intensyviai tiriama, nes naujai atrasti jos molekuliniai mechanizmai inicijuoja naujų antivėžinių vaistų angiogenezės inhibitorių kūrimą. Nustatyta, kad angiogenezė suaktyvėja, kai yra audinio išemija [19]. Svarbus buvo hipoksijos sužadinimo faktoriaus (HSF) atradimas. Šis faktorius, kai yra pakankamas deguonies kiekis, jungiasi su fon Hippel-Lindau (VHL) baltymu, o VLH ir HSF junginys tuoj pat suskaldomas. Kai yra išemija HSF būna stabilus ir nesijungia su VHL. Didėjanti HSF koncentracija indukuoja daugelio angiogenezės mediatorių ekspresiją, o ypač VEGF ir jo receptoriaus VEGF-R1 [20]. Tačiau vien tik VEGF, jo receptorių ir kitų faktorių padidėjusi ekspresija dar nebūtinai lemia naujų kraujagyslių formavimąsi. Nustatyta, kad ir audiniuose, kur angiogenezė nevyksta, aptinkama VEGF [21]. Tai verčia galvoti apie kitų medžiagų įtaką angiogenezei. Su teiginiu, kad MMP būtinos angiogenezei, sutinka visi. Nėra visiškai aišku, kokį vaidmenį atlieka tam tikros iš jų ir kaip šis procesas valdomas. MMP reikšmę bandoma išaiškinti genetiškai modifikuojant laboratorines peles. Pelėms, neturinčioms MT1-MMP koduojančio geno, vystosi įvairaus laipsnio skeleto formavimosi defektai, o neturinčioms MMP-9 koduojančio geno sutrinka angiogenezė kaulų augimo plokštelėje ir kaulėjimas [22]. MMP-9 nustatoma tik ten, kur vyksta fiziologinė arba vėžio sukelta angiogenezė. Nustatyta, kad MMP-9 yra viena iš angiogenezę indukuojančių proteazių, skatinančių VEGF ekspresiją ir sukeliančių vadinamąjį angiogenezės jungiklio (angiogenic switch) fenomeną. Kitos proteazės šio poveikio neturi [23]. Taip pat nustatyta, kad vykstant angiogenezei, MMP-9 šaltinis yra šalia kraujagyslių esančios imuninio atsako ląstelės (putliosios ląstelės ir neutrofilai). Aukščiau minėti autoriai teigia, kad nei epitelinės, nei piktybinio naviko ląstelės nepasižymi MMP-9 ekspresija [23]. Tačiau Lubbe WJ ir kt. (24) duomenys, gauti tiriant storosios žarnos adenokarcinomos audinį, tam prieštarauja piktybinio naviko ląstelės sintezuoja MMP-9. Taigi nėra teisinga vyraujanti nuostata, kad MMP-9 gamina tik stromos ląstelės. Lube WJ ir kt. nuomone, netobulos metodikos ir technologijos ilgą laiką neleido nustatyti piktybinio naviko ląstelių gaminamos MMP-9, o stromos ląstelių MMP-9 galėtų būti vertinama kaip organizmo gynybinė reakcija nuo piktybinio proceso [24]. Šių autorių nuomone, stromos fibroblastai ir makrofagai sintezuoja MMP- 9 kaip ir piktybinio naviko ląstelės. Toks faktas, pasak autorių, galėtų būti traktuojamas kaip organizmo gynybinė reakcija. Remiantis tokiu teiginiu, jie siūlo ieškoti būdų, kaip paveikti MMP-9 gamybą vėžinėse ląstelėse, nesutrikdant jos ekspresijos makrofaguose ir fibroblastuose. Taip pat, remiantis šia nuostata, galima paaiškinti, kodėl klinikinių studijų metu gydymas MMP sintetiniais inhibitoriais nebuvo toks efektyvus, kaip tikėtasi. Veikdami bendrai (neselektyviai) sintetiniai MMP inhibitoriai slopina tiek vėžinių, tiek stromos ląstelių sintezuotų MMP-9 poveikį. Tai slopina antinavikinę gynybą ir sudaro sąlygas metastazavimui [24-25] Kaip reguliuojama MMP ekspresija vykstant angiogenezei? Išskiriami 3 mechanizmai. Vienas iš jų genų aktyvacija. Nustatyta, kad yra medžiagos (interleukinai IL-1α, IL-1β, IL-8, naviko nekrozės faktorius (TNF), augimą keičiantis faktorius (TGF) β1 ir forbolio esteriai), humoraliniu būdu veikiančios fibroblastus, todėl aktyvuojami genai ir didėja MMP ekspresija [26]. Yra dar viena medžiaga, skatinanti MMP produkciją. Įvairūs autoriai ją vadina skirtingai: TCSF (Tumor cell-derived collagenase stimulatory factor faktorius, stimuliuojantis naviko ląsteles gaminti kolagenazes), CD147, M6 ir Basiginu [27]. Paskutiniu metu dažniausiai vartojamas pavadinimas ekstraląstelinis MMP induktorius (EMMPRIN). Tiriant šią medžiagą ir jos poveikį, buvo nustatyta, kad EMMPRIN, išskiriamas vėžio ląstelių, indukuoja ne tik MMP, bet ir VEGF ekspresiją naviko stromoje bei aplinkiniuose 134 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

21 apþvalgos fibroblastuose. Taigi galima teigti, kad EMMPRIN veikia ne tik MMP, bet ir VEGF produkciją [28]. Atradus šį faktorių ir tyrinėjant jo poveikį angiogenezei bei piktybinio naviko augimui, ryškėja tendencijos, kad šis faktorius gali būti pripažintas vienu svarbiausiu angiogenezės induktoriumi, reguliuojančiu tiek MMP, tiek VEGF produkciją [29]. Kitas mechanizmas neaktyvių MMP indukcija. Nustatyta, kad tam tikra dalis endotelio ląstelių nuolatos išskiria neaktyvias MMP-2 formas. Pasirodo, kad jas gali aktyvinti trombinas, kurio didesnės koncentracijos nustatomos sergant vėžiu. Jis, sąveikaudamas su trombomodulinu, esančiu endotelio ląstelių paviršiuje, aktyvina C baltymą, kuris savo ruožtu aktyvina MMP-2. Neaktyvias proteinazes dar aktyvina deguonies radikalai, kitos proteazės, tokios kaip MT-MMP [15] arba želatinazės, kurios gali aktyvinti pačios save. Taip palaikoma gana didelė MMP koncentracija ir aktyvi angiogenezė vėžiniame audinyje. Kita vertus, MMP, ardydamos plazminogeną, gali skatinti ir angiogenezės inhibiciją. Skylant plazminogenui išsiskiria plazmos angiostatinas, kuris slopindamas endotelio ląstelių proliferaciją, slopina ir angiogenezę [30]. Kitas tiriamas angiogenezės slopinimo mechanizmas endostatino, tumstatino, arestino ir kanstatino, t. y. medžiagų, susidarančių MMP ardant kraujagyslių bazines membranas, poveikis [31]. Šios medžiagos slopina endotelio ląstelių proliferaciją (išimtis žmogaus endostatinas) ir inhibuoja jų migraciją (išimtis tumstatinas). Taigi MMP poveikis angiogenezei gali būti dvejopas, tiek skatinantis, tiek ją inhibuojantis. Trečias mechanizmas MMP poveikio slopinimas endogeninėmis medžiagomis. Tai proteazių inhibitorius α2-makroglobulinas, slopinantis plazmos ir tarpląstelinio skysčio MMP, bei specifiškesni audinių MMP inhibitoriai (TIMP). Yra nustatytos keturios TIMP molekulės [32]. TIMP-1, 2, 4 sekretuojamos ląstelių, o TIMP-3 yra susijungusi su TJA baltymais. TIMP sudaro tvirtą jungtį su aktyviomis MMP molekulėmis santykiu 1:1. TIMP-1, -2 gali inhibuoti aktyvias želatinazių formas. Deja, MMP reguliacijos mechanizmas dar nėra visiškai aiškus, reikalingi tolimesni tyrimai. Piktybinio naviko aplinkoje galutinis rezultatas dažniausiai priklauso nuo šių sąveikų santykio [18]. MMP IR PIKTYBINIŲ NAVIKŲ LĄSTELIŲ INFILTRACINIS AUGIMAS Didelė tam tikros naviko audinio MMP ekspresija rodo jo agresyvų infiltracinį augimą. Pavyzdžiui, didelį skrandžio vėžio ląstelių invazyvumą parodo išaugusi MT1-MMP ekspresija [33], o balso klosčių karcinomos MMP-13 [34]. Augant piktybiniam navikui, šeimininko audiniai aktyviai dalyvauja šiame procese. Jie, kaip ir vėžio ląstelės, produkuoja citokinus bei fermentus, kurie keičia TJA ir stimuliuoja ląstelių migraciją. Šis procesas vyksta koordinuotai, panašiai kaip ir fiziologinių pokyčių metu, tačiau augant piktybiniam navikui, procesas tampa nebesustabdomas [18]. Teiginiai, kad vėžio augimas priklauso nuo MMP, buvo patvirtinti eksperimentų su pelėmis, neturinčiomis vienos ar kitos MMP genų. MMP-7 geno neturinčios pelės pasižymi mažesniu polinkiu žarnyno vėžiui [30]. Pelės su mažesne MMP-2 ekspresija pasižymi mažesniu melanomos augimo agresyvumu ir menkesniais naviko audinio angiogenezės požymiais [35]. Nustatyta, kad vėžio ląstelės išskiria EMMPRIN ir taip aktyvuoja šalia esančius fibroblastus sintetinti MMP kolagenazes, stromeliziną-1 ar želatinazę A, priklausomai nuo naviko tipo [36]. Taip augdamos piktybinio naviko ląstelės stimuliuoja šalia esančius fibroblastus gaminti želatinazes, kurios ir ardo TJA. MMP taip pat skaldo su ląstelių membranomis susijungusius baltymus, atskelia aktyvius domenus, kurie stimuliuoja augimą, angiogenezę, ir sudaro palankias sąlygas navikui plisti. Be to, atpalaiduotos aktyvios medžiagos veikia ne tik tiesioginį kontaktą turinčias ląsteles, bet humoraliniu būdu ir toliau esančias. Taigi MMP dalyvauja ląstelių paviršiaus proteolizės procese, kurio metu atpalaiduojamas didelis kiekis ląstelių paviršiuje veikiančių augimą stimuliuojančių medžiagų, tokių kaip augimo faktoriai, jų receptoriai, adhezijos molekulės, apoptozės mediatoriai, įvairūs citokinai ir t. t. O šios medžiagos padeda greitam ir kryptingam ląstelių atsakui, kuris reikalingas ir naudingas vėžio augimui ir progresavimui, navikinių ląstelių migracijai [37]. Vieno iš tyrimų metu buvo pastebėta, kad MMP-2 atskelia nuo ląstelės paviršiaus aktyvų fibroblastų augimo faktoriaus receptoriaus 1 ektodomeną, kuris stimuliuoja fibroblastų augimą ir angiogenezę [38]. Taigi MMP vaidina labai svarbų vaidmenį ne tik onkologinio proceso angiogenezei, bet paties naviko augimui [18]. MMP IR METASTAZAVIMAS Naviko plitimą po organizmą ir MMP sieja tiesioginis ryšys. Metastazuojančio naviko ląstelės turi įveikti TJA ir kraujagyslių sienos BM barjerus, kurių baltymus būtent ir skaldo MMP šeimos proteazės. Iš pradžių buvo manoma, kad MMP skatina metastazavimą tik dėl sugebėjimo skaidyti jungiamąjį audinį. Ši savybė labai svarbi, tačiau MMP poveikis kur kas platesnis. Piktybinio naviko ląstelė patekusi į kraujotaką teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 135

22 apþvalgos gali būti sunaikinta imuninio atsako ląstelių. Nustatyta, kad naviko ląstelė, dengiama trombocitų, gali nuo to apsisaugoti ir metastazuoti į kitus organus [39]. Jau nuo XIX amžiaus yra žinoma, kad piktybiniai navikai didina trombocitų agregaciją [40]. Pasirodo, kad aplipusios trombocitais vėžinės ląstelės gali išvengti kontakto su imuninėmis ir taip nukeliauti iki organo taikinio. Mikrotrombas užkemša kapiliarus metastazės vietoje, o metastazuojančių navikinių ląstelių adhezinės molekulės jungiasi prie endotelio ląstelių receptorių ir prasiskverbia už kapiliaro ribų [41]. MMP ardo T limfocitų antrojo interleukino (IL-2) receptoriaus α grandinę, kuri didina šio receptoriaus afinitetą IL-2. Taip yra slopinama T limfocitų proliferacija ir diferenciacija bei silpninamas antinavikinis imuninis atsakas [42]. Be to, MMP veikia ir natūralius žudikus (NK). Nustatyta, kad MMP-11 skaldo α1-proteinazės inhibitorių, kurio skilimo produktai veikia kaip NK supresoriai [43]. MMP IR PIKTYBINIO NAVIKO KLINIKINĖ PROGNOZĖ Šiuolaikinis piktybinių navikų eigos prognozavimas remiasi jų vietinio ir tolimojo plitimo vertinimu. Pagal Tarptautinės vėžio draugijų sąjungos patvirtintą TNM klasifikaciją yra nustatoma naviko stadija, kuria yra remiamasi prognozuojant tolimesnę ligos eigą. Pastebėta, kad kartais tokios pat stadijos piktybinių navikų klinikinė eiga gali labai skirtis. Tai skatina ieškoti specifiškesnių požymių, galinčių prognozuoti vėžio piktybiškumą ir klinikinę eigą. Šiuo aspektu buvo tirtos ir MMP. Studijų atlikta gana daug, tačiau jų duomenys prieštaringi, kitų dėl mažo tiriamųjų skaičiaus statistiškai nereikšmingi. Yra nustatyta, kad MMP-2 ekspresija susijusi su didesniu vėžio invazyvumu (piktybiškumu) ir blogesne prognoze [44]. Talvensaari-Mattila A. ir kt. atlikta krūties vėžio studija patvirtino, kad MMP-2 yra objektyvus rodiklis, lemiantis šia liga sergančiųjų išgyvenamumą ir nerecidyvinį laikotarpį [43]. Pasirodo, kad prognozuojant naviko eigą svarbi yra ne vien tik MMP, bet ir jų audinių inhibitorių ekspresija [45]. Nustatyta, kad MMP-2, MMP-3 ir TIMP-2 tiksliai apibrėžia naviko piktybiškumą ir invazyvumą, o tai reiškia ir blogesnę prognozę. Mažėjant TIMP-2 ekspresijai ir didėjant MMP/TIMP santykiui, blogėja išgyvenamumo, sergant storosios žarnos vėžiu, prognozė [46]. Paskutinių metų darbai rodo, kad želatinazių ir jų inhibitorių ekspresija susijusi su krūties vėžio klinikine eiga ir koreliuoja su kitais klinikiniais prognoziniais žymenimis [47]. APIBENDRINIMAS Piktybinių navikų augimo ir plitimo molekulinių mechanizmų tyrimas sudaro pagrindą naujų gydymo metodų paieškai. Vienas iš tokių kelių matrikso metalo proteinazių, proteazių, dalyvaujančių fiziologinės ir patologinės audinių remodeliacijos metu, tyrimai. Jų poveikis daugialypis: dalyvauja formuojantis naviko kraujagyslėms, skverbiantis piktybiniam navikui į aplinkinius ar metastazuojant į tolimesnius audinius. Veikimo mechanizmai įvairiapusiai: ardo tarpląstelinį jungiamąjį audinį ir bazines membranas bei su ląstelių membranomis susijungusius baltymus, taip atpalaiduojamos augimą stimuliuojančios medžiagos, be to, MMP slopina ląstelinį imuninį atsaką. Kita vertus, MMP veikimo mechanizmų įvairovė organizme, matyt, ir lemia, kad klinikiniai sintetinių MMP inhibitorių tyrimai nedavė laukiamo efekto. Tikėtina, kad norint gauti akivaizdų efektą, reikalingos cheminės struktūros, veikiančios selektyviau arba pačias MMP molekules, arba slopinantį MMP poveikį būtent navikiniame audinyje. Kitas svarbus aspektas MMP ir jų audinių inhibitorių ekspresijos įtaka piktybinio naviko klinikinei prognozei. Ji kol kas nėra aiškiai ir statistiškai patikimai apibrėžta, tačiau tendencijos aiškios didesnė MMP ir mažesnė jų audinių inhibitorių ekspresija siejama su blogesne piktybinio naviko klinikine prognoze. Sukaupus pakankamai duomenų, galima būtų nustatyti tam tikros MMP ekspresijos prognozinę reikšmę bendram išgyvenamumui ir nerecidyviniam naviko laikotarpiui. Taip būtų galima individualizuoti jau taikomas chemoterapijos gydymo schemas, remiantis molekuliniais prognoziniais žymenimis. Taigi labai reikalingi tolimesni tyrinėjimai ir išsamesnis šių sudėtingų procesų suvokimas. Padėka. Nuoširdžiai dėkojame KMU Biochemijos katedros vedėjai prof. Laimai Ivanovienei už dalykines pastabas ir patarimus rengiant šią apžvalgą bei George Markeloniui, Merilando universitetas, JAV, už santraukos anglų kalba redagavimą. LITERATŪRA 1. Barcellos-Hoff MH. It takes a tissue to make a tumor: epigenetics, cancer and the microenvironment. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2001; 6(2): Barcellos-Hoff MH, Medina D. New highlights on stroma-epithelial interactions in breast cancer. Breast Cancer Res. 2005; 7(1): Parrinello S, Coppe JP, Krtolica A, Campisi J. Stromalepithelial interactions in aging and cancer: senescent 136 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

23 apþvalgos fibroblasts alter epithelial cell differentiation. J Cell Sci. 2005; 118(Pt 3): Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med. 1971; 285(21): Folkman J. Angiogenesis inhibitors: a new class of drugs. Cancer Biol Ther. 2003; 2(4 Suppl 1):S127-S Kerbel RS. Tumor angiogenesis: past, present and the near future. Carcinogenesis. 2000; 21(3): Lee SH, Schloss DJ, Swain JL. Maintenance of vascular integrity in the embryo requires signaling through the fibroblast growth factor receptor. J Biol Chem. 2000; 275(43): Puente XS, Sanchez LM, Overall CM, Lopez-Otin C. Human and mouse proteases: a comparative genomic approach. Nat Rev Genet. 2003; 4(7): Vu TH, Werb Z. Matrix metalloproteinases: effectors of development and normal physiology. Genes Dev. 2000; 14(17): Zhou Z, Apte SS, Soininen R, Cao R, Baaklini GY, Rauser RW et al. Impaired endochondral ossification and angiogenesis in mice deficient in membrane-type matrix metalloproteinase I. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97(8): John A, Tuszynski G. The role of matrix metalloproteinases in tumor angiogenesis and tumor metastasis. Pathol Oncol Res. 2001; 7(1): Overall CM, Lopez-Otin C. Strategies for MMP inhibition in cancer: innovations for the post-trial era. Nat Rev Cancer. 2002; 2(9): Uria JA, Lopez-Otin C. Matrilysin-2, a new matrix metalloproteinase expressed in human tumors and showing the minimal domain organization required for secretion, latency, and activity. Cancer Res. 2000; 60(17): Morgunova E, Tuuttila A, Bergmann U, Isupov M, Lindqvist Y, Schneider G et al. Structure of human pro-matrix metalloproteinase-2: activation mechanism revealed. Science. 1999; 284(5420): Zucker S, Pei D, Cao J, Lopez-Otin C. Membrane typematrix metalloproteinases (MT-MMP). Curr Top Dev Biol. 2003; 54: Bode W. Structural basis of matrix metalloproteinase function. Biochem Soc Symp. 2003; (70): Folgueras AR, Pendas AM, Sanchez LM, Lopez-Otin C. Matrix metalloproteinases in cancer: from new functions to improved inhibition strategies. Int J Dev Biol. 2004; 48(5-6): Yoon SO, Park SJ, Yun CH, Chung AS. Roles of matrix metalloproteinases in tumor metastasis and angiogenesis. J Biochem Mol Biol. 2003; 36(1): Hayashi T, Deguchi K, Nagotani S, Zhang H, Sehara Y, Tsuchiya A et al. Cerebral ischemia and angiogenesis. Curr Neurovasc Res. 2006; 3(2): Bos R, Zhong H, Hanrahan CF, Mommers EC, Semenza GL, Pinedo HM et al. Levels of hypoxia-inducible factor- 1 alpha during breast carcinogenesis. J Natl Cancer Inst. 2001; 93(4): Christofori G, Naik P, Hanahan D. Vascular endothelial growth factor and its receptors, flt-1 and flk-1, are expressed in normal pancreatic islets and throughout islet cell tumorigenesis. Mol Endocrinol. 1995; 9(12): Rundhaug JE. Matrix metalloproteinases and angiogenesis. J Cell Mol Med. 2005; 9(2): Bergers G, Brekken R, McMahon G, Vu TH, Itoh T, Tamaki K et al. Matrix metalloproteinase-9 triggers the angiogenic switch during carcinogenesis. Nat Cell Biol. 2000; 2(10): Lubbe WJ, Zhou ZY, Fu W, Zuzga D, Schulz S, Fridman R et al. Tumor epithelial cell matrix metalloproteinase 9 is a target for antimetastatic therapy in colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2006; 12(6): St Pierre Y, Van Themsche C, Esteve PO. Emerging features in the regulation of MMP-9 gene expression for the development of novel molecular targets and therapeutic strategies. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2003; 2(3): Rooprai HK, McCormick D. Proteases and their inhibitors in human brain tumours: a review. Anticancer Res. 1997; 17(6B): Ellis SM, Nabeshima K, Biswas C. Monoclonal antibody preparation and purification of a tumor cell collagenasestimulatory factor. Cancer Res. 1989; 49(12): Tang Y, Nakada MT, Kesavan P, McCabe F, Millar H, Rafferty P et al. Extracellular matrix metalloproteinase inducer stimulates tumor angiogenesis by elevating vascular endothelial cell growth factor and matrix metalloproteinases. Cancer Res. 2005; 65(8): Kondo S, Kubota S, Shimo T, Nishida T, Yosimichi G, Eguchi T et al. Connective tissue growth factor increased by hypoxia may initiate angiogenesis in collaboration with matrix metalloproteinases. Carcinogenesis. 2002; 23(5): Pozzi A, Moberg PE, Miles LA, Wagner S, Soloway P, Gardner HA. Elevated matrix metalloprotease and angiostatin levels in integrin alpha 1 knockout mice cause reduced tumor vascularization. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97(5): Kalluri R. Basement membranes: structure, assembly and role in tumour angiogenesis. Nat Rev Cancer. 2003; 3(6): Brew K, Dinakarpandian D, Nagase H. Tissue inhibitors of metalloproteinases: evolution, structure and function. Biochim Biophys Acta. 2000; 1477(1-2): Bando E, Yonemura Y, Endou Y, Sasaki T, Taniguchi K, Fujita H et al. Immunohistochemical study of MT-MMP tissue status in gastric carcinoma and correlation with survival analyzed by univariate and multivariate analysis. Oncol Rep. 1998; 5(6): Cazorla M, Hernandez L, Nadal A, Balbin M, Lopez JM, Vizoso F et al. Collagenase-3 expression is associated with advanced local invasion in human squamous cell carcinomas of the larynx. J Pathol. 1998; 186(2): Itoh T, Tanioka M, Yoshida H, Yoshioka T, Nishimoto H, Itohara S. Reduced angiogenesis and tumor progression in gelatinase A-deficient mice. Cancer Res. 1998; 58(5): Sameshima T, Nabeshima K, Toole BP, Yokogami K, Okada Y, Goya T et al. Glioma cell extracellular matrix teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 137

24 apþvalgos metalloproteinase inducer (EMMPRIN) (CD147) stimulates production of membrane-type matrix metalloproteinases and activated gelatinase A in co-cultures with brain-derived fibroblasts. Cancer Lett. 2000; 157(2): Stetler-Stevenson WG, Aznavoorian S, Liotta LA. Tumor cell interactions with the extracellular matrix during invasion and metastasis. Annu Rev Cell Biol. 1993; 9: Levi E, Fridman R, Miao HQ, Ma YS, Yayon A, Vlodavsky I. Matrix metalloproteinase 2 releases active soluble ectodomain of fibroblast growth factor receptor 1. Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93(14): Nash GF, Turner LF, Scully MF, Kakkar AK. Platelets and cancer. Lancet Oncol. 2002; 3(7): Sawicki G, Salas E, Murat J, Miszta-Lane H, Radomski MW. Release of gelatinase A during platelet activation mediates aggregation. Nature. 1997; 386(6625): Konstantopoulos K, McIntire LV. Effects of fluid dynamic forces on vascular cell adhesion. J Clin Invest. 1997; 100(11 Suppl):S19-S Sheu BC, Hsu SM, Ho HN, Lien HC, Huang SC, Lin RH. A novel role of metalloproteinase in cancer-mediated immunosuppression. Cancer Res. 2001; 61(1): Kataoka H, Uchino H, Iwamura T, Seiki M, Nabeshima K, Koono M. Enhanced tumor growth and invasiveness in vivo by a carboxyl-terminal fragment of alpha1-proteinase inhibitor generated by matrix metalloproteinases: a possible modulatory role in natural killer cytotoxicity. Am J Pathol. 1999; 154(2): Talvensaari-Mattila A, Paakko P, Turpeenniemi-Hujanen T. Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) is associated with survival in breast carcinoma. Br J Cancer. 2003; 89(7): Lyall MS, Dundas SR, Curran S, Murray GI. Profiling markers of prognosis in colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2006; 12(4): Curran S, Dundas SR, Buxton J, Leeman MF, Ramsay R, Murray GI. Matrix metalloproteinase/tissue inhibitors of matrix metalloproteinase phenotype identifies poor prognosis colorectal cancers. Clin Cancer Res. 2004; 10(24): Jinga DC, Blidaru A, Condrea I, Ardeleanu C, Dragomir C, Szegli G et al. MMP-9 and MMP-2 gelatinases and TIMP-1 and TIMP-2 inhibitors in breast cancer: correlations with prognostic factors. J Cell Mol Med. 2006; 10(2): Straipsnis gautas 2007 m. vasario 12 d., aprobuotas 2007 m. gegužės 18 d. Received February 12, 2007, accepted May 18, teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

25 apþvalgos JAUNATVINIO IDIOPATINIO ARTRITO GYDYMO DABARTIS IR ATEITIS CURRENT AND FUTURE TREATMENT OF JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS V. PANAVIENĖ 1, M. JAKUTOVIČ 2, V. ČERNIAUSKIENĖ 2, S. RUSONIENĖ 1 1 Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Vaikų ligų klinika 2 Vilniaus universiteto Vaikų ligoninė 1 Clinic of Children Diseases, Faculty of Medicine, Vilnius University 2 Vilnius University Children Hospital Marija Jakutovič marija_jakutovic@yahoo.com SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: juvenilinis idiopatinis artritas, gydymas, biologiškai aktyvios medžiagos, tumoro nekrozės faktoriaus blokatoriai. Jaunatvinis idiopatinis artritas yra dažniausia vaikų reumatinė liga. Šiuo pavadinimu vadinama grupė ligų, kurioms būdingas vaikystėje atsiradęs lėtinis vieno ar kelių sąnarių uždegimas, kurio etiologija nėra žinoma. Per pastarąjį dešimtmetį šios ligos eiga gerokai palengvėjo dėl gebėjimo ją valdyti naujais preparatais. Straipsnyje aptariamos jaunatvinio idiopatinio artrito gydymo galimybės įprastais jaunatvinio idiopatinio artrito gydymui vartojamais vaistais ir naujomis biologiškai aktyviomis medžiagomis: tumoro nekrozės faktoriaus blokatoriais, interleukino-1 receptorių antagonistais, interleukino-6 receptorių blokatoriais, T ląstelių membranų molekulės CD28 inhibitoriais, anti-cd20 monokloniniais antikūniais. TNF-alfa blokatoriai jau įsitvirtino jaunatvinio idiopatinio artrito gydymo algoritmuose. Etanerceptas, vienas iš trijų TNF-alfa blokatorių, yra registruotas jaunatviniam artritui, rezistentiškam metotreksatui, gydyti. Nors atlikta nedaug klinikinių tyrimų su naujais biologiniais vaistais, jie suteikia viltį, kad artimiausioje ateityje, patvirtinus jų naudojimą pediatrijoje, atsiras galimybė keisti jaunatvinio idiopatinio artrito, ypač jo sisteminės formos, eigą ir išeitį. Kaip paskutinė jaunatvinio idiopatinio artrito gydymo galimybė gali būti taikoma kamieninių ląstelių transplantacija, tačiau jos rezultatai abejotini. SUMMARY Key words: juvenile idiopathic arthritis, treatment, biologic agents, tumour necrosis factor blockers Juvenile idiopathic arthritis is the most common rheumatic disease in children. It is the group of diseases of unknown etiology characterized by occurrence of chronic arthritis during childhood. The management of juvenile idiopathic arthritis signifficantly improved in recent years, and morbidity due to this disease is significantly decreased. The use of more effective drugs and their combinations has changed the course of the disease in many patients. Treatment options of juvenile idiopathic arthritis with customary medicines and new biologic agents (anti-tumor necrosis factor agents, the interleukin-1 receptor agonists, antiinterleukin-6 receptor antibodies, inhibitors of the co-stimulatory T cell membrane molecule CD28, anti-cd20 monoclonal antibodies) are reviewed. Etanercept, one of three currently available tumor necrosis factor alpha inhibitors, is already approved for treatment of juvenile arthritis. The use of further biologicals has demonstrated great promises in juvenile idiopathic arthritis treatment, particularly in the treatment of systemic onset juvenile arthritis. Stem cell transplantation has been tried as a very last resort but interpretation of results is controversial. Jaunatvinis idiopatinis artritas yra dažniausia vaikų reumatinė liga. Šiuo pavadinimu vadinama grupė ligų, kurioms būdingas vaikystėje atsiradęs lėtinis vieno ar kelių sąnarių uždegimas, kurio etiologija nėra žinoma. Per pastarajį dešimtmetį šios ligos eiga gerokai palengvėjo dėl gebėjimo ją valdyti naujais preparatais. teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 139

26 apþvalgos Gydymas cheminiais preparatais, fizioterapija bei pacientų ir jų tėvų mokymas yra sėkmingo gydymo pagrindai. Vaikams, sergantiems jaunatviniu idiopatiniu artritu, dažniausiai reikalingas gydymas nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo ir (arba) kitais medikamentais. Jaunatvinis idiopatinis artritas turi daug formų, kurios skiriasi savo klinikiniais požymiais ir jų ryškumu. Kiekvienai jaunatvinio idiopatinio artrito formai naudojami skirtingi medikamentai derinant su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, nuo kurių pradedamas gydymas. Metotreksatas ir kortikosteroidai yra pirmiausiai pasirenkami vaistai, sergant sistemine ir poliartrito forma, intrasąnariniai steroidai, sulfasalazinas ir hidroksichlorochinas oligoartrito forma. Vaikų jaunatviniam idiopatiniam artritui gydyti rečiau naudojami azatioprinas, ciklosporinas, leflunomidas ir ciklofosfamidas [1]. Atliktas tyrimas, kuriame buvo palygintas leflunomido ir metotreksato saugumas ir efektyvumas gydant jaunatvinį idiopatinį poliartritą. Abu preparatai buvo efektyvūs, bet klinikinis pagerėjimas greičiau pasiektas gydant metotreksatu [2]. Jaunatvinio idiopatinio artrito gydymas per keletą paskutinių metų stipriai pasikeitė. Daugėjant žinių apie uždegiminius procesus, vystantis molekulinei genetikai, biotechnologiniams procesams, didėja galimybė sukurti ir gaminti naujas biologiškai aktyvias medžiagas, kurios specifiškai veikia imuninius procesus ir uždegimines reakcijas. Ūmaus uždegimo metu antigenai aktyvina makrofagus (efektorines ląsteles) ir šie pradeda gaminti uždegiminius citokinus. Sergant jaunatviniu idiopatiniu artritu, vaikų periferiniame kraujyje ir sinoviniame skystyje bei aplinkiniuose audiniuose randama daugiau įvairių uždegiminių citokinų. Svarbi citokinų grupė prouždegiminiai citokinai interleukinas-1 (Il-1), interleukinas-6 (Il-6), interleukinas-8 (Il-8), interleukinas- 12 (Il-12), tumoro nekrozės faktorius-alfa (TNF-alfa), tumoro nekrozės faktorius-beta (TNF-beta). Jie lemia uždegiminės reakcijos vystymąsį. Naujieji biologiniai preparatai specifiškai blokuoja aktyvius imuninius mechanizmus (citokinus) ir taip slopina uždegimą [3]. Gydymas, kuris yra pagrįstas klinikiniais tyrimais suaugusiesiems, dažniausiai pradedamas taikyti ir vaikams, net ir visiškai nebaigus tirti tų preparatų saugumo ir efektyvumo. Vaikams, sergantiems poliartritu, kuris neatsako į gydymą metotreksatu, gydymas TNF-alfa blokatoriais (etanerceptu, infliksimabu, adalimumabu) duoda gerų rezultatų [3, 4]. Gydymas, kurio esmė blokuoti prouždegiminius citokinus (pvz., TNF-alfa), dažnai taikomas derinant kartu su metotreksatu [5]. TNFalfa blokatoriai turi ir kitų gydymo indikacijų: aktyvų lėtinį uveitą, kai gresia regos netekimas, bei psoriazinį artritą. TNF-alfa blokatoriai jau įsitvirtino jaunatvinio idiopatinio artrito gydymo algoritmuose. Etanerceptas, vienas iš trijų TNF-alfa blokatorių, yra registruotas jaunatviniam poliartritui, rezistentiškam metotreksatui, gydyti. Baigiamos jaunatvinio idiopatinio artrito gydymo infliksimabu ir adalimumabu klinikinės III fazės studijos [6]. Atliekant klinikinius tyrimus, buvo palygintas etanercepto ir infliksimabo efektyvumas, gydant refrakterinį jaunatvinį idiopatinį artritą. Abu šie preparatai vienodai greitai ir efektyviai sumažino ligos simptomus [7]. Kita studija tyrė infliksimabo efektyvumą ir saugumą ligoniams, sergantiems sisteminiu jaunatviniu idiopatiniu artritu, kuriems gydymas etanerceptu buvo neefektyvus. Šis tyrimas buvo atliekamas keliose vaikų reumatologijos klinikose. Dalyvavo 6 pacientai, sergantys aktyviu poliartritu, atspariu metotreksatui ir etanerceptui. 19 savaičių buvo skirta 3-10mg/kg infliksimabo į veną kartu su metotreksatu 7,5-10 mg per savaitę. Atsakas buvo vertinamas pagal ACR ped 30 kriterijus ir sisteminio uždegimo aktyvumą. Daugumos ligonių, kurių gydymas etanerceptu nebuvo efektyvus, būklė ilgam laikui nepagerėjo ir gydant infliksimabu. Tik vienam ligoniui šis vaistas buvo efektyvus [8]. Tačiau infliksimabas, skiriamas kartu su metotreksatu, labai pagerino aktyvaus poliartrito, refrakteriško vienam metotreksatui, eigą [9]. Ligoniams, sergantiems jaunatviniu idiopatiniu poliartritu, atspariam gydymui metotreksatu, gali būti efektyvus gydymas anti-tnf-alfa monokloniniu antikūniu, adalimumabu. Adalimumabas suaugusiesiems statistiškai patikimai sumažino reumatoidinio artrito, kuris nepasidavė gydymui metotreksatu, klinikinius požymius, pacientų būklė ilgam laikui pagerėjo. Vaistas buvo efektyvus ir saugus gydant suaugusius ligonius 30 savaičių. Derinys kartu su metotreksatu buvo gerai toleruojamas, adalimumabas visiškai nekeitė metotreksato koncentracijos serume. Dozuojant kartą per savaitę, adalimumabo pusperiodis dienų [5]. Kitų naujų biologiškai aktyvių medžiagų: Il-1 receptorių antagonisto (anakinros), Il-6 receptorių blokatoriaus (MRA, atlizumabo), T-ląstelių membranų molekulės CD28 inhibitorius (abatacepto) ir anti-cd20 monokloninių antikūnių (rituksimabo) naudojimas vaikams gydyti kol kas diskutuojamas [1, 10, 11]. Ypač sunkus ir kol kas nepakankamai efektyvus yra sisteminio jaunatvinio idiopatinio artrito gydymas. Sisteminis jaunatvinis idiopatinis artritas sudaro maždaug 10 procentų visų vaikų artritų. Liga yra sunki, 140 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

27 apþvalgos nežinomos etiologijos, specifiška savo klinikine išraiška, sąnarių pažeidimo laipsniu. Jai būdingas silpnas atsakas TNF-alfa blokadai. Tyrinėjant uždegiminius citokinus, nustatyta, kad sergančio sisteminiu jaunatviniu artritu ligonio serume yra didelis kiekis interleukino-1 ir interleukino-6. [12]. Interleukinas-1 yra vienas iš pagrindinių prouždegiminių citokinų. Jis vaidina labai svarbų vaidmenį suaugusiųjų ir vaikų artritų patofiziologijoje ir ligos progresavime. Slopinant interleukino-1 aktyvumą naudojant rekombinantinį žmogaus Il-1 receptoriaus antagonistą (anakinra) (vieną arba kartu su metotreksatu), vidutiniškai sumažėjo suaugusiųjų aktyvių artritų simptomai ir sąnarių destrukcijos požymiai (rentgenologiškai). Atlikus klinikines studijas su sergančiais poliartritu vaikais, preliminarūs duomenys buvo panašūs (apie 58 procentų vaikų būklė pagerėjo, vertinant JA 30proc Core Set Criteria) [13]. Vaistas yra saugus dažniausiai tiek vaikams, tiek suaugusiems aprašomos nepageidaujamos reakcijos yra vietinės. Nors anakinros efektyvumas gydant poliartritus nėra didelis, tačiau šis preparatas efektyvus gydant sisteminius artritus ir vaikus, turinčius NALP3/CIAS1/PYPF1 genų mutacijas, kurios lemia autoimunines uždegimines ligas (tokias kaip naujagimių daugiasisteminę uždegiminę ligą) [1, 14, 13]. Kitas prouždegiminis citokinas, kurio gausu sergančio aktyvia ligos išraiška kraujo serume, yra interleukinas-6. Interleukinas-6 jungiasi prie interleukino-6 receptoriaus, o šis jungiasi prie gp130 ir tuomet atlieka savo biologinę funkciją. Manoma, kad klinikiniai ligos simptomai (bėrimai, artritai, serozitai) atsiranda būtent tada, kai pasiekiamas nuolatinis interleukino-6 ir interleukino-6 receptorių padidėjimas. Karščiavimo intensyvumas tiesiogiai priklauso nuo interleukino-6 kiekio. Naujausios atliktos studijos įrodė, kad sutrinka vaikų, kurių` kraujyje ilgą laiką būna padidėjęs interleukino-6 kiekis, augimas. Siekiant išvengti ligos progresavimo ir neigiamo ilgą laiką didelėmis dozėmis vartojamų kortikosteroidų poveikio, bandoma naujoji gydymo strategija blokuoti Il-6/Il-6 receptorių komplekso susidarymą ir jo jungimąsį prie gp130 [3, 15]. Buvo tiriamas rekombinantinio žmogaus anti-il- 6 receptoriaus monokloninio antikūnio (MRA, arba tocilizumabo), kuris netiesiogiai blokuoja interleukino-6 veikimą, saugumas ir efektyvumas vaikams, sergantiems sisteminiu jaunatviniu idiopatiniu artritu, atspariu didelėms, ilgą laiką vartotoms kortkosteroidų dozėms. 11 vaikų, sergančių neaktyviu sisteminiu jaunatviniu idiopatiniu artritu, paūmėjusiu sisteminiu jaunatviniu idiopatiniu artritu ir nuolat aktyviu sisteminiu jaunatviniu idiopatiniu artritu, pirmą kartą į veną MRA buvo skirtas atitinkamai po 2mg/kg, po 4mg/kg ir po 8mg/kg kas 2 savaites, iš viso po 3 dozes. Efektyvumas buvo vertinamas kas 2 savaites pagal ligos aktyvumo kriterijus ir laboratorinius testus. MRA staigiai sumažino ligos aktyvumą 10 iš 11 vaikų. Tiriant kraują, ūmios fazės baltymų koncentracija gydymo metu buvo nepastovi, kol nebuvo pasiekta tinkama MRA dozė. Praėjus 2 savaitėms po trečiosios MRA dozės, 90,9 procentų visų ligonių gautas 50 procentų ligos pagerėjimo atsakas, 63,6 procentams ligonių 70 procentų ligos pagerėjimo atsakas. Gydymas šiuo preparatu baigiamas pasiekus klinikinį pagerėjimą ir susinormalizavus ūmios fazės baltymų kiekiui. MRA buvo saugus, gerai toleruojamas, efektyvus, palyginti su įprastais kortikosteroidais [16, 17]. Kaip paskutinė jaunatvinio idiopatinio artrito gydymo galimybė gali būti taikoma kamieninių ląstelių transplantacija, tačiau jos rezultatai abejotini [4]. Nors atlikta nedaug klinikinių tyrimų su naujais biologiniais vaistais, jie suteikia viltį, kad artimiausioje ateityje, patvirtinus jų naudojimą pediatrijoje, atsiras galimybė keisti jaunatvinio idiopatinio artrito, ypač jo sisteminės formos, eigą ir išeitį. LITERATŪRA 1. Horneff G. Importance of the new biologicals and cytokine antagonists in the treatment of juvenile idiopathic arthritis ( JIA). Z Rheumatol. 2005; 64: Silverman E, Mouv R, Spiegel L, Jung LK, Saurenmann RK, Lahdenne P, et al. Leflunomide in Juvenile Rheumatoid Arthritis (JRA) Investigator Group. Leflunomide or methotrexate for juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2005; 352: Carrasco R, Smith JA, Lovell D. Biologic agents for the treatment of juvenile rheumatoid arthritis: current status. Paediatr Drugs. 2005; 7(2): Weller F, Huppertz HI. The treatment of juvenile rheumatism: pharmacotherapy. Z Rheumatol. 2005; 64: Weisman MH, Moreland LW, Furst DE, Weinblatt ME, Keystone EC, Paulus HE, et al. Efficacy, pharmacokinetic, and safety assessment of adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, in adults with rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate: a pilot study. Clin Ther. 2003; 25: Zulian F. Juvenile idiopathic arthritis: current and future treatment options. Expert Opin Pharmacother. 2006; 7: Lahdenne P, Vahasalo P, Honkanen V. Infliximab or etanercept in the treatment of children with refractory juvenile idiopathic arthritis: an open label study. Ann Rheum Dis. 2003; 62: teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 141

28 apþvalgos 8. Katsicas MM, Russo RA. Use of infliximab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis refractory to etanercept. Clin Exp Rheumatol. 2005; 23: Gerloni V, Pontikaki I, Gattinara M, Desiati F, Lupi E, Lurati A, et al. Efficacy of repeated intravenous infusions of an anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, infliximab, in persistenly active, refractory juvenile idiopathic arthritis: results of an open-label prospective study. Arthritis Rheum. 2005; 52: Kuek A, Hazleman BL, Gaston JH, Ostor AJ. Successful treatment of refractory polyarticular juvenile idiopathic arthritis with rituximab. Rheumatology (Oxford). 2006; 45: Singer NG, Scalzi LV. Remittive agents in pediatric rheumatology. Curr Opin Rheumatol. 2004; 16: Adams A, Lehman TJ. Update on the pathogenesis and treatment of systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2005; 17(5): Reiff A. The use of anakinra in juvenile arthritis. Curr Rheumatol Rep. 2005; 7(6): Pascual V, Allantaz F, Arce E, Punaro M, Banchereau J. Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. J Exp Med. 2005; 201(9): Yokota S. Interleukin 6 as a therapeutic target in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2003; 15(5): Yokota S, Miyamae T, Imagawa T, Iwata N, Katakura S, Mori M, et al. Therapeutic efficacy of humanized recombinant anti-interleukin-6 receptor antibody in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2005; 52(3): Yokota S, Miyamae T, Imagawa T, Katakura S, Kurosawa R, Mori M. Clinical study of tocilizumab in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Clin Rev Allergy Immunol. 2005; 28(3): Straipsnis gautas 2007 m. kovo 7 d., aprobuotas 2007m.balandžio 11 d. Received March 07, 2007, accepted April 11, teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

29 IMUNOLOGINIAI LĖTINĖS DILGĖLINĖS MECHANIZMAI IMMUNOLOGICAL MECHANISMS OF CHRONIC URTICARIA A. CHOMIČIENĖ 1, A. BLAŽIENĖ 1, M. L. KOWALSKI 2 1 Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Pulmonologijos ir radiologijos klinika, Pulmonologijos ir alergologijos centras 2 Lodzės medicinos universitetas, Klinikinės imunologijos alergologijos klinika, Lenkija 1 Vilnius University Hospital Santariškių klinikos, Clinic of Pulmonology and Radiology, Center of Pulmonology and Allergology 2 Medical University of Lodz, Department of Clinical Immunology and Allergology, Lodz, Poland apþvalgos Anželika Chomičienė anzelika.chomiciene@santa.lt SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: lėtinė dilgėlinė, autoantikūnai, imunoglobulinas E, bazofilai, receptoriai. Lėtinė dilgėlinė dažna problema, su kuria susiduria įvairių specialybių gydytojai ir kurios priežasties dažnai nepavyksta nustatyti. Šiuo metu žinoma, kad apie proc. lėtinių dilgėlinių yra susiję su autoantikūnų prieš IgE receptorių ir, rečiau, prieš patį IgE buvimu pacientų kraujyje. Šiame straipsnyje apžvelgiama literatūra apie lėtinės dilgėlinės pagrindinius imunologinius išsivystymo mechanizmus, dažnai pasitaikančios autoimuninės dilgėlinės diagnostikos metodus ir gydymą. Pateikiami paskutiniųjų metų duomenys apie naujus imunologinius tyrimus autoimuninei dilgėlinei nustatyti, naudojant bazofilų aktyvacijos metodus su tėkmės citometrijos pagalba. SUMMARY Key words: chronic urticaria, autoantibodies, immunoglobulin E, basophils, receptors. Chronic urticaria is a common skin disoder. Numerous physicians of various specialities face with difficulties of urticaria cause identification. At this moment it is known, that about 40-50% of patients with chronic urticaria have functional autoantibodies against high affinity IgE receptor or, less frequently, against IgE. In this article we review the literature about immunological mechanisms of chronic urticaria, diagnostic methods and treatment of autoimmune urticaria. We present the latest data about new immunological assays using basophil activation tests and flow citometry in diagnosis of chronic autoimmune urticaria. Lėtinė dilgėlinė (LD) tai būsena, kelianti frustraciją ne tik pacientams, bet ir gydytojams, nes jos priežastis net ir atlikus daugybę tyrimų, dažnai lieka neaiški, o įprastinis gydymas antihistamininiais preparatais neretai būna neefektyvus. Šiame straipsnyje norime pateikti paskutiniųjų metų duomenis apie sudėtingus LD išsivystymo mechanizmus, atkreipti dėmesį į dažnai pasitaikančios autoimuninės dilgėlinės ypatumus ir jos diagnostikos metodus. LD tai būklė, kurios metu dilgėlinei būdingi bėrimai (įvairaus dydžio ir formos odos patinimo ir paraudimo plotai, niežulys) kartojasi ilgiau nei 6 savaites. Fizinių faktorių sukelta dilgėlinė lėtinėms dilgėlinėms nepriskiriama [1, 2, 3]. LD serga 0,1 proc. visos žmonių populiacijos [4]. Apie proc. lėtinių dilgėlinių būna lydimos ir angioedemos (gilesnių odos sluoksnių ir poodžio pabrinkimo) [2, 4]. Odos bėrimai gali kartotis ilgai. Net 20 proc. pacientų liga tęsiasi ilgiau nei 20 metų [4, 5]. Pacientų, sergančių LD, gyvenimo kokybė pablogėja, jiems dažniau nei sveikiems asmenims pasitaiko psichikos sutrikimų ( depresija, nerimas, somatoforminiai sutrikimai) [6]. Atlikti tyrimai, įrodantys, kad šių pacientų asmeninio, socialinio ir profesinio gyvenimo sutrikimo laipsnis prilygsta sutrikimams, kuriuos patiria pacientai, sergantys sunkia koronarine širdies liga laukdami operacinio gydymo [7]. Paskutiniaisiais metais atliekama daug mokslinių tyrimų, norint suprasti LD molekulinius išsivystymo mechanizmus. Šiuo metu jau gerai žinoma, kad mažiausiai trečdalis pacientų, sergančių anksčiau vadinama lėtine idiopatine dilgėline, turi autoantikūnų teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 143

30 apþvalgos prieš imunoglobulino E ( IgE ) receptorius ir rečiau prieš patį IgE. Šių autoantikūnų buvimo nustatymas ypač aktualus pacientams, kurių dilgėlinės nepavyksta kontroliuoti įprastinėmis gydymo priemonėmis. Pagrindinis dilgėlinės atsiradimo veiksnys yra putliųjų odos ląstelių degranuliacija. Dėl jos išsiplečia smulkiosios kraujagyslės, padidėja jų pralaidumas. Kliniškai tai pasireiškia odos pabrinkimu. Pagrindinis šio proceso mediatorius yra histaminas, sukeliantis trumpalaikį odos patinimą, paraudimą ir niežulį. Tačiau LD klinikinis vaizdas ir odos pakenktų vietų histologinis tyrimas rodo, kad dilgėlinės polimorfizmas ir ligos evoliucija gali būti susiję ir su kitomis molekulėmis ( prostaglandinais, leukotrienais, citokinais ir chemokinais ), kurias skirtingu aktyvacijos laiku gamina putliosios odos ląstelės, bazofilai ir kitos į pakenkimo židinį atkeliavusios ląstelės. [3, 5, 8, 9]. Pagal atsiradimo mechanizmą dilgėlinė skirstoma į imuninę ir neimuninę. Ilgą laiką buvo manyta, kad su IgE susijusi I tipo padidėjusio jautrumo reakcija (pagal Gell ir Coombs) yra pagrindinis imunologinis LD išsivystymo mechanizmas, susijęs su putliųjų ląstelių aktyvacija per IgE, prisijungusio prie šių ląstelių, ir alergeno sąveika. Dabar įrodyta, kad šis mechanizmas nėra būdingas LD atsiradimui [1, 4, 8]. Šiuo metu nustatyta, kad LD priežastimi gali būti imunoglobulino G (IgG) klasės autoantikūnų prisijungimas prie IgE ir/arba IgE receptorių, esančių putliųjų ląstelių paviršiuje. Tai atitiktų II tipo hiperjautrumo reakcijų mechanizmą. Šis autoimuninis mechanizmas būdingas 50 proc. visų LD [2, 8]. Putliųjų ląstelių degranuliacija gali vykti ir per III hiperjautrumo tipui būdingą mechanizmą, cirkuliuojantiems imuniniams kompleksams prisijungus prie putliųjų ląstelių ekspresuojamų Fc receptorių IgG ir imunoglobulinui M (IgM). T-ląstelės, veikiamos kai kurių medžiagų, taip pat gali sukelti putliųjų ląstelių aktyvaciją ir histamino išsiskyrimą iš jų ( IV tipo reakcija ) [8]. Neimuninės dilgėlinės išsivystymą gali sukelti putliųjų ląstelių aktyvacija per jų membranose esančius receptorius, priklausančius įgimtam imunitetui (komplemento, Tool like, citokinų/ chemokinų, opioidinius ir kitus), arba dėl tiesioginio ksenobiotikų toksinio poveikio (haptenų, vaistų) [8]. Gali būti, kad pirminis sutrikimas kai kuriems pacientams, sergantiems LD, yra ne humoralinio, o ląstelinio ar netgi subląstelinio lygio. Literatūroje yra pranešimų apie sutrikusį p21 Ras ( baltymo, atsakingo už T-limfocitų ir IL-2 receptorių aktyvaciją) reguliacijos kelią periferinio kraujo mononuklearuose [10] metais Leznoff ir kt. pastebėjo ryšį tarp skydliaukės ligų ir LD bei pasiūlė autoimuninės LD teoriją [3]. Šiuo metu nustatyta, kad 24 proc. LD sergančių pacientų turi autoantikūnų prieš skydliaukės antigenus, 19 proc. yra sutrikusi skydliaukės funkcija ( randamas hipo- ar hipertiroidizmas) [11] aisiais Gruber ir bendraautoriai rado anti-ige antikūnus įvairių dilgėlinės tipų atvejais. Dalis iš jų pasirodė yra funkcionuojantys. Šie autoriai pirmieji iškėlė hipotezę, kad autoantikūnai gali būti LD bėrimų atsiradimo priežastimi aisiais Grattanas su bendraautoriais įrodė histaminą atpalaiduojančių autoantikūnų buvimą pacientų, sergančių LD, serume, turinčių anti-ige savybių. Vėliau buvo nustatyta, kad didžioji jų dalis yra anti FcεRI autoantikūnai [3]. Šiuo metu neabejojama IgG autoantikūnų svarba išsivystant LD. Nustatyta, kad proc. Ig G klasės antikūnų yra nukreipti prieš IgE receptorių epitopus, ekspresuojamus Fcε RI α grandinėje. Šie autoantikūnai reaguoja su laisvais IgE receptoriais. Tik 5-10 proc. autoantikūnų yra nukreipti prieš patį IgE [ 2]. Didelio afiniteto IgE receptorius (FcεRI ) ekspresuojamas bazofilų ir putliųjų ląstelių paviršiuje. Jo sąveika su multivalentiniu antigenu sukelia šių ląstelių aktyvaciją ir alerginės reakcijos išsivystymą. Cirkuliuojančių autoantikūnų prisijungimas prie neužimtų FcεRIα taip pat gali sukelti bazofilų ir putliųjų ląstelių aktyvaciją ir mediatorių atsipalaidavimą iš jų [12]. Šiame procese svarbus vaidmuo tenka komplementui ( C5a), kuris sustiprina bazofilų ir putliųjų ląstelių aktyvaciją [11, 14, 15, 16, 17]. Didžiausia IgG antikūnų dalis priklauso IgG1ir IgG3 klasėms, rečiau IgG4 klasei, bet ne IgG 2 klasei [2, 4]. Histamino atpalaidavimo nesukeliantys anti- FcεRIα Ig G2 ir IgG4 subklasių antikūnai dažnai randami kitų autoimuninių būklių dermatomiozito, sisteminės raudonosios vilkligės, paprastosios pūslinės ir pūslinio pemfigoido atvejais [18, 19] bei sergantiems atopiniu dermatitu [19]. 1 pav. Funkciniai lėtinės dilgėlinės autoantikūnai [4] 144 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

31 apþvalgos Autoantikūnų buvimas in vivo sergantiesiems LD yra patvirtinamas odos testu su autologiniu serumu [4, 12, 20, 21, 22]. Anti- FcεRIα autoantikūnai in vitro nustatomi Western blot analizės, ELISA, β-heksosaminidazės atpalaidavimo iš transfekuotų žiurkių leukeminių ląstelių linijų ir histamino atpalaidavimo iš sveikų donorų bazofilų būdu [11, 18, 22, 23]. Nei vienas iš šių metodų neleidžia atskirti funkcionuojančių histaminą atpalaiduojančių autoantikūnų nuo neaktyvių autoantikūnų. Dabar funkcionuojantiems autoantikūnams nustatyti pradėtas naudoti bazofilų CD63 ekspresijos metodas, taikant tėkmės citometriją. CD63 (glikoproteinas 53) tai molekulė de novo, atsirandanti bazofilų membranoje po aktyvacijos N-formyl-methionyl-leucil-phenilalaninu ( FMLP), anti-ige monokloniniu antikūnu. Ši molekulė priklauso tetraspanų šeimai ir jos funkcija iki galo nėra žinoma. CD63 taip pat ekspresuojama makrofagų ir trombocitų paviršiuje [12, 18, 19]. Yra duomenų, patvirtinančių koreliaciją tarp CD63 ekspresijos ir bazofilų degranuliacijos. Sainte-Laudy su bendraautoriais 1994 metais paskelbė duomenis apie bazofilų aktyvacijos testo panaudojimą matuojant CD63 ekspresiją po stimuliacijos alergenu. Testas yra pakankamai specifiškas [12]. Autoimuninės dilgėlinės diagnostikai naudojamas modifikuotas bazofilų aktyvacijos testas, stimuliuojant donoro bazofilus paciento, sergančio lėtine dilgėline, serumu. Dažnai donorais pasirenkami atopinėmis ligomis sergantys asmenys, nes jų kraujyje būna didesnis bazofilų skaičius, kurie yra labiau aktyvuoti. Didelis IgE kiekis šių asmenų kraujyje teigiamai veikia FcεRI ekspresiją bazofilų paviršiuje [12, 13]. IL-3 dažnai yra naudojamas bazofilams paruošti prieš atliekant bazofilų aktyvacijos testą ar histamino atsipalaidavimo iš bazofilų matavimus, nes jis sustiprina histamino, leukotrienų (LTC4) išsiskyrimą iš bazofilų ir CD63 ekspresiją jų paviršiuje [12, 14, 18, 19, 24]. Bazofilų CD63 ekspresijos metodas ir odos testas su autologiniu serumu gerai koreliuoja tarpusavyje [12]. Neseniai aprašyta koreliacija tarp donoro bazofilų CD203c ekspresijos ir teigiamo odos testo su autologiniu serumu. CD203c tai specifinis žymuo, esantis tik bazofilų ir putliųjų ląstelių paviršiuje [25]. Pacientų, kurių teigiamas bazofilų aktyvacijos testas, kraujyje dažniau randami ir kiti autoantikūnai (antinukleariniai, antitiroglobulininiai, antitiroidperoksidaziniai, antiparietalinių ląstelių antikūnai) [18]. Tuo tarpu pacientų, kurių teigiamas bazofilų stimuliacijos testas, bendras IgE kiekis būna daug mažesnis [12, 18]. Manoma, kad, be histaminą atpalaiduojančių IgG autoantikūnų, kraujyje gali cirkuliuoti tik putliosioms ląstelėms (ne bazofilams) specifinis histamino atpalaidavimo faktorius. Šis faktorius yra tik dalinai charakterizuotas, nepriklauso IgG klasei, jo molekulinė masė >30 kda [3, 21, 22]. Kitas galimas histamino atpalaidavimo faktorius yra citokinas, produkuojamas mononuklearinių periferinio kraujo ląstelių. Jis gali sukelti histamino atsipalaidavimą iš bazofilų ir moduliuoti citokinų sekreciją iš bazofilų, eozinofilų ir T-limfocitų [3]. Žinoma, kad proc. pacientų, sergančių LD, liga paūmėja pavartojus nesteroidinių antiuždegiminių preparatų ( NPP) [ 26, 27 ]. Įdomus faktas, kad daugumos pacientų, kurių padidėjęs jautrumas NPP, kraujo serume yra randama cirkuliuojančių histaminą atpalaiduojančių faktorių [27]. Lėtinė autoimuninė dilgėlinė pasitaiko ir vaikams. Ištyrę 93 vaikus, sergančius LD, L.Brunetti ir bendraautoriai nustatė, kad autoimuninė dilgėlinė sudaro 30 proc. LD atvejų [28]. Pastaraisiais metais atliekama daug tyrimų gilinantis į lėtinės autoimuninės dilgėlinės patofiziologinius mechanizmus ir jos atsiradimo priežastis. Nustatyta, kad HLA potipiai DRB1 * 01 ( DR4 ) ir DQB1 ( DQ8 ) stipriai susiję su LD sergančių pacientų, turinčių autoantikūnų, grupe [ 29]. Lėtinei autoimuninei dilgėlinei yra būdinga sunkesnė eiga ir nepakankamas atsakas į įprastinį gydymą. Imunomoduliacinis gydymas, naudojant dideles dozes intraveninio imunoglobulino arba plazmaferezę, yra brangus, jo efektas taip pat ne visada pakankamas. Taip pat trūksta platesnių klinikinių studijų, įrodančių šių metodų efektyvumą [ 3, 19]. Atlikti keli nedideli tyrimai ir paskelbti autoimuninės dilgėlinės gydymo atvejai, įrodantys tacrolimo, metotreksato, hydroxychloroquino efektyvumą gydant LD. Grattano ir kt. atliktas dvigubai aklas, placebo kontroliuojamas tyrimas su peroraliniu ciklosporinu įrodė jo efektyvumą pacientams, turintiems nustatytų autoantikūnų [3]. Dilgėlinės mechanizmų išaiškinimas yra labai svarbus tiksliai diagnozei nustatyti, gydyti ir ligos prognozei įvertinti. Gydytojai specialistai savo kasdieniame darbe neturi apsiriboti tik alergologiniu paciento ištyrimu, būtina tirti pacientus dėl autoimuninės dilgėlinės, įvertinti galimas neimunologines dilgėlinės priežastis, esant būtinumui skirti imunomoduliacinį gydymą. Savo praktikoje turime remtis tarptautinėmis rekomendacijomis, kurios yra išleistos ir lietuvių kalba 2006 metais [30]. Kadangi LD vargina pacientus ne vienerius metus, o taikomas gydymas dažnai neatitinka paciento ir gydytojo lūkesčių, reikalingi tolimesni gilesni autoimunizacijos proceso ir įgimto imuniteto molekulinių mechanizmų tyrimai. Šių mechanizmų išaiškinimas ateityje galėtų padėti kurti naujas gydymo strategijas. teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 145

32 apþvalgos LITERATŪRA 1. ZuberbierT, Bindslev-Jensen C, Canonica W, Grattan CEH, Greaves MW,.Henz BM et al. EAACI/ GA²LEN/ EDF guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria. Allergy. 2006: 61: Kaplan AP.. Chronic urticaria: Pathogenesis and treatment. J Allergy Clin Immunol. 2004; 114: Sabroe RA, Greaves MW. Chronic idiopathic urticaria with functional autoantibodies: 12 years on. Br J Dermatol May; 154(5): Greaves M. Chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2000; 105: Kontou-Fili K. Clinical advantages of dual activity in urticaria. Allergy. 2000; 55: Staubach P, Eckhardt-Henn A, Dechene M, Vonend A, Metz M,Magerl M, et al.. Quality of life in patients with chronic urticaria is differentially impaired and determined by psychiatric comorbidity. Br J Dermatol. 2006; 154: Jensen CB, Finzi A, Greaves M, Camarasa J, Ortonne JP, Schopf E et al. Chronic urticaria: diagnostic recommendations. JEADV 2000; 14: Hennino A, Berard F, Guillot I, Saad N, Rozieres A, Nicolas JF. Pathophysiology of urticaria.. Clin Rev Allergy Immunol Feb;30(1): Ying S, Kikuchi Y, Meng Q, Kay AB, Kaplan AP. TH1/TH2 cytokines and inflammatory cells in skin biopsy specimens from patients with chronic idiopathic urticaria: comparison with the allergen induced late phase cutaneous reaction. J Allergy Clin Immunol. 2002; 109: Confino-Cohen R, Aharoni D, Goldberg A, Gurevitch I, Buchs A, Weiss M et al. Evidence for aberrant regulation of the p21ras pathway in PBMCs of patients with chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2002; 109: Kikuchi Y, Kaplan AP. Mechanisms of autoimmune activation of basophils in chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2001; 107: Gyimesi E, Sipka S, Danko K, Kiss E, Hidvegi B, Gal M et al. Basophil CD63 expression assay on highly sentized atopic donor leucocytes- a useful method in chronic autoimmune urticaria. Br J Dermatol. 2004; 151: Frezzolini A, Provini A, Teofoli P, Pomponi D, De Pita O. Serum-induced basophil CD63 expression by means of a tricolour flow cytometric method for the in vitro diagnosis of chronic urticaria. Allergy. 2006; 61: Ferrer M., Luquin E, Kaplan AP. IL3 effect on basophils histamine release upon stimulation with chronic urticaria sera. Allergy. 2003; 58: Assero R, Tedeschi A, Lorini M, Salimbeni R, Zanoletti T, Miadonna A. Chronic urticaria: novel clinical and serological aspects. Clin and Exper Allergy. 2000; 31: Soundararajan S, Kikuchi Y, Joseph K, Kaplan AP. Functional assessment of pathogenic IgG subclasses in chronic autoimmune urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2005; 115: Sabroe RA, Fiebiger E, Francis DM, Maurer D, Seed PT, Stat C et al. Classification of anti-fcεri and anti-ige autoantibodies in chronic idiopathic urticaria and correlation with disease severity. J Allergy Clin Immunol. 2002; 110: De Swerdt A, Van Den Keybus C, Kasran A, Cadot P, Neyens K, Coorevits L et al. Detection of basophil-activating IgG autoantibodies in chronic idiopatic urticaria by induction of CD63. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: Wedi B, Novacovic V, Koerner M, Kapp A. Chronic urticaria serum induces histamine release, leucotriene production, and basophil CD63 surface expression- inhibitory effects of anti-inflammatory drugs. J Allergy Clin Immunol. 2000; 105: Fusari A, Colangelo C, Bonifazi F, Antonicelli L. The autologous serum skin test in follow-up patients with chronic urticaria. Allergy. 2005; 60: Assero R, Lorini M, Chong SU, Zuberbier T, Tedeschi A. Assessment of histamine-releasing activity of sera from patients with chronic urticaria showing positive autologous skin test on human basophils and mast cells. Clin Exp Allergy. 2004; 34: Sabroe RA, Grattan CEH, Francis DM, Barr RM, Kobza Black A, Greaves MW. The autologous serum skin test: a screening test for autoantibodies in chronic idiopathic urticaria. Br J Dermatol. 1999; 140; Sabroe RA, Francis DM, Barr RM, Kobza-Black A, Greaves MW. Anti- FcεRI autoantibodies and basophil histamine releasability in chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1998; 102: Platzer MH, Grattan CEH, Poulsen LK, Skov PS. Validation of basophil histamine release against the autologous serum skin test and outcome of serum- induced basophil histamine release studies in a large population of chronic urticaria patients. Allergy. 2005; 60: Yasnowsky KM, Dreskin SC, Efaw B, Schoen D, Vedanthan PK, Alam R, Harbeck RJ. Chronic urticaria sera increase basophil CD203c expression. J Allergy Clin Immunol. 2006; 117: Altamura Namazy J, Simon RA. Sensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002; 89: Asero R, Tedeschi A, Lorini M. Autoreactivity is highly prevalent in patients with multiple intolerances to NSAIDs. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002; 88: Brunetti L, Francavilla R, Miniello VL, Platzer MH, Rizzi D, Lospalluti ML et al. High prevalence of autoimmune urticaria in children with chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2004; 114: O Donnell BF, O Neill CM, FrancisDM, Niimi N, Barr RM, Barlow RJ et al. Human leucocyte antigen class II associations in chronic idiopathic urticaria. Br J Dermatol. 1999; 140: Šitkauskienė B., Dubakienė R., Staikūnienė J. Dilgėlinės diagnostika ir gydymas. Metodinės rekomendacijos. 2006, Kaunas. Straipsnis gautas 2006 m. gruodžio 18 d., aprobuotas 2007 m. kovo 20 d. Received December 18, 2006, accepted March 20, teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

33 apþvalgos KAROTIDINĖ PARAGANGLIOMA CAROTID PARAGANGLIOMA J. VALAIKIENĖ 1, R. PARNARAUSKIENĖ 1, J. DEMENTAVIČIENĖ 2, B. DAŠKEVIČIENĖ 2, D. RUTKAUSKAITĖ 2 1 Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Neurologijos centras 2 Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Radiologijos centras 1 Center of Neurology, Vilnius University Hospital Santariškių klinikos 2 Center of Radiology, Vilnius University Hospital Santariškių klinikos, Vilnius, Lithuania Jurgita Valaikienė jurgita.valaikiene@santa.lt SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: paraganglioma, karotidinio kūno tumoras, spalvinė duplekssonografija, miego arterijos, kompiuterinė tomografija, magnetinio rezonanso tomografija. Karotidinė paraganglioma, arba karotidinio kūno tumoras, yra retai pasitaikantis navikas, augantis bendrosios miego arterijos išsišakojimo į vidinę ir išorinę arterijas srityje. Straipsnyje apžvelgiama paragangliomų etiopatogenezė, klinika, spalvinės duplekssonografijos, magnetinio rezonanso tomografijos, kompiuterinės tomografijos, angiografijos metodų vertė ir gydymo principai. SUMMARY KEYWORDS: Paraganglioma, carotid body tumor, colorcoded duplex sonography, carotid arteries, computed tomography, magnetic resonance imaging. Carotid paragangliomas are rare neoplasms found at the carotid bifurcation. The most recent literature on the ethiopathogenetic, clinical features of paragangliomas, the value of the color-coded duplex sonography, magnetic resonance imaging, computed tomography, angiography, principles of management are reviewed. ĮVADAS Karotidinė paraganglioma priklauso retai pasitaikančių neuroendokrininių kaklo ir galvos navikų grupei. Paragangliomos auga iš autonominės nervų sistemos ekstraadrenalinio paraganglijinio audinio: dažniausiai miego arba karotidinės arterijos išsišakojimo srityje (karotidinė paraganglioma), rečiau jungo duobėje ir būgninėje, s. timpaninėje ertmėje (jugulotimpaninės paragangliomos) ir išilgai klajoklio arba vagalinio nervo (vagalinė paraganglioma), labai retai gerklų, nosies ir prienosinių ančių, akiduobės, veidinio mazgo srityje [1-3]. Paragangliomos gali būti sporadinės ir šeiminės, pavienės ir dauginės, parasimpatinės ir simpatinės [4]. Nors minėti kaklo ir galvos navikai istoriškai vadinami glomus tumorais, chemodektomomis, siūloma šių terminų atsisakyti ir, pagal 2005 m. PSAO (WHO) rekomendacijas, juos vadinti paragangliomomis, nurodant anatominę naviko vietą ( vagalinė paraganglioma, karotidinio kūno paraganglioma ir t. t.) [5, 6]. ETIOPATOGENEZĖ Pasaulinėje literatūroje nurodomas karotidinės paragangliomos dažnis 0, 01 proc. bendros populiacijos atvejų. Iš jų proc. sudaro šeiminiai atvejai, susiję su autosominiu dominantiniu paveldėjimo tipu; apie proc. šeiminių atvejų diagnozuojama abipusė karotidinė paraganglioma. Sporadinių formų atvejais 5-57 proc. paragangliomų pasižymi multicentriškumu [7-11]. Vienodai dažnai serga tiek vyrai, tiek moterys [6]. Dauguma šių navikų auga lėtai ir yra gerybinės eigos. Išplitimas į sritinius limfmazgius ar tolimosios metastazės į kaulus, kepenis, plaučius, kasą, inkstus, skydliaukę, krūtinę pasitaiko rečiau negu 10 proc. atvejų [6, 7] ir labiau būdingas jauniems ligoniams paveldimų formų atvejais [12-14]. Karotidinė paraganglioma auga iš karotidinio kūno chemorecepcinio audinio. Esant normai karotidinis kūnas glomus caroticum yra 6x4x2 mm dydžio ovoidinė struktūra, glūdinti periadventiciniame audinyje teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 147

34 apþvalgos bendrosios miego arterijos (BMA) pasidalinimo į vidinę miego arteriją (VMA) ir išorinę miego arteriją (IMA) vietoje, t. y. karotidinės bifurkacijos srityje [15-16]. Karotidinį kūną inervuoja liežuvinis ryklės nervas n. glossopharingeus, o krauju aprūpina IMA šakos, slankstelinės arterijos šakos, vasa vasorum. Tai skiltėta neuroendokrininė liauka, sudaryta iš trijų tipų ląstelių. I tipo ląstelės (anksčiau vadintos glomusinėmis) išsidėsčiusios sankaupomis, vadinamomis zellballen, gamina imunoreaktyvinius peptidus, katecholaminus, II tipo ląstelės apgaubia I tipo ląsteles, atlieka dangalo funkciją, III tipo ląstelės yra sensorinių nervų galūnėlės, prasidedančios n. glossopharingeus mazge, kuriomis aferentiniai impulsai plinta į kvėpavimo kontrolės centrą. Visų trijų tipų ląstelės gamina įvairias neurochemines medžiagas, kurios hormoniniais mechanizmais veikia ląsteles-taikinius. Nustatyta, kad karotidinio kūno hiperplazija ir hipertrofija vyksta, esant lėtinei hipoksemijai ( pvz., gyvenant daugiau nei 1500 metrų virš jūros lygio) ir /arba genetinei predispozicijai: genų, koduojančių mitochondrinio komplekso II subvienetus sukcinat dehidrogenazę SDHD, SDHC, SDHB, mutacijos paveldimų paragangliomų PGL-1, PGL-3, PGL-4 atvejais ir tam tikro chromosomos 11q13.1 geno mutacijos PGL-2 atveju [4, 15, 17 ]. Minėtos paragangliomos dažniausiai yra parasimpatinės ir nechromafininės ( chromafin-neigiamos ), t. y. įdėtos į kalio dichromato tirpalą, nenusidažo rudai (cheminė reakcija, rodanti katecholaminų produkciją, yra neigiama) [4, 6]. Taip pat aprašyti paveldimų karotidinių paragangliomų atvejai, esant kitų sistemų augliams von Hippel Lindau sindromo, dauginių endokrininių navikų (angl. MEN multiple endokrine neoplasia) sindromo, neurofibromatozės atveju ir t. t. [4, 15]. KLINIKINIAI POŽYMIAI Dažniausiai karotidinė paraganglioma pasireiškia penktajame-septintajame amžiaus dešimtmetyje neskausmingu, lėtai didėjančiu dariniu kakle, išilgai priekinio sukamojo galvos raumens m. sternocleidomastoideus krašto [6, 15]. Apskaičiuota, kad per metus karotidinė paraganglioma paauga apie 5 mm [18]. Ligoniai gali skųstis pulsavimu kaklo srityje, galvos skausmu, balso pasikeitimu, svaigimu. Kliniškai gali pasireikšti VII- XII galvinių nervų pažeidimas, ypač navikui pasiekus 5 cm dydį [15]. Esant disfagijai ir prikimimui, reikia įtarti vagalinę paragangliomą, o pulsuojančiam ūžesiui tinnitus su progresuojančiu klausos praradimu jugulotimpaninę paragangliomą [19]. Palpuojant priekinę kaklo sritį, išilgai m. sternocleidomastoideus čiuopiamas gumos konsistencijos darinys, laisviau judantis priekine-užpakaline kryptimi negu kraniokaudaline, t. y. į viršų ir į apačią (Fontaine požymis). Sisteminiai klinikiniai simptomai bendras kūno silpnumas ir nuovargis, svorio kritimas gali byloti apie naviko išplitimą, o tachikardija, širdies plakimas, padidėjęs kraujospūdis, tremoras, prakaitavimas apie ypač retai pasitaikantį funkcinį endokrininį naviko aktyvumą [7, 15]. DIAGNOSTINIAI METODAI Apčiuopus papildomą darinį kaklo priekinėje-šoninėje srityje, reikia diferencijuoti paragangliomas, padidėjusius limfmazgius, brachialinio plyšio cistas, seilių liaukų navikus, neurogeninius tumorus, miego arterijos linkius ir aneurizmas [19-21]. Todėl adatinė audinių biopsija tokiu atveju gali būti labai pavojinga dėl galimo kraujavimo [22-24]. Nors karotidinė paraganglioma yra reta liga, apčiuopus papildomą darinį kaklo srityje ties apatinio žandikaulio kampu, kai kurių autorių duomenimis, pirmiausia reikia prisiminti būtent šį naviką [25]. Įtariant karotidinę paragangliomą, po klinikinės apžiūros pirmiausia rekomenduojama atlikti ekstrakranijinę spalvinę duplekssonografiją [19-21] (EKSS). Tai neinvazinis, neturintis priešinamų parodymų ir santykinai pigus ultragarsinis metodas, tinkamas karotidinei paragangliomai diagnozuoti (1 pav.), nes tipinė jos lokalizacija BMA išsišakojimo į VMA ir IMA vieta [Stoeckli 2002; Alkadhi 2002;15, 1 pav. Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų 83 metų ligonei profilaktinės apžiūros metu atliekant spalvinę kaklo kraujagyslių duplekssonografiją, buvo rastas papildomas darinys dešiniosios bendrosios miego arterijos bifurkacijos srityje, dislokuojantis vidinę ir išorinę miego arterijas, bet jų nestenozuojantis. Įtarta karotidinė paraganglioma 148 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

35 apþvalgos 16]. Karotidinė paraganglioma, augdama tarp VMA ir IMA, pamažu nustumia šias kraujagysles vieną nuo kitos (IMA į priekį, VMA-labiau į užpakalį) ir suteikia karotidinei bifurkacijai vyno taurės arba balno formą [7]. Pagal W.R. Shamblino pasiūlytą ir jo vardu pavadintą klasifikaciją [Shamblin 1971; 26], kuri atspindi naviko dydį, santykį su miego arterijų sienelėmis, ir atidalinimo chirurginiu būdu sudėtingumą, karotidinės paragangliomos klasifikuojamos į tris grupes: I grupės lengvai atskiriamos nuo miego arterijos sienelės, mažos (paprastai mažesnės nei 5 cm), nepraplečiančios karotidinės bifurkacijos; II grupės tampriai prigludusios prie miego arterijos sienelės, gali būti nuo jos atskiriamos, disekuojant subadventiciją, vidutinio dydžio (dažniau didesnės nei 5 cm), praplečiančios karotidinę bifurkaciją, III grupės intramuralinės, apimančios VMA, IMA, greta esančius nervus, didelės (didesnės nei 5 cm), praplečiančios karotidinę bifurkaciją [9, 15, 26]. Atliekant EKSS, nespalvotu dvimačiu režimu matomas ovalus hipoechogeninis aiškių ribų darinys tiek išilginiame, tiek skersiniame pjūviuose. Spalvinio doplerio režimu 82 proc. atvejų konstatuojama naviko hipervaskuliarizacija, ryškesnė ties periferiniu kraštu. Karotidinėje paragangliomoje esančiose kraujagyslėse kraujo tėkmė nukreipta į viršų [19, 20]. Neišgavus paragangliomoje kraujotakos įprastiniu spalviniu režimu, reikėtų išbandyti galios doplerio režimą, nes galios dopleris triskart sustiprina spalvinį vaizdą. Vertinant miego arterijų kraujotaką, labai svarbi ir spektrinio doplerio analizė. Planuojant tolimesnį gydymą, po EKSS rekomenduojama atlikti kaklo ir galvos magnetinio rezonanso tomografiją (MRT) be kontrasto ir su juo bei angiografiniu režimu: karotidinės bifurkacijos srityje diagnozuojamas papildomas homogeninis arba heterogeninis darinys aiškiomis ribomis, kaupiantis kontrastinę medžiagą (2 pav.). MRT T1 režimu navikui būdingas netolygaus grūdėtumo vaizdas dėl darinio stromoje išsidėsčiusių kraujagyslių spindžių ir hiperintensinio signalo plotelių naviko parenchimoje [5, 10]. Atliekant kompiuterinę tomografiją (KT) be kontrasto ir su juo bei angiografiniu režimu, kaip ir MRT būdu, tarp VMA ir IMA vizualizuojamos aiškių ribų hipervaskuliarizuotos minkštųjų audinių masės, kaupiančios kontrastinę medžiagą. Kaklo ir galvos kompiuterinė tomografija praverčia esant dauginėms paragangliomoms, kaukolės kaulų destrukcijai įvertinti jugulotimpaninių paragangliomų atveju [27]. Jeigu navikas yra solitarinis, ir šeiminė anamnezė yra neigiama, preoperaciniam ištyrimui, kai kurių autorių duomenimis, to visiškai pakanka [2, 10, 15]. Jeigu ligonis ar jo giminės yra turėję neuralinės keteros tumorą ir/arba daugiau nei vieną 2 pav. Tai pačiai ligonei atlikus MRT angiografiniu režimu (2D TOF MIP rekonstrukcija), diagnozuota karotidinė paraganglioma bendrosios miego arterijos bifurkacijos srityje, tarp vidinės ir išorinės miego arterijos paragangliomą, siūloma tirti tarpuplautį ir retroperitoninį tarpą feochromocitomoms ekskliuduoti [4, 15]. Esant teigiamai šeiminei anamnezei, rekomenduojamas genetinis giminių ištyrimas. Deja, Lietuvoje genetiniai tyrimai, kuriais būtų galima patvirtinti paveldimą paragangliomos tipą, dabar neatliekami. Kai kurių autorių nuomone, aukso standartas karotidinei paragangliomai diagnozuoti tebėra įprastinė angiografija, kurios metu tiksliai nustatomas naviką maitinančios arterijos, drenuojančios venos bei klasikinis patognomoninis selektyvios karotidinės angiografijos radinys karotidinę bifurkaciją praplečiančioje paragangliomoje išsidėstęs tankus kraujagyslių tinklas (angl. blush ), vadinamas lyros požymiu [21, 28-33]. Be to, ruošiantis operacijai angiografijos metu galima atlikti maitinamųjų kraujagyslių embolizaciją ar į IMA įvesti du stentus (maitinamųjų kraujagyslių embolizacijos alternatyva), tokiu būdu sumažinant kraujavimo riziką per operaciją. Be to, arteriografijos metu galima atlikti VMA balioninės okliuzijos testą, kad būtų patikrinta, ar ligonis toleruos šios arterijos perrišimą esant II ar III grupės navikui [15]. GYDYMAS Pasirenkant karotidinės paragangliomos gydymo taktiką, įvertinamas ligonio amžius, bendra somatinė būklė, gretutinės ligos, naviko tipas (simptominė ar asimptomė, solitarinė ar dauginė, sporadinė ar šeiminė paraganglioma), dydis, lokalių ar tolimųjų metastazių paneigimas ar patvirtinimas. Kadangi visos karotidinės paragangliomos anksčiau ar vėliau tampa simptominėmis, rekomenduojamas kuo ankstyvesnis radikalus naviko šalinimas, siekiant sumažinti perioperacinių komplikacijų ir recidyvų dažnį [1, 2, 8, 9, teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 149

36 apþvalgos 15, 16, 26, 34]. Rezekuojant karotidinę paragangliomą, galimos komplikacijos yra galvinių nervų pažeidimas 4-44 proc. atvejų [29, 35-38], perioperacinis insultas nuo 0 iki 4 proc. [39-40]. Paskutiniųjų studijų duomenimis, perioperacinis letališkumas rezekuojant karotidinę paragangliomą svyruoja nuo 0 iki 2 proc. ir išauga iki 8,8 proc., kartu atliekant karotidinę endarterektomiją [16, 29, 40]. Nedidelės vienpusės I grupės paragangliomos operacinis šalinimas turi minimalią riziką. Kuo karotidinė paraganglioma didesnė, tuo didesnė tikimybė, kad į procesą bus įtraukti greta einantys galviniai nervai ir kraujagyslės, operacinis gydymas darosi sudėtingesnis, didėja neurovaskulinių komplikacijų rizika [9, 15, 26, 29, 39]. Operacijos metu neišvengiamai denervuojamas ipsilateralinis karotidinis sinusas, todėl, šalinant kontralateralinę karotidinę paragangliomą abipusės karotidinės paragangliomos atveju, labai dažnai išsivysto barorefleksinio pažeidimo sindromas, refraktorinė hipertenzija dėl baroreceptorių pašalinimo. Todėl, kai kurių autorių duomenimis, bilateralinis šių navikų šalinimas yra abejotinas [41]. Kadangi vyresniems ligoniams III grupės paragangliomų šalinimas dažniau komplikuojasi insultais ir galvinių nervų pažeidimais, siūloma alternatyvi įprastinė ar stereotaksinė radiacinė terapija, galinti sulėtinti ar sustabdyti naviko augimą [1, 15, 41]. Paskelbta keletas atvejų, kai rezekavus lokaliai pažengusią karotidinę paragangliomą, buvo taikoma spindulinė terapija ir/arba chemoterapija. Iki šiol vienodų gydymo taktikos rekomendacijų esant pažengusiai karotidinei paragangliomai nėra [15]. APIBENDRINIMAS Pagal gyventojų skaičių, Lietuvoje turėtų būti per 300 ligonių, sergančių karotidine paraganglioma. Kadangi liga ilgą laiką nesukelia klinikinių simptomų, ligoniai į gydytojus nesikreipia ir tikimybė anksti diagnozuoti šią ligą yra labai maža. Karotidinei paragangliomai augant, didėja klinikinio pasireiškimo rizika ir mažėja galimybė atlikti sėkmingą radikalią naviko rezekciją be neurovaskulinių komplikacijų. Todėl, apčiuopus kakle papildomą darinį ties apatinio žandikaulio kampu, rekomenduojama nedelsiant atlikti kaklo kraujagyslių spalvinę duplekssonografiją. Tai vertingas neinvazinis ultragarsinis metodas pirminiam karotidinės paragangliomos diagnozavimui, dargi iki klinikinių simptomų pasireiškimo. Tiksliam karotidinės paragangliomos dydžiui ir išplitimui įvertinti bei tinkamai gydymo taktikai nulemti rekomenduojama kompiuterinė (arba, esant galimybei, magnetinio rezonanso) tomografija be kontrasto ir su juo bei angiografiniu režimu, įprastinė angiografija. Taigi, kuo anksčiau diagnozuojama karotidinė paraganglioma, tuo efektyvesnis šios ligos gydymas. LITERATŪRA 1. Pellitteri PK, Rinaldo A, Myssiorek D, Gary Jackson C, Bradley PJ, Devaney KO, et al. Paragangliomas of the head and neck. Oral Oncol. 2004; 40: Van den Berg R. Imaging and management of head and neck paragangliomas. Eur Radiol. 2005; 15: Mafee MF, Raofi B, Kumar A, Muscato C. Glomus faciale, glomus jugulare, glomus tympanicum, glomus vagale, carotid body tumors, and simulating lesions. Role of MR imaging. Radiol Clin North Am. 2000; 38: Jimenez C, Cote G, Arnold A, Gagel RF. Should Patients with Apparently Sporadic Pheochromocytomas or Paragangliomas be Screened for Hereditary Syndromes? J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: Barnes L, Everson J, Reichart P, Sidransky D. WHO Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of the Head and Neck. IARC Press, Lyon Martin TP. What we call them: the nomenclature of head and neck paragangliomas. Clin Otolaryngol. 2006; 31: Ling FJ, Weinrach DM, Eskandari MK. Carotid Body Tumor A Case Report. Vasc Endovasc Surg. 2004; 38: Patetsios P, Gable DR, Garrett WV, Lamont JP, Kuhn JA, Shutze WP, et al. Management of carotid body paragangliomas and review of a 30-year experience. Ann Vasc Surg. 2002; 16(3): Thabet MH, Kotob H. Cervical paragangliomas: Diagnosis, management and complications. J Laryngol Otol. 2001; 115: Van den Berg R, Verbist BM, Mertens BJA, van der Mey AGL, van Buchem MA. Head and Neck Paragangliomas: Improved Tumor Detection Using Contrast-Enhanced 3D Time-of-Flight MR Angiography As Compared with Fat-Suppressed MR Imaging Techniques. Am J Neuroradiol. 2004; 25: Drovdlic CM, Myers EN, Peters JA, Baysal BE, Brackmann DE, Slattery WH 3rd, et al. Proportion of heritable paraganglioma cases and associated clinical characteristics. Laryngoscope. 2001; 111(10): Nora JD, Hallett JW Jr, O Brien PC, Naessens JM, Cherry KJ Jr, Pairolero PC. Surgical resection of carotid body tumors long-term survival, recurrence, and metastasis. Mayo Clin Proc. 1988; 63: Hajnzic TF, Kruslin B. Carotid body paraganglioma in a nine-year-old boy with extensive pulmonary metastases. Med Pediatr Oncol. 1999; 32: Brouwers FM, Eisenhofer G, Tao JJ, Kant JA, Adams KT, Linehan WM, Pacak K. High Frequency of SDHB Germline Mutations in Patients with Malignant Catecholami- 150 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

37 apþvalgos ne-producing Paragangliomas: Implications for Genetic Testing. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(11): Knight TT Jr, Gonzalez JA, Rary JM, Rush DS. Current concepts for the surgical management of carotid body tumor. Am J Surg. 2006; 191: Maxwell JG, Jones SW, Wilson E, Kotwall CA, Hall T, Hamann S, et al. Carotid body tumor excisions: adverse outcomes of adding carotid endarterectomy. J Am Coll Surg. 2004; 198: Kummer W, Yamamoto Y. Cellular distribution of oxygen sensor candidates oxidases, cytochromes, K+ - channels in the carotid body. Microsc Res Tech. 2002; 59: Farr HW. Carotid body tumors: a thirty year experience at Memorial Hospital. Am J Surg. 1967; 114: Stoeckli SJ, Schuknecht B, Alkadhi H, Fisch U. Evaluation of Paragangliomas Presenting as a Cervical Mass on Color-Coded Doppler Sonography. Laryngoscope. 2002;112: Alkadhi H, Schuknecht B, Stoeckli SJ, Valavanis A. Evaluation of topography and vascularization of cervical paragangliomas by magnetic resonance imaging and color duplex sonography. Neuroradiology. 2002; 44: Muhm M, Polterauer P, Gstottner W, Temmel A, Losert H, Richling B, et al. Glomus caroticum chemodectoma. Review on current diagnosis and therapy. Wien Klin Wochenschr. 2000; 112(3): Camci C, Sari R, Buyukberber S, Kutlu R, Sevinc A, Cokkeser Y. Non-invasive imaging methods before fineneedle aspiration in the diagnosis of cervical masses. Int J Clin Pract. 2002; 56: Monabati A, Hodjati H, Kumar PV. Cytologic findings in carotid body tumors. Acta Cytol. 2002, 46: Matticari S, Credi G, Pratesi C, Bertini D. Diagnosis and surgical treatment of the carotid body tumors. J Cardiovasc Surg. 1995; 36(3): Salehian MT, Ghoddoosi I, Marashi A, Fazel I. Carotid body tumor: survey of 97 patients. J Shahid Beheshti Univ Med Sci. 1985; 9: Shamblin WR, ReMine WH, Sheps SG, Harrison EG Jr. Carotid body tumor (chemodectoma). Clinicopathologic analysis of ninety cases. Am J Surg. 1971; 122: Bonneville F, Sarrazin JL, Marsot-Dupuch K, Iffenecker C, Cordoliani YS, Doyon D, et al. Unusual lesions of the cerebellopontine angle: a segmental approach. Radiographics. 2001; 21(2): Maves MD. Vascular tumors of the head and neck. In: Bailey BJ, Johnson JT, Kohut RI, Pillsbury HC, Tardy ME, editors. Head and Neck Surgery-Otolaryngology. Philadelphia: Lippincott; 1993: Defraigne JO, Sakalihassan N, Antoine P, Thiry A, Limet R. Carotid chemodectomas. Experience with nine cases with reference to preoperative embolization and malignancy. Acta Chir Belg. 1997, 97: Por YC, Lim DT, Teoh MK, Soo KC. Surgical management and outcome of carotid body tumours. Ann Acad Med Singapore. 2002, 31: Mall J, Saclarides T, Doolas A, Eibl-Eibestfeld B. First report of hepatic lobotomy for metastatic carotid body tumor. J Cardiovas Surg. 2000, 41: Johnson JT. Parapharyngeal space masses: diagnosis and management. In: Paparella, MM, Shumrick DA, Gluckman JL, Meyerhoff WL, editors. Otolaryngology. Philadelphia: W B Saunders; 1991: Laube HR, Fahrenkamp AG, Backer W, Scheld HH. Glomus tumors: A diagnostic and surgical challenge? J Cardiol. 1994; 83: Boedeker CC, Ridder GJ, Schipper J. Paragangliomas of the head and neck: diagnosis and treatment. Fam Cancer. 2005; 4: Bishop GB Jr, Urist MM, el Gammal T, Peters GE, Maddox WA. Paragangliomas of the neck. Arch Surg. 1992; 127(12): Meyer FB, Sundt TM Jr, Pearson BW. Carotid body tumors: a subject review and suggested surgical approach. J Neurosurg. 1986; 64(3): Liapis C, Gougoulakis A, Karydakis V, Verikokos C, Doussaitou B, Skandalakis P, et al. Changing trends in management of carotid body tumors. Am Surg. 1995; 61(11): Litle VR, Reilly LM, Ramos TK. Preoperative embolization of carotid body tumors: when is it appropriate? Ann Vasc Surg. 1996; 10(5): Smith JJ, Passman MA, Dattilo JB, Guzman RJ, Naslund TC, Netterville JL.Carotid body tumor resection: does the need for vascular reconstruction worsen outcome? Ann Vasc Surg. 2006; 20(4): Dardik A, Eisele DW, Williams GM, Perler BA. A contemporary assessment of carotid body tumor surgery. Vasc Endovascular Surg. 2002; 36(4): De Toma G, Nicolanti V, Plocco M, Cavallaro G, Letizia C, Piccirillo G, Cavallaro A. Baroreflex failure syndrome after bilateral excision of carotid body tumors: an underestimated problem. J Vasc Surg. 2000; 31: Straipsnis gautas 2006 m. rugsėjo 22 d., aprobuotas 2007 m. vasario 7 d. Received September 22, 2006, accepted February 07, 2007 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 151

38 moksliniai tyrimai ŠEIMOS GYDYTOJO VAIDMENS PIRMINĖJE SVEIKATOS PRIEŽIŪROJE PALYGINIMAS 1999 IR 2006 METAIS COMPARISON OF THE ROLE OF FAMILY DOCTOR IN LITHUANIAN PRIMARY CARE REFORM IN 1999 AND IN 2006 D. JANKAUSKIENĖ Mykolo Romerio universiteto Strateginio valdymo ir politikos fakultetas Department of Strategic Management and Policy,Mykolas Romeris University, Vilnius, Lithuania Danguolė Jankauskienė SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: šeimos gydytojas, pacientas, pirminė sveikatos priežiūra, šeimos gydytojo praktika, vadyba. TYRIMO TIKSLAS: nustatyti, kaip pasikeitė šeimos gydytojo vaidmuo vykstant pirminės sveikatos priežiūros reformai nuo 1999 iki 2006 metų. MEDŽIAGA IR METODIKA: tyrimui panaudota sveikatos politikos palyginamoji analizė ir dviejų Vilniaus ir Kauno miesto šeimos gydytojų apklausų duomenys: 1999 metais vykdyto Phare projekto Parama užsitęsusiam reformos procesui ir pirminės sveikatos priežiūros vystymas Lietuvoje ir 2006 m. Mykolo Romerio universitete atlikta apklausa, apklausiant atsitiktinai parinktus Vilniaus ir Kauno miestų valstybinių ir privačių įstaigų šeimos gydytojus. REZULTATAI IR IŠVADOS: Lietuvoje jau yra sukurti šeimos gydytojo institucijos teisiniai pagrindai. Pradėtas įgyvendinti sveikatos priežiūros įstaigų tinklo restruktūrizavimas, prioritetu laikant šeimos gydytojo institucijos sukūrimą. Šeimos gydytojų vaidmuo didėja: jie perima gerokai didesnę dalį pirminio lygio paslaugų ir aptarnauja vis didesnę (2006 m. 69 proc.) populiacijos dalį. Priežastys, trukdančios plėtotis privačiai praktikai, pasikeitė m. dar buvo neaiški bendrosios praktikos gydytojų specialybės ateitis, nepalankus finansavimas, informacijos apie bendrąją praktiką trūkumas, lėšų stoka, o 2006 m. svarbiausiu neigiamu veiksniu šeimos gydytojai laiko nepakankamą finansavimą, pasitikėjimo savo jėgomis stoką. Privačiose įstaigose dirba šeimos gydytojai, turintys mažesnį darbo stažą, jie turi daugiau motyvacijos dirbti. Vadinasi, šios įstaigos personalo politikos atžvilgiu yra perspektyvesnės. Tiek viešosiose, tiek privačiose įstaigose dirbantys gydytojai neigiamai vertina sveikatos priežiūros reformą, tačiau yra patenkinti savo profesine praktika, kas rodo, kad ir toliau reikia spręsti aktualias reformos problemas. SUMMARY KEY WORDS: family doctor, patient, primary health care, family physician s practice, management. AIM OF THE STUDY: to determine changes in the role of general practitioner during the reform of primary health care since 1999 till MATERIAL AND METHODS: comparative analysis of health policy and results of 2 sociological investigations by surveying family doctors in randomly selected Lithuanian public and private primary health care institutions in 1999 and 2006 was used. RESULTS AND CONCLUSIONS: Legal basis for family doctor s institution has been already provided. The restructuring of health care institutions has been started by giving the priority to the institution of family doctor, which fulfills more functions and have the greatest number of patients (69 percent of population in 2006). The reasons hindering private practice have changed: in 1999 these reasons were characterized as uncertain future of the specialty, unfavorable financing, insufficient information on general practice. In 2006, the main reasons were described as insufficient financing and self-confidence. In private institutions family doctors have less work record, more motivation are younger aged than in public institutions. These institutions from the stand point of personnel policy are more perspective. Both family doctors in public and private institutions have negative opinion in assessing health care reform, while they are satisfied with their professional practice. This indicates, that corrections in reform management are needed. 152 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

39 moksliniai tyrimai ĮVADAS Šeimos arba bendrosios praktikos gydytojui (BPG) priskiriamos labai svarbios patarėjo, koordinatoriaus, padedančio orientuotis sveikatos sistemoje, konsultuojančio elementariais sveikatos klausimais, stebinčio lėtinių ligų eigą, padedančio surasti reikalingą specialistą, pareigos [1]. Šeimos gydytojų kompetencija rūpintis pirminėse sveikatos priežiūros įstaigose poliklinikose, ambulatorijose, šeimos gydytojų centruose prisiregistravusių gyventojų gydymu ir ligų profilaktika [2]. Todėl jo vaidmuo ypač reikšmingas visoje sveikatos sistemoje. Tai lemia visą sveikatos reformos sėkmę. Pirminės sveikatos priežiūros (PSP) reformos proceso nuolatinė stebėsena ir reguliarus vertinimas yra vienas iš svarbių žingsnių. Šeimos gydytojo vaidmuo pabrėžiamas Lietuvos PSP plėtros strategijoje, kur numatyta stiprinti bendrosios praktikos gydytojo instituciją, skatinti privačių šeimos gydytojų veiklos plėtrą, decentralizuoti valdymą, pamažu pereinant nuo pirminės sveikatos priežiūros centrų modelio prie savarankiškų bendrosios praktikos gydytojo institucijų ir grupinės praktikos, remti pirminių sveikatos priežiūros įstaigų kaimo vietovėse plėtrą, skatinti BPG motyvaciją atlikti profilaktinį darbą, sveikatos mokymą bei ugdymą [3]. Pirminės sveikatos priežiūros metų programos pirmo etapo uždaviniai, susiję su BPG institucijos plėtra [4], yra: įgyvendinti efektyvų PSP planavimo, finansavimo ir valdymo modelį; rengti ir tobulinti PSP veiklą reglamentuojančius poįstatyminius norminius aktus; plėtoti pirminės sveikatos priežiūros kompiuterinę ir informacinę sistemą; nuolat vykdyti PSP sistemos analizę, mokslinių tyrimų plėtrą ir visuomenės informavimą; užtikrinti BPG darbo vietų įrengimą, aprūpinimą medicinos įranga, transportu, ryšio priemonėmis, plėtoti privačių BPG kabinetų tinklą; parengti ir perkvalifikuoti reikiamą BPG skaičių; sukurti BPG tobulinimo sistemą. Svarbi priežastis, lemianti PSP prioritetą tai jos prieinamumas gyventojams, neatsižvelgiant į pajamas ir socialinę padėtį. Šeimos gydytojo teikiama pagalba priimtinesnė gyventojams, nes tai patogu, galų gale jis geriausiai tinka profilaktiškai stebėti lėtinėmis ligomis sergančius pacientus, atlikti nuolatinę sveikatos priežiūrą [2]. Vykstant reformai neabejotinai turėjo kisti šeimos gydytojo vaidmuo m. įsigaliojo šeimos gydytojo veiklos sritis, teises, pareigas, kompetenciją ir atsakomybę nustatanti nauja medicinos norma, privaloma visiems šeimos gydytojams, jų darbdaviams, taip pat institucijoms, rengiančioms ir tobulinančioms šiuos specialistus, licencijuojančioms ir kontroliuojančioms jų veiklą [5]. Šio atlikto tyrimo tikslas išanalizuoti šeimos gydytojo vaidmens pasikeitimą 2006 m. ir 1999 m., naudojantis teisės aktų ir statistikos duomenimis bei 1999 m. atliktu PHARE projekto [6] ir 2006 metais Mykolo Romerio universitete atliktu Vilniaus ir Kauno miesto šeimos gydytojų nuomonės tyrimu [7] analizuojant Vilniaus ir Kauno privačių ir viešųjų įstaigų BPG darbą. TYRIMO MEDŽIAGA IR METODAI Kad būtų išsiaiškintas šeimos gydytojo vaidmens kitimas, pirmiausia atlikta pirminės sveikatos priežiūros reformos kai kurių teisės aktų palyginamoji analizė. Kaip kito šeimos gydytojo veiklos apimtis, nustatyta, remiantis statistikos duomenimis. Siekiant palyginti veiklos pokyčius pačioje šeimos gydytojo institucijoje, atliktos dvi šeimos gydytojų apklausos. Apklausose naudoti tie patys kintamieji: pagalbos teikimo tik suaugusiesiems ir pagalbos teikimo suaugusiesiems ir vaikams, specialistų teiktų manipuliacijų apimtis, aiškintasi priežastys, trukdančios dirbti privačiai. Sociologinių tyrimų imtys buvo sudarytos atsižvelgiant į asmens sveikatos priežiūros įstaigos nuosavybės formą: viešoji ir privati įstaiga, apklausiant 1999 metais kiekvieną asmenį iš sudaryto baigusiųjų BPG rezidentūrą sąrašo, o 2006 m. kas penktą bendrosios praktikos gydytoją, dirbantį atsitiktinai parinktose pirminės sveikatos priežiūros įstaigose metų tyrimo imtis sudaryta ištisiniu būdu, apklausiant visus baigusius bendrosios praktikos pertraukiamą ar stacionarinę rezidentūrą metais imtis sudaryta taikant atsitiktinę PSP įstaigų šeimos gydytojų atranką, atsižvelgiant į asmens sveikatos priežiūros įstaigos nuosavybės tipą: viešoji ir privati įstaiga. Atsako dažnis 1999 metais buvo 56 proc., o 2006 metais 95 proc. Iš viso 1999 metais apklausta 83 Vilniaus ir Kauno gydytojai, 2006 metais 100 šeimos gydytojų: 1999 metais 65 respondentai dirbo Vilniuje, 28 Kaune metais apklausti 56 Kauno ir 44 Vilniaus gydytojai, tuo metu dirbę privačiose arba viešosiose įstaigose. Anketa sudaryta 1999 metais. Ta pati anketa panaudota ir 2006 metų tyrime. Kiekvienam respondentui buvo pateikti 22 klausimai, kurie atspindėjo gydytojų nuomonę apie teikiamų paslaugų apimtį, jų darbo vietas, aprūpinimą įranga bei požiūrį į pirminės sveikatos priežiūros reformą. Tyrimo jautrumas patikrintas prieš tyrimą išdalinant anketas 7 šeimos gydytojams, kurie pareiškė savo nuomonę, ar aiškiai suformuluoti ir jiems gerai suprantami anketos klausimai. Pagal jų pastabas patai- teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 153

40 moksliniai tyrimai sytos kai kurių klausimų formuluotės. Šeimos gydytojams garantuotas atsakymų anonimiškumas. Anketos pildytos gydytojo kabinete arba paliekant ir atsiimant vėliau. Apklausos duomenys ir atliktos analizės rezultatai palyginti su 1999 metų šeimos gydytojų apklausa. Apklausos rezultatai apibendrinti naudojant statistinį programų paketą SPSS 12 for Windows. Kokybinių požymių statistinis ryšys įvertintas χ 2 (Chi-kvadrato) kriterijumi, o dydžių vidurkiai lyginami naudojant dispersinę analizę (atskirų dydžių Y 1, Y 2,...Y n skirstinių priklausomybės nuo tam tikrų faktorių tyrimas). Rezultatų skirtumas vertintas kaip statistiškai reikšmingas, kai paklaidos tikimybės reikšmė < 0,05. REZULTATAI Pastaraisiais metais Lietuvoje išaugo bendrosios praktikos gydytojų skaičius (1 lentelė). Nuo 1999 metų jis padidėjo beveik 4 kartus metais, apskričių gydytojų duomenimis, Lietuvoje 69 proc. gyventojų yra aptarnaujami bendrosios praktikos gydytojo. Kaip skiriasi šeimos gydytojo aptarnaujamų gyventojų dalis atskirose apskrityse, matyti 1 pav metų pabaigoje šeimos (bendrosios praktikos) gydytojai aptarnavo 47,5 proc., 2003 m. pabaigoje 57,6 proc., 2004 m. pabaigoje 66 proc., o 2005 m. pabaigoje 69 proc. šalies gyventojų, prisiregistravusių PSP įstaigose [8]. Šeimos gydytojo vaidmens pasikeitimą administravimo požiūriu lėmė ne tik šeimos gydytojo veiklos reglamentavimas [9], kuriame atsispindi šeimos gydytojo funkcijos ir atsakomybė, bet ir daugelį kartų keista asmens sveikatos priežiūros paslaugų apmokėjimo tvarka [8]. Pagrindiniai finansavimo tvarkos pokyčiai, turėję įtakos šios institucijos plėtrai, matyti iš 2 lentelės. Vertinant PSP reformą viešojo administravimo požiūriu, svarbu pastebėti, kad valstybinių ir privačių PSP įstaigų santykis keičiasi pastarųjų naudai (2 pav.). Taigi visa tai rodo, kad infrastruktūros plėtros atžvilgiu šeimos gydytojo institucijos vaidmuo reformoje didėja. 1 LENTELĖ. LIETUVOJE DIRBANTYS LICENCIJUOTI ŠEIMOS GYDYTOJAI Šaltinis: Lietuvos sveikatos informacijos centro 2006 m. duomenys 2 LENTELĖ. PIRMINĖS ASMENS SVEIKATOS PRIEŽIŪROS PASLAUGŲ APMOKĖJIMO TVARKA Įgyvendintas privalomasis sveikatos draudimas. Pirminės sveikatos priežiūros paslaugos apmokamos pagal 1997 priregistruotus gyventojus 1998 Apmokėjime atsižvelgiama į amžiaus grupę 1999 Pridedama priemoka už kaimo gyventojus Sutariama dėl naujos lėšų paskirstymo ir mokėjimo koncepcijos: bazinis mokėjimas (70 proc. lėšų) už 2000 įrašytų į sąrašą aptarnaujamų gyventojų skaičių; papildomas mokėjimas (20 proc. lėšų) už suteiktas skatinamąsias paslaugas; bazinio mokėjimo priedas (10 proc. lėšų) už gerus darbo rezultatus 2003 Skatinama už medikų profesinį budrumą ir už racionalų kompensuojamųjų vaistų išrašymą Papildomai skatinama už kraujo krešėjimo sistemos būklės įvertinimą ir prevencines programas: gimdos 2004 kaklelio piktybinių navikų prevencinių priemonių (2004 m. birželio 30 d. SAM įsakymas Nr. V-482) Papildomai imta mokėti už skatinamąsias pirminės sveikatos priežiūros paslaugas: fiziologinio nėštumo priežiūros, vaikų iki 1 metų, neįgaliųjų sveikatos priežiūros, vaikų imunoprofilaktikos, moksleivių paruošimo mokyklai bei slaugos personalo paslaugas namuose. Atrankinės mamografinės patikros dėl krūties vėžio finansavimo programa buvo patvirtinta sveikatos apsaugos ministro 2005 m. rugsėjo 23 d. įsakymu Nr. V-729 (įsigaliojo 2005 m. spalio 2 d.); Priešinės liaukos vėžio ankstyvosios diagnostikos finansavimo programa buvo patvirtinta sveikatos apsaugos ministro m. gruodžio 14 d. įsakymu Nr. V-973 (įsigaliojo 2005 m. gruodžio 31 d.); Asmenų, priskirtinų širdies ir kraujagyslių ligų didelės rizikos grupei, atrankos ir prevencijos priemonių finansavimo programa buvo patvirtinta sveikatos apsaugos ministro 2005 m. lapkričio 25 d. įsakymu Nr. V- 913 (įsigaliojo 2005 m. gruodžio 14 d.) Įsigaliojo nauja šeimos gydytojo norma Šaltinis: sudaryta, remiantis Kulik J., Balčiauskaitė D. Pirminė ambulatorinė asmens sveikatos priežiūra ir jos perspektyvos. Sveikatos drauda Nr. 1.[7] 154 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

41 moksliniai tyrimai 1 pav. Gyventojų aptarnavimas šeimos gydytojo institucijoje 2006 metais Lietuvos apskrityse. proc., (Šaltinis: Sveikatos apsaugos ministerija, 2006) 2 pav. Valstybinių ir privačių pirminės sveikatos priežiūros įstaigų santykis metais. (Šaltinis: Sveikatos apsaugos ministerija, 2006) 3 pav ir 2006 m. respondentų procentinis palyginimas pagal PSP įstaigų nuosavybės formą 4 pav ir 2006 m. respondentų pasiskirstymas pagal amžių Norint išsiaiškinti ne vien išorinius sveikatos politikos nulemtus šeimos gydytojo vaidmens pokyčių veiksnius, bet ir vidinius šios institucijos plėtros veiksnius, palygintos dvi atliktos šeimos gydytojų apklausos, naudojant tą patį šeimos gydytojų nuomonės vertinimo klausimyną. Nors 1999 metais apklausa buvo atliekama visoje šalyje, vertinimui panaudoti tik Vilniaus ir Kauno miestų respondentų atsakymai, kurie palyginti su 2006 metais Mykolo Romerio universitete atlikta analogiška apklausa. Atsako dažnis 1999 metais buvo 56 proc., o 2006 metais 95 proc. Tyrime analizuotos 183 respondentų anketos ( anketos, o respondentų anketų). Respondentų pasiskirstymo institucijose pagal jų nuosavybės formą palyginimas yra pateikiamas 3 pav. Vidutinis vieno šeimos gydytojo pacientų skaičius tirtose viešosiose įstaigose buvo 1578, o privačiose įstaigose 1483 gyventojai. Gydytojų vidutinis darbo stažas viešosiose įstaigose buvo 17,88 metų, o privačiose įstaigose 12,15 metų (p<0,05). Šeimos gydytojo veiklos rūšių pasikeitimas 1999 ir 2006 metais pagal respondentų atsakymus pavaizduotas 5 pav metais šeimos gydytojai daugiausia teikė suaugusiųjų sveikatos priežiūros paslaugų ir tik 17 proc. jų gydė vaikus, o 2006 metais jau 87 proc. šeimos gydytojų teikė ir vaikų, ir suaugusiųjų sveikatos priežiūros paslaugas. Šis pokytis yra statistiškai reikšmingas (p<0,05). Vertinant šeimos gydytojo vaidmenį teikiant daugiau naujų paslaugų pacientams, kurias jie perima iš gydytojų specialistų, buvo domėtasi, kokias manipu- teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 155

42 moksliniai tyrimai 5 pav. Šeimos gydytojų, teikiančių vaikų ir suaugusiųjų sveikatos priežiūros paslaugas 1999 ir 2006 metais, proc. liacijas šeimos gydytojai atlieka. 3 lentelėje matyti, kad 2006 m. ausų, nosies ir gerklės procedūras atliekančių gydytojų procentas tiek viešosiose, tiek privačiose įstaigose mažai skiriasi (95,3 proc. ir 100 proc.) ir padidėjo, palyginti su 1999 metais. Matyt, šeimos gydytojai yra daugiau linkę perimti ausų, nosies ir gerklės specialistų teiktas paslaugas. Šio tyrimo duomenimis, privačiose įstaigose dirbantys šeimos gydytojai atlieka daugiau manipuliacijų, susijusių su akių ligomis (jas atlieka 87,1 proc. privačių ir tik 34,3 proc. viešųjų PSP įstaigų gydytojų). Tačiau 1999 m., palyginti su 2006 m., buvo atliekama daugiau chirurginių manipuliacijų. Galima manyti, kad PSP įstaigų šeimos gydytojai šias manipuliacijas vis dėlto patiki chirurgui ir nėra linkę didinti savo chirurginio darbo aktyvumo m. apklausos duomenimis, 38,8 proc. (26 iš 67) dirbančių šeimos gydytojų viešosiose įstaigose norėtų turėti privačią gydytojo praktiką. SAM patvirtintoje II sveikatos priežiūros įstaigų restruktūrizavimo etapo strategijoje siekiama, kad iki 2008 metų 60 proc. šeimos gydytojų dirbtų privačioje praktikoje. Sveikatos apsaugos ministerijos duomenimis, 2006 metais apie 24 proc. Lietuvos gyventojų buvo aptarnaujami privačiai praktikuojančių bendrosios praktikos gydytojų. Kas trukdo šeimos gydytojams dirbti privačioje praktikoje 2006 metais, matome 4 lentelėje. Palyginimui, 1999 m. tyrimo duomenimis, 86 proc. respondentų manė, kad nėra galimybės gauti lėšų privačiai praktikai pradėti, ir nurodė kitas priežastis: vadovavimo įgūdžių trūkumas, nevienodi reikalavimai privačioms ir valstybės valdomoms sveikatos priežiūros institucijoms, nepalankus finansavimas, paramos, palaikymo trūkumas iš savivaldybių, neaiški bendrosios praktikos gydytojų specialybės ateitis, per daug kontroliuojančių institucijų, darbo vietų kompiuterizacija, ribotos galimybės pradėti bendrąją praktiką po universitetų baigimo, informacijos apie bendrąją praktiką trūkumas m. apklausos duomenimis, pagrindinės priežastys, trukdančios dirbti privačiai, buvo paminėtos kaip neturėjimas lėšų pradėti savo verslą 53,8 proc., trūksta pasitikėjimo savo jėgomis 34,6 proc., nepalankūs privačiai praktikai įstatymai 23,1 proc. bei nepakankami įkainiai už registruotą gyventoją ir kitos priežastys 19,2 proc. 3 LENTELĖ. VILNIAUS IR KAUNO VALSTYBINIŲ IR PRIVAČIŲ PSP ĮSTAIGŲ ŠEIMOS GYDYTOJŲ, ATLIEKANČIŲ SPECIALISTŲ TEIKTAS MANIPULIACIJAS, DALIS 1999 IR 2006 M., PROC. Viešųjų įstaigų šeimos gydytojų dalis, Manipuliacijos proc. Privačių įstaigų šeimos gydytojų dalis, proc Ausų, nosies ir gerklės 84 95, Akių ligų 75 34, ,1 Chirurginės 53 28, ,4 4 LENTELĖ. PRIEŽASTYS, TRUKDANČIOS DIRBTI PRIVAČIAI 2006 M. Priežastys, trukdančios dirbti privačiai N (absoliutus skaičius) Procentai Neturite lėšų pradėti savo verslą 14 53,8 Trūksta pasitikėjimo savo jėgomis 9 34,6 Nepalankūs privačiai praktikai įstatymai 6 23,1 Nepakankami įkainiai už registruotą gyventoją 5 19,2 Kitos priežastys 5 19,2 156 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

43 moksliniai tyrimai 5 LENTELĖ. VIEŠŲJŲ IR PRIVAČIŲ ĮSTAIGŲ ŠEIMOS GYDYTOJŲ PASITENKINIMAS ATLYGINIMU 2006 M. Viešoji įstaiga Privati įstaiga Iš viso Ne 89,2 proc. 36,4 proc. 71,4 proc. Iš dalies 10,8 proc. 63,6 proc. 28,6 proc. Iš viso 100,0 proc. 100,0 proc. 100,0 proc. Visiškai patenkintų respondentų gaunamu atlyginimu nėra nei tarp viešųjų, nei tarp privačių įstaigų šeimos gydytojų. Iš dalies patenkinti yra 10,8 proc. viešųjų ir 63,6 proc. privačių įstaigų gydytojų. Atitinkamai, nepatenkintų yra 89,2 proc. viešosiose ir 36,4 proc. privačiose įstaigose (5 lentelė). Chi-kvadrato kriterijus rodo, kad gydytojų, iš dalies patenkintų gaunamu atlyginimu, skaičius statistiškai patikimai didesnis yra privačiose sveikatos priežiūros įstaigose (p<0,001). 6 ir 7 pav. pavaizduotas respondentų pirminės sveikatos priežiūros reformos vertinimas. Matome, kad neigiamai vykstančią sveikatos priežiūros reformą vertina 74,6 proc. viešųjų ir 63,6 proc. privačių įstaigų gydytojų. Teigiamai ją vertina kiek daugiau privačiai praktikuojantys šeimos gydytojai (atitinkamai, viešosiose įstaigose dirbantys 23,9 proc. ir privačiai 36,4 proc.). Aiškinantis reformos rezultatų vertinimą, pasirodė (7 pav.), kad didžioji dauguma šeimos gydytojų nepastebėjo jokių teigiamų pokyčių (74,6 proc. viešųjų įstaigų šeimos gydytojų ir 63,6 proc. privačių įstaigų šeimos gydytojų). Kad pagerėjo paslaugų kokybė, mano tik po 9 proc. viešųjų ir privačių įstaigų darbuotojų. O kad pagerėjo paslaugų prieinamumas, nurodė, atitinkamai, 10,4 proc. viešųjų ir 15,2 proc. privačių įstaigų gydytojų. Chi-kvadrato kriterijus parodo, kad gydytojų požiūrio į vykdomos sveikatos priežiūros reformos lemiamus pokyčius skirtumas viešosiose ir privačiose įstaigose statistiškai reikšmingai nesiskiria (p=0,123). Paprašius nurodyti teigiamus pokyčius, respondentai juos vertina nevienareikšmiškai (8 pav.). Pagrindinis teigiamas pokytis, kurį nurodė šeimos gydytojai, nepaisant kokia įstaigų teisinė forma, buvo tai, kad padidėjo gydytojų atsakomybė ir dėmesys pacientų atžvilgiu. Taip mano 31,3 proc. viešųjų ir 45,5 proc. privačių įstaigų gydytojų. Privačių pirminės sveikatos priežiūros įstaigų respondentai dar pažymėjo, kad sistema tapo ekonomiškesnė. Tačiau nepaisant neigiamo pirminės sveikatos priežiūros reformos vertinimo apskritai, šeimos gydytojų pasitenkinimas savo profesine veikla yra gana teigiamas. Tai pavaizduota 9 pav. Nors buvo pirminės sveikatos priežiūros reformos iššūkių ir organizacinių nesklandumų, savo profesine veikla patenkinta didžioji dauguma respondentų 88,1 proc. (59 iš 67) viešųjų ir 93,9 proc. (31 iš 33) privačių įstaigų darbuotojų. Tai leidžia tikėtis, kad pirminės sveikatos priežiūros reforma turi perspektyvą. 6 pav. Respondentų pirminės sveikatos priežiūros reformos vertinimas viešosiose ir privačiose įstaigose 2006 m., proc. 7 pav. Viešųjų ir privačių įstaigų pokyčių įtaka pirminei sveikatos priežiūros reformai 2006 m. teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 157

44 moksliniai tyrimai 8 pav. Viešųjų ir privačių įstaigų šeimos gydytojų pastebėti teigiami reformos pokyčiai 9 pav. Viešųjų ir privačių įstaigų šeimos gydytojų pasitenkinimas profesine veikla 2006 m. REZULTATŲ APTARIMAS Apibendrinę apklausos duomenis, galime teigti, kad šeimos gydytojo institucija tampa vis reikšmingesnė: šeimos gydytojai teikia daugiau paslaugų, atlieka daugiau funkcijų ir aptarnauja daugiausia gyventojų (2006 m. 69 proc.). To siekiama Lietuvos sveikatos programoje [10]. Didžioji dauguma viešųjų ir privačių įstaigų šeimos gydytojų yra patenkinti savo profesine veikla. Tačiau tebėra nemažai spręstinų problemų. Lygindami 1999 m. duomenis su 2006 m. gautais apklausos duomenimis, matome, kad viešųjų ir privačių įstaigų atliekamų manipuliacijų, procedūrų apimtis pasikeitė m. atlikto tyrimo duomenimis, ambulatorinių chirurginių manipuliacijų buvo atliekama daugiau negu 2006 m. Akių ligų manipuliacijų skaičius 2006 m. sumažėjo viešosiose sveikatos priežiūros įstaigose, palyginti su 1999 m., ir šiek tiek padidėjo privačiose įstaigose. Galima manyti, kad šios manipuliacijos ir toliau patikimos gydytojui specialistui, o šeimos gydytojas, ypač viešosiose įstaigose, ir toliau atlieka tik dispečerio vaidmenį. Privačių pirminės sveikatos priežiūros įstaigų ateities perspektyvos kiek palankesnės. Mūsų atlikto tyrimo duomenimis, gydytojų vidutinis darbo stažas privačiose įstaigose yra net 5,7 metais mažesnis, kai tuo tarpu viešosiose įstaigose vidutiniškai siekia 17,88 metų. Be to, vertinant reformos pokyčius, privačių pirminės sveikatos priežiūros įstaigų darbuotojai palankiau nurodo sistemos ekonomiškumo pasikeitimus. Priežastys, trukdančios privačiai praktikai, pasikeitė m. duomenimis, šeimos gydytojų plėtrą stabdančios priežastys buvo neaiški BP gydytojų specialybės ateitis, nepalankus finansavimas, maža darbo vietų kompiuterizacija, informacijos apie bendrąją praktiką trūkumas, o 2006 m. BP gydytojai prie nepalankių priežasčių privačiai praktikai pradėti priskiria: finansų trūkumą, pasitikėjimo savo jėgomis trūkumą, nepalankius privačiai praktikai įstatymus ir nepakankamus įkainius už registruotą gyventoją. Vadinasi, šeimos gydytojo institucija įgavo aiškų statusą sveikatos priežiūros sistemoje, o jos geram funkcionavimui trukdo nepakankamas finansavimas ir darbo organizavimo problemos. Nestebina 2006 m. tendencija, kad patenkintų gaunamu atlyginimu nėra nei tarp viešųjų, nei tarp privačių įstaigų gydytojų. Tačiau iš dalies patenkintų gaunamu atlyginimu statistiškai patikimai daugiau yra privačiose sveikatos įstaigose negu viešosiose (p<0,001). Tyrimų duomenys kelia susirūpinimą dėl paslaugų 158 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

45 moksliniai tyrimai teikėjų pirminės sveikatos priežiūros reformos vertinimo. Dauguma tiek viešųjų, tiek privačių įstaigų šeimos gydytojų neigiamai vertina šią reformą. Didesnė pusė respondentų nepastebėjo jokių teigiamų pokyčių. Tačiau buvo pažymėta ir teigiamų pokyčių: padidėjo šeimos gydytojų atsakomybė ir dėmesys pacientams, nors nedaug, bet pagerėjo paslaugų kokybė ir paslaugų prieinamumas. Galime manyti, kad toks vertinimas yra dėl nelanksčios ir neskatinančios siekti gerų rezultatų pirminės sveikatos priežiūros grandies apmokėjimo sistemos. IŠVADOS 1. Lietuvoje jau yra sukurti šeimos gydytojo institucijos teisiniai pagrindai. Pradėtas įgyvendinti sveikatos priežiūros įstaigų tinklo restruktūrizavimas, prioritetu laikant šeimos gydytojo institucijos sukūrimą. Šeimos gydytojai teikia daugiau paslaugų, atlieka daugiau funkcijų ir jau aptarnauja didesnę pusę šalies gyventojų. 2. Pasikeitė priežastys, trukdančios šeimos gydytojų privačiai praktikai m. svarbiausiu veiksniu buvo laikoma neaiški šeimos gydytojų specialybės ateitis, informacijos apie bendrąją praktiką trūkumas, lėšų stoka, tuo tarpu 2006 m. svarbiausiu neigiamu veiksniu įvardijamas nepakankamas finansavimas, pasitikėjimo savo jėgomis stoka. 3. Privačiose PSP įstaigose dirba gydytojai, turintys mažesnį darbo stažą negu viešosiose PSP įstaigose. Šios įstaigos personalo politikos atžvilgiu yra perspektyvesnės. 4. Šeimos gydytojų, patenkintų gaunamu atlyginimu, nėra nei viešosiose, nei privačiose sveikatos priežiūros įstaigose. Iš dalies patenkintų gaunamu atlyginimu daugiau yra privačiose sveikatos įstaigose negu viešose (p<0,001). Todėl motyvacija šeimos gydytojams dirbti yra didesnė privačiose įstaigose. 5. Nors šeimos gydytojai, dirbantys viešosiose ir privačiose įstaigose, vis dėlto neigiamai vertina sveikatos priežiūros reformą (p=0,001), tačiau jie apskritai yra patenkinti savo profesine veikla, vadinasi, koregavus reformos įgyvendinimo trūkumus, šeimos gydytojo institucijos ateitis turi neblogą perspektyvą. LITERATŪRA 1. Lionis C, Stoffers, Hummer-Pradier Grifins E, Rotar-Pavlik D, Rethans JJ. Setting priorities and identifying barriers for general practice research in Europe. Fam Pract. 2004; Valius L. Šeimos medicinos pagrindai. Kaunas. 2000; LR SAM įsakymas Nr. V-805 Dėl bendrosios praktikos gydytojų paslaugų tinklo plėtros ir modernizavimo strategijos. 4. LR SAM įsakymas Nr. 593 Dėl bendrosios praktikos gydytojų privačios veiklos plėtojimo programos m. patvirtinimo. 5. Lietuvos medicinos normos MN 14:2005 Šeimos gydytojas. Teisės, pareigos, kompetencija ir atsakomybė patvirtinimas Valstybės žinios. 2006; 3: Parama užsitęsusiam reformos procesui ir pirminės sveikatos priežiūros vystymasis Lietuvoje. Projektas Nr. L Vilnius, Projekto ataskaita SAM. 7. Stirbytė R. Bendrosios praktikos gydytojo vaidmuo pirminėje sveikatos priežiūroje. Magistro baigiamasis darbas. Vilnius, Ligonių kasos 2005-ųjų apžvalga. Available from: //www. vlk.lt/vlk/pag/files/2005vlkapzvalga.pdf, Vilnius Kulik J., Balčiauskaitė D. Pirminė ambulatorinė asmens sveikatos priežiūra ir jos perspektyvos. Sveikatos drauda. 2005; Nr LR SAM. Lietuvos sveikatos programa. Vilnius, LR valstybės kontrolė, valstybinio audito ataskaita. Pirminė sveikatos priežiūra, 2005 m. birželio 30 d. Nr , Vilnius. Straipsnis gautas 2007 m. vasario 19 d., aprobuotas 2007 m. gegužės 20d. Received February 19, 2007, accepted May 20, 2007 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 159

46 moksliniai tyrimai ŪMIOS FAZĖS ŽYMENYS REUMATOIDINIU ARTRITU SERGANČIŲJŲ KRAUJO SERUME SERUM ACUTE-PHASE MARKERS IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS Z. KALPOKAITĖ, E. KAZĖNAITĖ, D. KALIBATIENĖ, V. OŽERAITIENĖ, V. VAIČEKONIS Vilniaus miesto universitetinė ligoninė Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Reabilitacijos, sporto medicinos ir slaugos institutas Vilnius City University Hospital Institute of Rehabilitation, Sports Medicine and Nursing of Faculty of Medicine, Vilnius University, Vilnius, Lithuania Zosė Kalpokaitė SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: reumatoidinis artritas, ūmios fazės žymenys, ceruloplazminas, sialo rūgštys. Straipsnyje pateikiami duomenys apie dviejų ūmios fazės žymenų kraujo plazmos antioksidatoriaus ceruloplazmino (CP) ir suminę sialo rūgščių (SSR) koncentraciją sergančiųjų reumatoidiniu artritu (RA) kraujo serume. Ištirta 87 RA ir 12 osteoartroze sergančiųjų žmonių. CP kontrolinę grupę sudarė 66, SSR 45 sveiki asmenys. Nustatyta, kad CP koncentracija sergančių didesnio aktyvumo RA buvo statistiškai patikimai (p < 0,05) didesnė negu sveikų žmonių. Skirtingo RA aktyvumo grupėse ir osteoartrozės grupėje CP koncentracijos skirtumas nedidelis. SSR koncentracija visose RA ir osteoartrozės grupėse buvo didesnė negu kontrolėje. SUMMARY KEY WORDS: rheumatoid arthritis, acute-phase reactants, ceruloplasmin, sialic acids OBJECTIVE: In recent years a great number of studies have investigated the possible role of inflammation in the aetiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA). The aim of present study was to evaluate the serum concentration of two acute-phase reactants: ceruloplasmin (CP) and total sialic acids (TSA) of patients with RA. METHODS: CP and TSA concentration was measured in 87 patients with RA, 12 with osteoarthritis and 66 healthy persons by Ravin method. TSA was measured by Warren method. RESULTS: The mean CP concentration in patients with severe RA activity was significantly higher than in control group. Serum TSA concentration was increased in patients with RA and in patients with osteoarthritis. ĮVADAS Reumatodinis artritas (RA) liga, negrįžtamai pažeidžianti, deformuojanti sąnarius. Tai sisteminė autoimuninė liga, pasireiškianti lėtiniu sąnarių uždegimu su ryškia makrofagų ir aktyvuotų T-ląstelių infiltracija [1]. Šios ligos prognozė bloga. Net 80 proc. sergančiųjų šia liga po 20 metų tampa visiškai neįgaliais. Jų gyvenimas sutrumpėja 3-18 metų. Jungtinėse Amerikos Valstijose RA serga apie 1 proc. populiacijos [2]. A.Venalio duomenimis, Lietuvoje RA serga apie 0,32 proc. suaugusiųjų gyventojų, o kiekvienais metais RA naujai diagnozuojamas vidutiniškai 1200 žmonių [3]. RA išsivystymo mechanizmas nėra visiškai aiškus. Nustatyta, kad HLA genų sistema šios ligos atsiradimui turi didelę reikšmę. Manoma, kad aplinkos veiksniai inicijuoja genetinius pakitimus organizme [4]. Kitų autorių nuomone, RA atsiradimui didelę įtaką turi reaktyvios deguonies formos [1]. Literatūroje taip pat padaugėjo duomenų, liudijančių apie lėtinio uždegimo įtaką RA etiologijai ir patogenezei [2]. Nustatyta, kad sąnarių uždegimo metu išsiskyrę citoksinai ir kiti uždegimo mediatoriai lemia intensy- 160 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

47 moksliniai tyrimai vų reaktyvių deguonies formų (RDF) susidarymą [5]. Padidėjęs RDF kiekis suintensyvina imuninės sistemos veiklą, kad galėtų suardyti šiuos patogenus, tačiau kartu padidėja rizika susidaryti autoimuniniams procesams [1]. Didelis RDF kiekis organizme vadinamas oksidacinio streso būsena. Susidaręs oksidacinis stresas lėtinio uždegimo vietose gali indukuoti nuolatinius genetinius pakitimus. Susidariusios p53 naviko geno supresoriaus mutacijos gali dalyvauti mechanizmuose, paverčiant sąnarių uždegimą RA [6]. Jautriausi uždegimo žymenys tai ūmios fazės baltymai. Prasidėjus uždegimui, kepenyse suintensyvėja jų sintezė. Vieni iš jų rodo antiuždegiminį veikimą, kiti, priešingai, gali net sustiprinti uždegimą. Reumatinių ligų atveju pats jautriausias uždegimo žymuo C reaktyvus baltymas [7]. Fermentas ceruloplazminas taip pat yra ūmios fazės žymuo. O sialo rūgštys ūmios fazės žymuo, esantis daugelio ūmios fazės baltymų sudėtyje. Apie 70 proc. jų kiekio yra trijų ūmios fazės baltymų (orosomukoidas, haptoglobinas ir alfa 1-antitripsinas) sudėtyje [8]. DARBO TIKSLAS Literatūros duomenys rodo, kad viena iš RA atsiradimo priežasčių yra uždegimas. Todėl yra aktualu tirti uždegimo žymenis, t. y. įvairius ūmios fazės komponentus. Mūsų darbo tikslas ištirti 2 ūmios fazės žymenų ceruloplazmino (CP) ir suminės sialo rūgščių (SSR) sergančiųjų RA kraujo serume koncentracijos kitimą. TYRIMO OBJEKTAS IR METODAI CP ir SSR koncentracija buvo ištirta 87 Vilniaus universiteto Santariškių klinikų ligonių, sergančių RA. Iš jų 72 moterų ir 15 vyrų. Amžius nuo 19 iki 84 metų. Vidutinis 54,25 +1,47. Taip pat buvo ištirta palyginimui 12 žmonių, sergančių osteoatroze. Vidutinis jų amžius 58,3 metų. Sveikų žmonių grupę CP kontrolei sudarė 66 žmonės nuo 19 iki 60 metų amžiaus (vidutinis amžius 34,2 metų). Iš jų 45 kraujo donorai. SSR kontrolei 45 žmonės nuo 19 iki 52 metų (vidutinis amžius 31,5 m.). Visi kraujo donorai. Pagal ligos aktyvumo laipsnį sergančius RA suskirstėme į 3 grupes. Pirmą grupę sudarė 17 ligonių, kuriems buvo diagnozuotas I laipsnio aktyvumas, antrą 64 ligoniai II laipsnio ir trečią grupę 6 ligoniai su III laipsnio RA aktyvumu. Taip pat buvo ištirta 12 ligonių, sergančių osteoartroze. Reumatoidiniu artritu ir osteoartritu sirgusieji buvo ištirti kliniškai įvertinus anamnezę, fizinius duomenis, klinikinio kraujo tyrimo, biocheminius uždegimo rodiklius, reumatoidinį faktorių. Reumatoidinio artrito diagnozė nustatyta atsižvelgiant į 1987 m. Amerikos reumatologų kolegijos žymenis rytinis sąnarių sustingimas, trunkantis ne mažiau kaip vieną valandą, ne mažiau kaip trijų sąnarių artritas, plaštakų sąnarių artritas, pažeidimo simetriškumas, reumatoidiniai mazgeliai, teigiamas reumatoidinis faktorius serume, būdingi plaštakų pokyčiai rentgeno nuotraukoje (sąnarinių kaulų dalių osteoporozė ir/arba erozijos). Tirtiesiems buvo diagnozuotas reumatoidinis artritas, jei nustatyti 4 iš 7 žymenų. Buvo tiriamas reumatoidinio artrito aktyvumo laipsnis. Reumatoidinio artrito aktyvumas: 0 0 remisija; I 0 sąnariai mažai skausmingi, truputį patinę, ENG (eritrocitų nusėdimo greitis) iki 20 mm/h; II 0 ryškūs artrito simptomai, rytinis sustingimas trunka kelias valandas, subfebrilitetas, ENG iki 40 mm/h, ryškūs kiti laboratoriniai uždegimo požymiai; III 0 nuolatinis stiprus sąnarių skausmas, jie sutinę, karšti, būna sustingę beveik visą dieną, pažeisti vidaus organai, febrili kūno temperatūra, anemija, ENG daugiau kaip 40 mm/h. CP koncentraciją nustatėme pagal Ravin metodiką, modifikuotą S.V.Bestuževos ir V.G.Kolbe [7]. Metodo pagrindą sudaro para-fenilendiamino oksidinimo reakcija, dalyvaujant CP. Reakcija inhibuojama natrio fluorido tirpalu. Reakcijos metu susidaro spalvotas junginys. Pagal jo optinį tankį apskaičiuojama CP koncentracija. SSR koncentraciją nustatėme Voreno metodu [10], panaudodami perjodato tiobarbitūro rūgšties reakciją. Tai specifiška SR reakcija. Tyrimo pradžioje silpnos hidrolizės metu (mėginys laikomas 15 min. 5% trichloracto rūgšties tirpale 100 C temperatūroje) galinės SR atskeliamos nuo jas turinčių gangliozidų ir tikrųjų glikoproteinų. Laisvos SR oksidinamos natrio perjodatu. Susidariusi beta-formilpirovynuoginė rūgštis, jungdamasi su tiobarbituro rūgštimi, sudaro spalvotą junginį, pagal kurio optinį tankį apskaičiuojama SR koncentracija. Rezultatų patikimumas buvo apskaičiuotas, naudojant kompiuterinę statistinę programą Statistika for Windows. Tyrimai atlikti Medicinos fakulteto Vidaus ligų pagrindų ir slaugos katedros laboratorijoje. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS Išanalizavus tyrimų duomenis (jie pateikti lentelėje) buvo nustatyta, kad CP koncentracija visose grupėse buvo didesnė negu sveikų žmonių. Pirmo laipsnio ligos aktyvumo grupėje ji varijavo nuo 192,5 mg/l iki 480,8, antroje grupėje nuo 220,6 iki 656,2 mg/l teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 161

48 moksliniai tyrimai ir trečioje nuo 354,3 iki 603,7 mg/l. Vidutinė CP koncentracija statistiškai patikimai buvo didesnė negu sveikų žmonių tik antroje ir trečioje grupėse (p < 0,05). Sergančiųjų osteoartroze CP koncentracija, kaip ir pirmo laipsnio RA aktyvumo grupėje, buvo tik nedaug didesnė negu sveikų žmonių (p> 0,05). Ji varijavo nuo 218,7 iki 473,9 mg/l. O palyginti su didesnio aktyvumo RA grupėmis (II ir III), ji buvo tik nedaug mažesnė (p>0,05). Palyginus CP koncentraciją tarp skirtingo aktyvumo grupių, didelio skirtumo nerasta. Ligai aktyvėjant, ji tik nedaug didėjo (p>0,05). Apie padidėjusią CP koncentraciją RA sergančiųjų kraujo serume paskelbė ir kiti autoriai [11, 12]. CP koncentracijos padidėjimas sergant RA nėra toks ryškus, kaip C-reaktyvaus baltymo. Tai gali būti susiję su šio ūmios fazės žymens antioksidacinėmis savybėmis. CP yra svarbus kraujo plazmos antioksidatorius. Jis sujungia reaktyvų superoksido anijoną [13]. Sergant RA labai suintensyvėja lipidų peroksidacija [14]. Yra nustatyta, kad kai kurių antioksidacinių fermentų (gliutationo peroksidazės, katalazės) ir bendras antioksidacinis aktyvumas RA atveju gerokai sumažėja, palyginti su sveikais žmonėmis [15]. Manoma, kad sergant RA susidaro stiprus oksidacinis stresas, t. y. didelis RDF kiekis išsekina antioksidacinę sistemą [16]. Louro ir bendr. [17] nuomone, CP koncentracijos padidėjimas RA atveju rodo šio fermento dalyvavimą slopinant oksidacinį stresą, tačiau vertinant ligos aktyvumą šio žymens reikšmė yra mažesnė negu CRP, eritrocitų nusėdimo greitis ar SR. Išanalizavę tyrimų duomenis apie SSR koncentracijos kitimą (duomenys pateikti lentelėje), nustatėme, kad šio žymens, kaip ir CP, koncentracija visose RA grupėse ir sergančių osteoartroze grupėje buvo didesnė negu sveikų žmonių. Padidėjimas buvo nedidelis tik I grupėje (p>0,05), esant I laipsnio RA aktyvumui. Koncentracijos skirtumas tarp atskirų RA grupių ir osteoartrozės buvo nedidelis (p>0,05). Ota ir bendraautorių [18] duomenimis, labai padidėjusi SSR koncentracija sergančiųjų RA kraujo serume gerai koreliavo su eritrocitų nusėdimo greičiu ir ligos aktyvumu. O eritrocitų membranose esantis SR kiekis buvo daug mažesnis negu sveikų žmonių [19]. SR acetilinti neuramino rūgšties dariniai, esantys visų ūmios fazės glikoproteinų sudėtyje. Manoma, kad SR sustiprina glikoproteinų molekulės, taip pat ir ląstelės membranos struktūrą, dalyvauja ląstelių atpažinimo ir susijungimo reakcijose, padeda reguliuoti ląstelės membranų pralaidumą bei membranų receptorių veiklą [20]. Visos šios SR savybės rodo jų koncentracijos kraujo serume kitimo reikšmę organizmui. Buvo paskelbti duomenys, kad SSR koncentracija kraujo serume tiesiogiai susijusi su mirštamumu nuo širdies ir kraujagyslių ligų [21]. Nustatyta šių junginių tiesioginė koreliacija su gliukozės kiekiu ir jautrumu insulinui sergant 2 tipo diabetu [22]. Manoma, kad SSR koncentracijos padidėjimas kraujo serume yra rizikos veiksnys 2 tipo diabetui atsirasti [23]. Apibendrinti mūsų tyrimų duomenys rodo, kad ūmios fazės žymenų CP ir SSR koncentracijos kraujo serume skirtumas tarp sergančiųjų mažesnio ar didesnio laipsnio RA aktyvumu buvo nedidelis. Tai gali būti ir dėl skirtingo tirtųjų ligonių skaičiaus. IŠVADOS 1. Ceruloplazmino koncentracija sergančiųjų didesnio aktyvumo reumatoidiniu artritu kraujo serume buvo statistiškai patikimai didesnė negu kontrolinės grupės asmenų. 2. Ceruloplazmino koncentracija sergančiųjų osteoartroze kraujo serume buvo tik nedaug didesnė negu kontrolinės grupės. 3. Suminė sialo rūgščių koncentracija kraujo serume tiek sergant reumatoidiniu artritu, tiek osteoartroze, buvo statistiškai patikimai didesnė negu sveikų žmonių. LENTELĖ. CERULOPLAZMINO (CP) IR SUMINĖ SIALO RŪGŠČIŲ (SSR) KONCENTRACIJA REUMATOIDINIU ARTRITU (RA) AR OSTEOARTROZE SERGANČIŲJŲ KRAUJO SERUME Liga Ligonių sk. CP (mg/l) SSR (mmol/l) P (CP) P (SSR) RA I akt. RA II akt. RA III akt. Visi RA Osteoatrozė Kontrolė (45) 315,06+20,78 340,02+12,71 379,38+31,82 331,29+10,68 305,10+27,31 255,39+6,90 2,57+0,20 3,32+0,16 3,08+0,28 2,98+0,12 3,65+0,31 1,99+0,05 P- koncentracijos skirtumo tarp kontrolės ir ligonių grupių patikimumas >0,05 <0,05 <0,05 <0,05 >0,05 >0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0, teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

49 moksliniai tyrimai LITERATŪRA 1. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function. Physiol Rev. 2002; 82(1): Choy EHS, Panayl GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. New Eng J Med. 2001; 344(12): Venalis A. Reumatoidinis artritas. Vilnius: Amana, 2000; 179 p. 4. Olliver WER, MacGregor A. Genetic epidemiology of rheumatoid disease. Brit Med Bull. 1995; 51(2): Uesugi M, Yoshida K, Jasin HE. Inflammatory properties of IgG modified by oxygen radicals and peroxinitrite. J Immunol. 2000; 165 (11): Tak PP, Zvaifler NJ, Green DR, Firestein GS. Rheumatoid arthritis and p53: how oxidative stress might alter the course of inflammatory disease. Immunol Today. 2000; 21(2): Yildirim K, Karatay S, Melikoglu MA, Gureser G, Ugur M, Senel K. Associations between acute phase reactant levels and disease activity score (DAS28) in patients with rheumatoid arthritis. Ann Clin Lab Sci. 2004; 34(4): Linberg G, Rastam L, Gullberg B, Lunblad A, Nilsson Ehle P, Hanson B S. Serum concentration of total sialic acid and sialoglycoproteins in relation to coranary heart disease risk markers. Atherosclerosis.1993; 103: Kolb VG, Kamyšnikov V.S. Spravočnik po kliničeskoj chimii. Minsk, 1982, 366p. 10. Warren I. The thiobarbituric acid assay of sialic acid. J Biol Chem. 1959; 234: Nagler RM, Salameh F, Reznick AZ, Livshits V, Nahir AM. Salivary gland involvement in rheumatoid arthritis and its relationship to induced oxidative stress. Rheumatology (Oxford). 2003; 42(10): Taysi S, Polat F, Gul M, Sari RA, Bakan E. Lipid peroxidation, some extracellular antioxidants and antioxidant enzymes in serum of patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2002; 21(5): Samokyszyn VM, Miller DM, Reif DW, Aust SD. Inhibition of superoxide and ferritin-dependent lipid peroxidation by ceruloplasmin. J Biol Chem. 1989; 264: Kamanli A, Naziroglu M, Audilek N, Hocievliygil C. Plasma lipid peroxidation and antioxidant level in patients with rheumatoid arthritis. Cell Biochem Funct. 2004; 22(1): Sarban S, Kocvigit A, Yazar M, Isikan UE. Plasma total antioxidant capacity, lipid peroxidation, and erythrocyte antioxidant enzyme activities in patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Clin Biochem. 2005; 38 (11): Hassan MQ, Hadi RA, Al Rawi ZS, Padron VA, Stohs SJ. The glutathione defense system in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Appl Toxicol. 2001; 21(1): Louro MO, Cocho JA, Mera A, Tutor J C. Immunochemical and enzymatic study of ceruloplazmin in rheumatoid arthritis. J Trace Elem Med Biol. 2000; 14 (3): Ota T, Ucmura A, Eto S, Suzuki H. Clinical significance of serum sialic acid in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. J UOEN. 1985; 7(4): Cogalgil S, Taysi S. Sialic acid, interacellular adhesion molecule-1 and rheumatoid arthritis: a study on the erythrocyte membrane. Clin Chem Lab Med. 2002; 40(4): Ponnio M, Alho H, Nikkari ST, Olsson U, Rydberg U, Sillanaukee P. Serum sialic acid in a random sample of the general population. Clin Chem. 1999; 45(10): Lindberg G. Eklund GE, Gullberg B, Rastam I. Serum sialic acid concentration and cardiovascular mortality. BMI. 1991; 302: Gavella M, Lipovac V, Car A, Vucic M, Sokolic L, Rakos R. Serum sialic acid in subjects with impaires glucose tolerance an newly diagnosed type 2 diabetic patients. Acta Diabetol. 2003; 40(2): Schmidt MJ, Duncan BB, Sharrett AR, Lindberg G, Savage PJ, Offenbacher S, Azambuja MJ, Tracy RP, Heiss G. Markers of inflammation and prediction of diabetes mellitus in adults (Atherosclerosis Risk in Communities Study): a cohort study. Lancet. 1999; 353: Straipsnis gautas 2006 m. gruodžio 4 d., aprobuotas 2007 m. kovo 5 d. Received Dcember 04, 2006, accepted March 05, 2006 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 163

50 moksliniai tyrimai VYRESNIO AMŽIAUS LIGONIŲ, SERGANČIŲ LOPL, ŽASTO IR BLAUZDOS ANTROPOMETRINIŲ MATMENŲ REIKŠMĖ GYVENIMO KOKYBĖS RODIKLIAMS THE SIGNIFICANCE OF ARM AND CALF ANTHROPOMETRIC MEASUREMENTS ON THE QUALITY OF LIFE PARAMETERS IN ELDERLY PATIENTS WITH COPD V. OŽERAITIENĖ, V. VAIČEKONIS, M. BRACUK Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Reabilitacijos, sporto medicinos ir slaugos institutas Institute of Rehabilitation, Sports Medicine and Nursing of Faculty of Medicine, Vilnius University, Vilnius, Lithuania Violeta Ožeraitienė SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: gyvenimo kokybė, mitybinė būklė, antropometriniai matmenys, lėtinė obstrukcinė plaučių liga, vyresnio amžiaus žmonės. DARBO TIKSLAS. Ištirti vyresnio amžiaus ligonių, sergančių lėtine obstrukcine plaučių liga, žasto ir blauzdos antropometrinių matmenų reikšmę gyvenimo kokybės rodikliams. TYRIMO MEDŽIAGA IR METODAI. Atrinkta ir apklausta 101 vyresnio amžiaus vyras, sergantis lėtine obstrukcine plaučių liga. Naudotos St. George kvėpavimo anketa gyvenimo kokybei ir mini mitybos anketa mitybinei būklei vertinti. Matuota žasto odos raukšlės storis, žasto ir blauzdos apimtis. REZULTATAI. 92 proc. tiriamųjų gyvenimo kokybė yra pakenkta, o 51 proc. tiriamųjų nustatytas vidutinis ir sunkus gyvenimo kokybės sutrikimas. Remiantis mini mitybos anketa, 89 proc. tiriamųjų turėjo riziką atsirasti mitybos nepakankamumui (17 anketos taškai <23,5), 11proc. pacientų turėjo mitybos nepakankamumą (anketos taškai <17). 47 proc. atvejų tiriamųjų KMI buvo mažesnis nei 21. Reikšmingo ryšio tarp abiejų anketų suminių balų ir taškų nenustatyta, tačiau nustatyti patikimi ryšiai (p<0,05) tarp anketų atskirų komponentų. Tiesinės regresinės analizės duomenimis, odos raukšlės storis ir blauzdos apimtis buvo reikšmingi veiksniai, veikiantys ligos simptomų intensyvumą ir ligonio psichologinę būseną. Blauzdos apimtis nebuvo reikšmingas veiksnys, lemiantis fizinį aktyvumą. IŠVADOS. Visų vyresnio amžiaus tiriamųjų, sergančių LOPL, gyvenimo kokybė buvo sutrikusi, o didesnės jų dalies vidutiniškai ir stipriai sutrikusi. 89 proc. tiria- SUMMARY KEY WORDS: quality of life, nutritional status, anthropometric measurements, chronic obstructive pulmonary disease, elderly. OBJECTIVES. To investigate the significance of arm and calf anthropometric measurements on the quality of life parameters in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease. MATERIALS AND METHODS. 101 males with chronic obstructive pulmonary disease were selected and questioned. St. George s Respiratory Questionnaire was used for assessing the quality of life and Mini Nutritional Assessment for nutritional state evaluation. The skinfold thickness on triceps and mid-arm, calf circumference were measured. RESULTS. Quality of life was impaired in 92%, the moderate and heavy disorders were definite in 51% of patients. According to Mini Nutritional Assessment all investigates had a bad nutritional state: 89% had a risk for malnutrition (17 score<23.5) and 11% have already been diagnosed with malnutrition (score<17). 47% of patients had BMI lower than 21. A significant predictor was not detected between total scores of two tests. However, relations between separated components of both tests were found to be reliable (p<0.05). Linear regression analysis revealed that the skinfold thickness and calf circumference were significant predictors of the intensity of symptoms and psychological condition. A calf circumference was not a significant factor influencing physical activity. CONCLUSIONS. Quality of life was disturbed in all elderly patients with COPD. Disturbance was moderate and heavy in best part of investigates. 89% had a 164 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

51 moksliniai tyrimai mųjų turėjo riziką atsirasti mitybos nepakankamumui, o likusieji jau turėjo mitybos nepakankamumą. Nustatyta, kad tarp St. George kvėpavimo anketos suminio balo ir mini mitybos anketos taškų sumos reikšmingo ryšio nėra. Patikimai susiję tik kai kurie anketų komponentai. Kūno raumenų ir riebalų masės rezervus įvertinantys antropometriniai žasto ir blauzdos matmenys atspindi pablogėjusią mitybos būklę, kuri gali lemti ligos simptomų intensyvumą ir psichinę-socialinę gerovę. risk for malnutrition and the rest of the group have already been diagnosed with malnutrition. Correlation between St. George s Respiratory Questionnaire and Mini Nutritional Assessment total scores was not detected, but some components of both tests were correlated significantly. The anthropometric mid-arm and calf parameters which reveal body fat and fat free masses reflect the worsened nutritional state which can be a pertinent marker of the intensity of symptoms and psychological-social health. ĮVADAS Lėtinė obstrukcinė plaučių liga (LOPL) yra sunki, šiuolaikiniais vaistais nepagydoma liga. Šios ligos sukelti fiziniai negalavimai blogina žmogaus emocinę būklę, riboja pažintines funkcijas, dėl to susiaurėja visuomeniniai interesai, pablogėja santykiai su artimaisiais [1]. Siekiant anksčiau ir geriau verifikuoti LOPL sergančius ligonius, įvertinti gydymo poveikį, sėkmingiau atrinkti ir paruošti juos reabilitacijai, sukurta nemažai anketų, padedančių atlikti gyvenimo kokybės (GK) matavimus. Šių anketų tikslas išmatuoti sergančiųjų LOPL sveikatos ir gerovės sutrikimus bei išreikšti juos skaičiais [2, 3]. Ligoniai, daug metų sergantys LOPL, dažnai turi mitybos nepakankamumą [4, 5]. Moksliniai epidemiologiniai tyrimai parodė, kad esant mitybos nepakankamumui mirštamumas nuo šios ligos didėja [6, 7]. Daugeliui sergančiųjų sumažėja kūno riebalų, kaulų ir raumenų masė, keičiasi kūno sandara, vėlyvose LOPL stadijose vystosi kacheksija [8]. Mitybos būklę atspindinti liesoji kūno masė (raumenys, jungiamasis audinys) yra vienas iš sergančiųjų LOPL mirštamumą lemiančių rodiklių [6, 8]. Pablogėjus mitybos būklei pablogėja plaučių ventiliacinė funkcija, progresuoja tolimesnis kvėpavimo sistemos funkcinis nepakankamumas, nes sunyksta kvėpavimo raumenys [8, 9]. Žmogaus kūno proporcijų kitimo tyrimai yra aktualūs, nes padeda diagnozuoti daugelį metabolinių ligų, bloginančių organizmo fizines funkcijas. Antropometriniai tyrimai, netiesiogiai atspindintys kūno sandaros pokyčius, nėra brangūs, nereikalauja sudėtingos technikos. Jie padeda vertinti mitybos būklę ir anksti nustatyti mitybos nepakankamumą (malnutriciją) sergantiesiems LOPL [10]. Darbo tikslas ištirti vyresnio amžiaus ligonių, sergančių LOPL, žasto ir blauzdos antropometrinių matmenų reikšmę gyvenimo kokybės rodikliams. DARBO METODIKA Tyrimas atliktas metais Vilniaus miesto universitetinėje ligoninėje ir Santariškių klinikų Pulmonologijos ir alergologijos skyriuje. Tyrime dalyvavo 101 vyresnio amžiaus vyras, daug metų sergantis LOPL. Atrankoje dalyvavusių ligonių spirometrijos tyrimo rodmenys atitiko obstrukcinio tipo ventiliacijos sutrikimų kriterijus pagal GOLD (2003 m.) klasifikaciją: FEV1<80 proc. būtinojo dydžio, FVC<80 proc. būtinojo dydžio, FEV1/FVC<70 proc. Atrinkti pacientai, sergantys II ir III stadijos LOPL pagal GOLD sunkumo klasifikaciją: II stadija FEV proc. būtinojo dydžio, FEV1/FVC<70 proc.; III stadija FEV1<30 proc. būtinojo dydžio, FEV1/ FVC<70 proc. [1]. Tyrime dalyvavusieji nesirgo ryškiu III-IV funkcinės klasės pagal NYHA (Niujorko širdies asociacijos) klasifikaciją širdies nepakankamumu, pirmine arterine III laipsnio hipertenzija, sunkiomis gretutinėmis ligomis. Pacientai, sutikę dalyvauti tyrime, buvo apklausiami anoniminio anketavimo būdu. Tiriamajame darbe buvo panaudotos dvi anketos: St. George kvėpavimo anketa gyvenimo kokybei vertinti ir mini mitybos anketa mitybos būklei vertinti. St. George kvėpavimo anketa (SGKA), pasiūlyta 1992 m. P. V. Jones ir bendraautorių [11], yra validizuota ir taikoma Lietuvoje [12, 13, 14]. Ši anketa sudaryta iš 50 klausimų, kurie suskirstyti į tris grupes, konkrečiai atspindinčias GK. Pirmoji klausimų grupė ( Simptomai ) yra apie ligos simptomus, jų dažnį ir intensyvumą. Antroji klausimų grupė ( Veiklumas, II ir VI anketos skyriai) atspindi kvėpavimo funkcijos sutrikimų įtaką fiziniam aktyvumui, darbingumui, kasdienei veiklai. Trečioji klausimų grupė ( Poveikis, I, III, IV, V, VII anketos skyriai) skirta ligos sukeltiems socialinių poreikių pasikeitimams, psichologinei būsenai, medikamentinio gydymo reikalingumui ir šalutiniam poveikiui, kasdienio gyvenimo lūkesčiams teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 165

52 moksliniai tyrimai įvertinti. Atsakymai į anketos klausimus yra vertinami balais nuo 0 iki 100. Pagal balų sumą įvertinama gyvenimo kokybė: iki 40 balų nėra GK sutrikimo; balų lengvas GK sutrikimas; balų vidutinis GK sutrikimas; balų sunkus GK sutrikimas. Mitybos būklei vertinti naudota tarptautinė standartizuota mini mitybos anketa (MMA), sudaryta iš keturių dalių (iš viso 18 klausimų): antropometrinių duomenų vertinimo, bendrojo būklės vertinimo, objektyvaus ir subjektyvaus mitybos vertinimo [15]. Ši anketa yra pritaikyta pagyvenusių žmonių mitybos būklei vertinti [16]. Atliekant antropometrinius tyrimus buvo matuojamas ūgis, svoris, žasto odos raukšlės storis, žasto ir blauzdos apimtis. Pagal formulę [svoris (kg)/ūgis (m)²] buvo įvertinamas kūno masės indeksas (KMI). Papildomai buvo apskaičiuojama kūno riebalų masė procentais (proc. RM), remiantis P. Deurenberg lygtimi [17]: proc. RM = (1,2 x KMI) + (0,23 x amžius) (10,8 x lytis) - 5,4. Odos raukšlės storis buvo matuojamas kaliperiu (FatTrack Digital Body Fat Caliper) dešinės rankos žasto nugarinio paviršiaus trigalvio raumens srityje ties viduriu, acromiale-radiale jungiančioje linijoje. Matuojant oda ir poodis buvo suimami tarp nykščio bei rodomojo piršto ir lengvai atitraukiama nuo raumeninio sluoksnio. Susidariusios raukšlės storis įvertintas iš trijų matavimų rezultatų vidurkio. Žasto apimtis matuojama, sulenkus atpalaiduotą nedominuojančią ranką 90 0 kampu. Ši apimtis parodo žmogaus raumenų ir riebalinio audinio masę bei padeda įvertinti organizmo baltymų ir kalorijų atsargas. Blauzdos apimtis matuojama per blauzdos storiausią vietą, sulenkiant bet kurią koją 90 0 kampu ir pėdą patogiai padėjus ant žemės. Blauzdos raumenų apimtis atspindi baltymų rezervus organizme. Kitas tris MMA dalis sudaro klausimai apie fizinį aktyvumą, psichologinę būseną, mitybos pomėgius, įvairių maisto produktų (ankštinių kultūrų, mėsos, pieno, vaisių) suvartojimo kiekį (porcijomis), išgeriamo vandens kiekį (puodeliais), apetito praradimo ypatumus, maitinimosi savarankiškumą, subjektyvų mitybos įvertinimą. Kiekvienas klausimas turi savą vertinimo skalę taškais. Pagal gautą taškų sumą klasifikuojama mitybos būklė: gera (24 MMA taškai 30), mitybos nepakankamumo rizika (17 MMA taškai<23,5) ir mitybos nepakankamumas (MMA taškai<17). Tyrimo metu gautų duomenų analizei naudota programa,,spss for Windows. Vidurkių skirtumai tikrinti remiantis Stjudento (t) kriterijumi. Ryšiai ar skirtumai laikyti statistiškai reikšmingi, kai reikšmingumo lygmuo p<0,05. TYRIMO REZULTATAI Tiriamųjų amžius svyravo nuo 56 iki 83 metų. Jų bendroji klinikinė charakteristika pateikta 1 lentelėje. Iš lentelės matyti, kad tiriamieji buvo vyresnio amžiaus, sirgo apie 20 metų ir nebuvo nutukę. MMA parodė, kad visi tiriamieji buvo blogos mitybos būklės: 89 proc. pacientų turėjo riziką susirgti mitybos nepakankamumu, o 11 proc. atvejų jau nustatytas mitybos nepakankamumas. Beveik pusės tiriamųjų (46,5 proc.) KMI buvo mažesnis nei 21. Tiriamųjų vidutiniai spirometrijos duomenys atitiko vidutinio sunkumo LOPL pagal GOLD ligos sunkumo klasifikaciją. Remiantis SGKA balų suma nustatyta, kad 92 proc. tiriamųjų mano, jog jų gyvenimo kokybė yra pakenkta ir tik 8 proc. mano, kad liga neturi įtakos jų gyvenimo kokybei. Pusei (51,4 proc.) tiriamųjų nustatytas vidutinis ir sunkus gyvenimo kokybės sutrikimas (1 pav.). Koreliacinė analizė parodė, kad MMA taškų suma stipriai susijusi su žasto ir blauzdos antropometriniais rodikliais bei kūno riebalų mase (2 lentelė). Ieškant koreliacinių ryšių tarp abiejų anketų rodiklių nustatyta, kad tarp SGKA suminio balo ir MMA taškų sumos reikšmingo ryšio nėra. Todėl toliau buvo ieškomi galimi ryšiai tarp SGKA dalių balų ir atskirų 1 LENTELĖ. TIRIAMŲJŲ BENDROJI KLINIKINĖ CHARAKTERISTIKA Tiriamųjų duomenys Vidurkis 95 proc. pasikliautinas intervalas Amžius (metai) 67,5 66,10-68,89 Ūgis (cm) 171,9 170,55-173,26 Svoris (kg) 62,25 61,01-63,48 KMI (kg / m 2 ) 21,03 20,79-21,27 Ligos trukmė (metais) 19,76 17,86-21,66 FEV 1 (proc.) 45,01 43,06-46,96 FVC (proc.) 58,99 57,19-60, teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

53 moksliniai tyrimai 2 LENTELĖ. MMA TAŠKŲ SUMOS KORELIACIJA (KOEFICIENTAI IR RYŠIŲ REIKŠMINGUMAS) SU ANTROPOMETRINIŲ ŽASTO BEI BLAUZDOS MATMENIMIS IR KŪNO RIEBALŲ MASE MMA taškų suma 0,509 p<0,0001 Raukšlės storis žasto srityje Žasto apimtis Blauzdos apimtis Kūno riebalų masė (proc.) 0,590 p<0,0001 0,577 p<0,0001 0,278 p<0,005 3 LENTELĖ. KORELIACINIAI RYŠIAI (KOEFICIENTAI IR RYŠIŲ REIKŠMINGUMAS) TARP SGKA BALŲ IR ŽASTO, BLAUZDOS ANTROPOMETRINIŲ MATMENŲ BEI KŪNO RIEBALŲ MASĖS SGKA dalių balai Raukšlės storis žasto srityje Žasto apimtis Blauzdos apimtis Kūno riebalų masė Suminis 0,288 p<0,005 Simptomai 0,247 p<0,01 Veiklumas 0,129 p>0,05 Poveikis 0,307 p<0,01 0,017 p>0,05 0,021 p>0,05 0,062 p>0,05 0,029 p>0,05-0,037 p>0,05-0,292 p<0,01-0,023 p>0,05-0,13 p>0,05-0,017 p>0,05-0,073 p>0,05-0,002 p>0,05-0,047 p>0,05 4 LENTELĖ. SGKA BALŲ PRIKLAUSOMYBĖS NUO ŽASTO ODOS RAUKŠLĖS STORIO IR BLAUZDOS APIMTIES TIESINĖS REG- RESINĖS ANALIZĖS REZULTATAI (STANDARTIZUOTI REGRESIJOS KOEFICIENTAI IR RYŠIŲ REIKŠMINGUMAS) Raukšlės storis žasto srityje Blauzdos apimtis Raukšlės storis žasto srityje Blauzdos apimtis Raukšlės storis žasto srityje Blauzdos apimtis Raukšlės storis žasto srityje Blauzdos apimtis Bendra SGKA balų suma 0,481; p=0,0001; -0,323; p=0,006; SGKA balų suma, atspindinti simptomų dažnumą 0,448; p=0,0001; -0,338; p=0,005; SGKA balų suma, atspindinti fizinį veiklumą 0,251; p=0,0441; -0,205; p=0,099; SGKA balų suma, atspindinti ligos poveikį 0,469; p=0,0001; -0,274; p=0,021; 1 pav. SGKA bendros balų sumos pasiskirstymas MMA komponentų žasto, blauzdos antropometrinių matmenų ir kūno riebalų masės. Koreliacinė analizė (3 lentelė) parodė, kad trigalvio raumens žasto nugarinio paviršiaus odos raukšlės storis reikšmingai koreliavosi su SGAK simptomų, poveikio balais ir suminiu balu. Blauzdos apimtis buvo stipriai atvirkščiai susijusi su anketos dalies, kuri aprašo simptomų dažnio ir intensyvumo įtaką GK, balais. Norint patikrinti hipotezę, kad SGKA sudedamosioms dalims, atspindinčioms tiriamųjų gyvenimo kokybę, įtakos gali turėti kai kurie antropometriniai matmenys, atlikta tiesinė regresinė analizė (4 lentelė). Iš lentelės matyti, kad žasto odos raukšlės storis ir blauzdos apimtis buvo reikšmingi veiksniai, tu- teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 167

54 moksliniai tyrimai rintys įtakos SGKA dalims, susijusioms su simptomų intensyvumu, dažnumu ir psichologine būsena. Blauzdos apimtis, skirtingai nei žasto odos raukšlės storis, nebuvo reikšmingas veiksnys, lemiantis fizinį veiklumą. REZULTATŲ APTARIMAS Gauti tyrimo rezultatai parodė, kad ligoniai, sergantys II-III stadijos LOPL, buvo blogos mitybos būklės. Nustatyta, kad 47 proc. atvejų tiriamieji turėjo KMI, mažesnį nei 21. Kai kurių autorių duomenimis, esant tokiam KMI diagnozuojamas ne tik kritinis liesumas, bet ir pagyvenusių žmonių mitybos nepakankamumas, atspindintis baltymų ir kalorijų stoką organizme. Remiantis mokslinių tyrimų duomenimis, sergant LOPL baltymų ir kalorijų malnutriciją provokuoja sisteminių uždegimo mediatorių inicijuotas suaktyvėjęs metabolizmas, audinių katabolizmas, generalizuota audinių hipoksija, respiracinė alkalozė, pamažu besivystanti anoreksija [5, 8, 10]. Nors bazinis metabolizmo greitis nėra labai padidėjęs, tačiau apie 20 proc. yra pagreitėjusi pagrindinė medžiagų apykaita, lemianti katabolinius procesus organizme. Iš literatūros žinoma, kad mitybos nepakankamumas nustatomas proc. sergančiųjų LOPL. Ryškesnis mitybos nepakankamumas stebimas, prisidėjus plaučių emfizemai, kurią sukelia raumenyse esančių baltymų sintezės susilpnėjimas, atsiradęs dėl pablogėjusios baltymų apykaitos organizme, esant uždegiminiam, katabolizmą provokuojančiam procesui [18, 19]. Lėtinės plaučių ligos sukeltas mitybos nepakankamumas inicijuoja biocheminius ir fiziologinius persitvarkymus, neurohormoninę organizmo adaptaciją ligai, todėl dar labiau pablogėja sergančiųjų apetitas, krinta svoris, keičiasi kūno sudėtis. Organizmo metabolinių sistemų pajėgumas pasisavinti maistinių medžiagų teikiamą energiją silpnėja. O vyresniame amžiuje vykstantys fiziologiniai senėjimo procesai, susiję su degeneraciniais organų ir sistemų pokyčiais, dar labiau apsunkina ligos eigą, taip pat blogina maistinių medžiagų rezorbcinį pajėgumą [5]. Nustatyta, kad jei KMI mažesnis nei 25, LOPL eiga sunkėja, prasideda komplikacijos, mažėja atsparumas infekcijoms, dažnėja ligos recidyvai, blogėja gyvenimo kokybė [7, 19]. Sergančiųjų LOPL gyvenimo kokybės tyrimas parodė, kad 92 proc. atvejų ligoniai ja nebuvo patenkinti, o didesnei pusei jų buvo nustatytas vidutinis ir sunkus GK sutrikimas. Kitų autorių duomenimis, LOPL riboja fizinę, psichinę ir socialinę sergančiųjų gerovę [12], susijusią su kasdiene ir intelektualine, pažintine veikla. SGKA yra ligai specifiškas klausimynas ir geriau atspindi ligos įtaką kasdieniam gyvenimui nei bendrieji klausimynai [14], be to, SGKA nėra jautri demografiniams rodikliams [13]. Autorių tyrimai parodė, kad fiziniam aktyvumui, emociniam nusiteikimui turi įtakos kvėpavimo funkcijos susilpnėjimas [14]. Nustatyta, kad susilpnėjus plaučių ventiliacinei funkcijai pablogėja visų organų ir sistemų veikla, visų skeleto raumenų aprūpinimas deguonimi. Susilpnėjus kvėpavimo raumenų jėgai, sumažėja įkvepiamo oro tūris, vystosi sisteminė audinių hipoksija, pamažu degeneruoja kūno liesoji ir riebalų masė, krinta svoris [5]. Molekuliniai sergančiųjų LOPL kacheksijos mechanizmų tyrimai parodė, kad raumenų fibrilių degeneraciją ir apoptozę lemia uždegiminių mediatorių, vėžio nekrozės faktoriaus ir oksidacinio streso tarpusavio sąveika. Nykstant skeleto ir kvėpavimo raumenims, sergantieji nepajėgūs atlikti kasdienius darbus, patenkinti intelektualius poreikius, nes dažnai tam neturi jėgų. Antropometrinių tyrimų reikšmė vertinant LOPL sergančiųjų ligos sunkumą didėja. Schols A. M. ir kiti nurodo [6], kad kūno sandaros tyrimai galėtų būti vertintini kaip sisteminis šios ligos sunkumo žymuo. Kai kurie autoriai nustatė, kad kūno raumenų masė yra geresnis išgyvenamumo rodiklis nei kūno svoris [6, 8]. J.J. Soler-Cataluna ir kiti nustatė, kad raumenų masės sumažėjimas, įvertintas matuojant žasto raumenų apimtį žasto vidurio srityje, yra geresnis mirštamumo prognozės rodiklis nei KMI (normalaus kūno svorio ir nutukusiems pacientams) [20]. Blauzdos raumenų apimtis yra tinkamas mitybos būklės įvertinimo rodiklis, nes stipriai susijęs su biologiniais serumo parametrais (albumino, transferino koncentracija), atspindinčiais mitybos nepakankamumą. [21]. Gauti rezultatai parodė, kad nebuvo patikimo ryšio tarp tiriamųjų mitybos būklės ir GK atspindinčių veiksnių, tačiau raumenų masės sumažėjimas, nustatytas tiriant blauzdos raumenų apimtį, reikšmingai siejosi su balais GK anketos dalies, atspindinčios ligos simptomų dažnį ir intensyvumą. O raumenų ir riebalų masės sumažėjimas, nustatytas matuojant odos raukšlės storį žasto nugariniame trigalvio raumens paviršiuje, reikšmingai siejosi su GK suminiu balu, ligos simptomų dažnį ir intensyvumą bei ligos psichosocialinį poveikį atspindinčiais balais. Tiesinės regresijos analizės duomenimis, riebalų masė lemia visus GK aspektus, o raumenų masė neveikia tik pacientų fizinį aktyvumą atspindinčio veiklumo rodiklio. Ir kitų autorių duomenimis, pacientai dažniausiai ribotą fizinį aktyvumą atspindinčio veiklumo rodiklio nelaiko svarbiu jų GK požymiu, o dažniau linkę anketose nurodyti simptomų sunkumo ir psichinės gerovės apribojimų reikšmę GK [13]. 168 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

55 moksliniai tyrimai IŠVADOS 1. Naudojant St. George kvėpavimo anketą gyvenimo kokybės pablogėjimas nustatytas beveik visiems (92 proc.) vyresnio amžiaus sergantiems LOPL tiriamiesiems, o didesnei daliai jų gyvenimo kokybė buvo vidutiniškai ir stipriai sutrikusi. 2. Remiantis mini mitybos anketa nustatyta, kad dauguma (89 proc. ) vyresnio amžiaus pacientų, sergančių LOPL, turi riziką atsirasti mitybos nepakankamumui, o likusieji (11 proc. pacientų) jau turi mitybos nepakankamumą. Remiantis KMI, mitybos nepakankamumas nustatytas 47 proc. atvejų. 3. Nustatyta, kad tarp SGKA suminio balo ir MMA taškų sumos reikšmingo ryšio nėra. Susiję tik kai kurie anketų komponentai. 4. Kūno raumenų ir riebalų masės rezervus įvertinantys antropometriniai žasto ir blauzdos matmenys atspindi pablogėjusią mitybos būklę, kuri gali lemti ligos simptomų intensyvumą ir psichinę-socialinę gerovę. LITERATŪRA 1. Pasaulinė LOPL diagnostikos, gydymo ir prevencijos strategija. JAV nacionaliniai sveikatos institutai, 2003, 29 p. 2. Furmonavičius T. Gyvenimo kokybės tyrimai medicinoje. (Quality-of-Life Assessement in Medicine). Biomedicina. 2001; 1(2): Mahler DA. How should health-related quality of life be assessed in patients with COPD? Chest. 2000; 117: 54S- 57S. 4. Mallampalli A. Nutritional Management of the Patient with chronic Obstructive pulmonary disease. Nutr Clin Pract. 2004; 19(6): Akner G, Cederholm T. Treatment of protein-energy malnutrition in chronic nonmalignant disorders. Am J Clin Nutr. 2001; 74: Schols AMWJ, Broekhuizen R, Weling-Scheepers CA, Wouters EF. Body composition and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Clin Nutr. 2005; 82: Prescott E. Almdal T, Mikkelsen KL, Tofteng CL, Vestbo J, Lange P. Prognostic value of weight change in chronic obstructive pulmonary disease: results from the Copenhagen City Heart Study. Eur Respir J. 2002; 20: Schols AMWJ. Nutritional and metabolic modulation in chronic obstructive pulmonary disease management. Eur Respir J. 2003; 22 (Suppl.46):81s-86s. 9. Gosker HR, Wouters EF, van der Vusse GJ, Schols AM. Skeletal muscle dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease and chronic hearts failure: underlying mechanisms and therapy perspectives. J Clin Nutr. 2000; 71: Thorsdottir I, Gunarsdottir I. Eriksen B. Screening method evaluated by nutritional status measurements can be used to detect malnourishment in COPD. J Am Dietetic Assoc. 2001; 101(6): Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM. The St. George s Respiratory Questionnaire. Respir Med. 1991; 85(suppl- B): Jakaitytė J., Lesauskaitė V. Ligonių, sergančių lėtinėmis plaučių ligomis, gyvenimo kokybės įvertinimas. (Assessement of quality of life in chronic lung diseases). Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas. 1998; 2(4): Balbieris A, Nargėla RV, Andziulis A, Norvaišas GA. Gyvenimo kokybės matavimai astma sergantiems pacientams Šv. George ligoninės pulmonologinė anketa. (Quality of life measurement for patients with asthma St George s respiratory questionnaire). Vaikų pulmonologija ir alergologija. 2002; 3: Macijauskienė I., Lesauskaitė V., Čygaitė-Buožienė I. Lėtinės obstrukcinės plaučių ligos įtaka vyresnio amžiaus žmonių kasdieninei veiklai. (Influence of chronic obstructive lung disease on daily activities in the elderly). Gerontologija. 2001; 2(2): Petkevičienė L. Dietinio gydymo vadovas (2 dalis). Vilnius: A.Remeikos leidykla; p.13-15, Guigoz Y, Lauque S, Vellas BJ. Identifying the elderly at risk for malnutrition. The Mini Nutritional Assessment. Clin Geriatr Med. 2002; 18: Deurenberg P, Westrate JA, Seidell JC. Body mass index as a measure of body fatness: age- and sex-specific prediction formulas. Br J Nutr. 1991; 65: Morrison WL, Gibson JN, Scrimgeur C, Rennie MJ. Muscle wasting in emphysema. Clin Sci (London) Oct; 75(4): Akner G., Cederholm T. Treatment of protein-energy malnutrition in chronic nonmalignant disorders. Am J Clin Nutr. 2001; 74: Soler-Cataluna JJ, Sanchez L, Martines-Garcia MA, Sanchez RP, Salcedo E, Navarro M. Mid-arm muscle area is a better predictor of mortality than body mass index in COPD. Chest. 2005; 128 (4): Bonnefoy M, Jauffret M, Kostka T, Jusot JF. Usefulness of calf circumference measurement in assessing the nutritional state of hospitalized elderly people. Gerontology. 2002; 48 (3): Straipsnis gautas 2006 m. gruodžio 11 d., aprobuotas 2007 m. kovo 23 d. Received December 11, 2006, accepted March 23, 2007 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 169

56 moksliniai tyrimai OKSIDACINĖ ORGANIZMO SISTEMA IR LAKTAZĖS AKTYVUMAS OXIDATIVE SYSTEM OF AN ORGANISM AND LACTASE ACTIVITY S. VARVUOLYTĖ, D. KALIBATIENĖ, I. GLEMŽIENĖ, E. KAZĖNAITĖ Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Reabilitacijos, sporto medicinos ir slaugos institutas Vilnius University Faculty of Medicine Institute of Rheabilitation, Sports Medicine and Nursing, Vilnius, Lithuania SonataVarvuolytė, SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: laktazė, laktozės toleravimo mėginys, hipolaktazija, malondialdehidas, katalazė. DARBO TIKSLAS: ištirti ir įvertinti laktazės fermentinio aktyvumo ir oksidacinės organizmo sistemos sąryšį padidėjusio ir normalaus arterinio kraujospūdžio sąlygomis. TYRIMO MEDŽIAGA IR METODAI: ištirta 180 abiejų lyčių, sveikų ir sergančių I ar II laipsnio arterine hipertenzija asmenų. Atliktas dalyvių klinikinis tyrimas, laktozės toleravimo mėginys. Nustatyta lipidų peroksidacijos rodmens malondialdehido koncentracija ir antioksidacinės organizmo sistemos rodmens katalazės aktyvumas. REZULTATAI: laktozės toleravimo mėginiu hipolaktazija buvo diagnozuota 32,2 proc. tyrimo dalyvių. Asmenų, sergančių I ar II arterine hipertenzija, vidutinė malondialdehido koncentracija kraujo serume 5,28±2,42 nmol/l buvo aukštesnė nei tiriamųjų be arterinės hipertenzijos 4,49±1,38 nmol/l (p<0,05), tuo tarpu katalazės aktyvumas minėtuose tiriamųjų pogrupiuose nepakito (p>0,05). Hipolaktaziją turinčių asmenų vidutinė malondialdehido koncentracija kraujo serume 4,62±1,69 nmol/l buvo panaši į tiriamųjų, kuriems nustatytas didelis laktazės aktyvumas, 4,83±1,93 nmol/l (p>0,05). Didžiausia malondialdehido koncentracija nustatyta sergantiems I ar II laipsnio arterine hipertenzija asmenims, kurių laktazės fermentinis aktyvumas buvo didelis 5,34±2,57 nmol/l. IŠVADOS. Hipolaktazijos atveju malondialdehido koncentracija ir katalazės aktyvumas kraujo serume nepakito. Malondialdehido koncentracija kraujo serume padidėjo sergant arterine hipertenzija. SUMMARY KEY WORDS: Lactase, lactose tolerance test, hypolactasia, malondialdehyd, catalase. OBJECTIVES: To investigate and evaluate relations between lactase activity and oxidative organism system status under conditions of elevated and normal blood pressure. MATERIAL AND METHODS: One hundred and eighty healthy or with low or mild hypertension individuals underwent clinical examination and lactose tolerance test. They were tested for lipid peroxidation status and antioxidant organism activities by measuring malondialdehyde and catalase concentration in blood serum. RESULTS: The hypolactasia, estimated by lactose tolerance test, rate in sample was 32.2 %. Malondialdehyde concentration 5.28±2.42 nmol/ml in blood serum in case of I or II arterial hypertension was higher than in healthy participants 4.49±1.38 nmol/l (p<0.05), but there was no difference of catalase activity in blood serum of participant subgroups (p>0.05). Malondialdehyde concentration in blood serum in the subgroup with hypolactasia (4.62±1.69 nmol/l) was similar to the one in the subgroup with high active lactase (4.83±1.93 nmol/l), p>0.05. The highest malondialdehyde concentration in blood serum was detected in subjects with I or II arterial hypertension and high active lactase 5.34±2.57 nmol/l. CONCLUSIONS: Malondialdehyde concentration and catalase activity in blood serum did not change in case of hypolactasia. MDA concentration increased in case of hypertension. 170 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

57 moksliniai tyrimai ĮVADAS Laktazė (laktazė florizinhidrolazė, LPH, EC: , , ) glikoproteinas, integruotas plonosios žarnos absorbcinių epiteliocitų mikrogaureliuose [1, 2, 3]. LPH dėl savo laktazinio aktyvumo yra itin svarbus naujagimystės, o vėliau ir kūdikystės periodo mitybai [4]. O dėl pieno ir jo produktų vartojimo tradicijų bei nuolat didėjančio laktozės panaudojimo maisto pramonėje laktazės fermentinio aktyvumo svarba išlieka ir suaugusiam individui. Tačiau daugumos žmonių LPH fermentinis aktyvumas sumažėja iki vienam dešimtadaliui ankstyvojo kūdikystės laikotarpio laktazės fermentinio aktyvumo prilygstančios ribos [4, 5, 6]. Tai pirminė suaugusiųjų hipolaktazija (PSH), organizmo būklė, paveldima autosominiu recesyviniu būdu, pasireiškianti pieno cukraus, laktozės, netoleravimu dėl fiziologinio laktazės fermentinio aktyvumo sumažėjimo [4, 7, 8]. Lietuvoje PSH diagnozuojama daugiau nei trečdaliui gyventojų [9, 10]. Suaugusių asmenų laktazės fermentinio aktyvumo sumažėjimo kilmė yra dvejopa: dėl jau anksčiau minėto fiziologinio LPH fermentinio aktyvumo sumažėjimo PSH atveju ir antrinės hipolaktazijos [7, 8, 11, 12]. Dažniausios antrinės hipolaktazijos priežastys virškinimo trakto ligos, kurių metu yra pažeidžiami plonojo žarnyno šepetinio krašto epiteliocitai [7, 8, 12]. Sumažėjęs plonosios žarnos fermento laktazės aktyvumas, būdingas ir PSH, ir antrinei hipolaktazijai, sutrikdo laktozės, pagrindinio pieno angliavandenio, skaidymą ir gali pasireikšti klinikiniu laktozės netoleravimu arba likti asimptominiu [4, 7, 12]. Klinikinis laktozės netoleravimas tai skausmingi virškinimo trakto simptomai: pilvo gurguliavimas, spazminio pobūdžio pilvo skausmas, vidurių pūtimas, gurguliavimas, viduriavimas ar varginantys sisteminio pobūdžio negalavimai: galvos skausmas ir svaigimas, ilgalaikis nuovargis, raumenų ir sąnarių skausmai [7, 10, 13]. Mažas plonosios žarnos epiteliocitų mikrogaurelių fermento laktazės aktyvumas riboja ir apsunkina pieno, vieno iš svarbiausių sveikos ir subalansuotos mitybos komponentų, vartojimą, o kartu gali sutrikdyti organizmui svarbių mikronutrientų absorbciją. Apie 70 proc. patenkančio į organizmą kalcio kiekio yra gaunama iš pieno ir jo produktų [12], todėl tikėtina, kad hipolaktazijos atveju šio mikroelemento absorbcija gali būti labiausiai veikiama. Nors arterinės hipertenzijos išsivystymą lemia daugelis priežasčių, tačiau šiuo metu jau neabejojama kalcio įtaka šios lėtinės ligos išsivystymui ir eigai [12, 14]. Oksidacinis stresas organizmo būsena, kai susidaro didelis laisvųjų radikalų kiekis ir yra nusilpę antioksidaciniai mechanizmai [15, 16]. Laisvieji radikalai yra labai svarbūs širdies ir kraujagyslių ligų, ypač aterosklerozės patogenezei [15, 16]. Arterinė hipertenzija gali būti vertinama kaip tam tikra organizmo oksidacinio streso būklė, kuri lemia aterosklerozės vystymąsi [17] ir organų taikinių širdies, smegenų, inkstų, kraujagyslių pažeidimą [18]. Oksidacinio streso, pažeistos laisvųjų deguonies radikalų susidarymo ir antioksidacinės sistemos aktyvumo pusiausvyros, intensyvumą atspindi organizmo peroksidacinę ir antioksidacinę sistemą apibūdinančių rodmenų pokyčiai. Lipidų peroksidacija, viena iš ląstelės metabolizmo grandžių, įprastinėmis fiziologinėmis sąlygomis vyksta tam tikru greičiu ir yra priklausoma nuo endogeninių antioksidantų [19]. Iš jų svarbiausi fermentiniai antriniai antioksidantai: superoksido dismutazė, katalazė, glutationperoksidazė, glutationreduktazė [15, 19]. Fermentiniai antioksidantai ląstelėje yra arti laisvųjų radikalų susidarymo vietos ir su jais reaguoja anksčiau, nei pasireiškia jų žalingas poveikis [15]. Lipidų peroksidacijos produktai, reaktyviosios deguonies dalelės, dalyvauja visose ląstelių vystymosi proceso grandyse. Maža šių medžiagų koncentracija yra naudinga intraląstelinių signalinių sistemų, apsaugančių nuo mikroorganizmų, funkcionavimui [20]. Didelė laisvųjų radikalų koncentracija, priešingai, yra svarbi ligų patogenezei dėl toksinių deguonies junginių, peroksidų, laisvųjų radikalų nulemto sutrikdyto ląstelių membraninio laidumo, uždegimo vystymosi, pakitusios organų funkcijos. Yra duomenų apie lipidų peroksidacijos valdymo pokyčių ir antioksidacinės sistemos išsekimo glaudų ryšį su įvairia lėtine patologija, t. y. virškinimo trakto [21] bei širdies ir kraujagyslių sistemos [15, 16, 22, 23] ligomis. Oksidacinis stresas yra susijęs su šiomis virškinimo trakto ligomis: pankreatitu, dvylikapirštės žarnos opalige, opiniu kolitu, gliutenine enteropatija [24, 25]. Vertinant pacientų, sergančių arterine hipertenzija, antioksidacinės sistemos aktyvumą ir lipidų peroksidaciją, pastebėtas perteklinis reakcinių deguonies rūšių kiekis ir antioksidacinių fermentų aktyvumo sumažėjimas tiek kraujuje, tiek ir keliose kitose ląstelinėse sistemose [26], apimančiose ne vien kraujagyslių sienelių ląsteles [27], bet ir tas, kurios surandamos cirkuliuojančiame kraujuje [28]. Sergantiesiems hipertenzija laisvieji deguonies radikalai padidina bazinį kraujagyslinį tonusą, sukelia kraujagyslinę monocitinių makrofagų infiltraciją ir taip susilpnina endotelį [29]. Moksliniais tyrimais patvirtintas antioksidacinės organizmo sistemos pokyčių ir malabsorbcijos ryšys [30]. Tačiau, kaip plonosios žarnos fermento laktazės aktyvumo pokyčiai susiję su arterinę hipertenziją lydinčiu oksidaciniu stresu, duomenų nėra. teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 171

58 moksliniai tyrimai TYRIMO TIKSLAS buvo ištirti ir įvertinti laktazės fermentinio aktyvumo ir oksidacinės organizmo sistemos sąryšį padidėjusio ir normalaus arterinio kraujospūdžio sąlygomis. TYRIMO MEDŽIAGA IR METODAI Tyrimas atliktas metais Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Vidaus ligų pagrindų ir slaugos katedros bazėje bei dviejose Vilniaus miesto pirminės sveikatos priežiūros įstaigose: UAB Baltupių šeimos medicinos centre ir Centro poliklinikos VšĮ Naujamiesčio filiale. Tyrimo populiacijai pasirinkome asmenis, studijuojančius Vilniaus universiteto Medicinos fakultete ir registruotus paminėtų sveikatos priežiūros įstaigų keliose apylinkėse. Tinkama tyrimui populiacija sudaryta pagal įtraukimo į tyrimą kriterijus: abiejų lyčių, vyresni nei 18 metų amžiaus, sveiki arba sergantys I ar II arterine hipertenzija (AH) bei išbraukimo kriterijus: dekompensuotos lėtinės ligos (dėl poveikio į organizmo metabolizmą), kiti sveikatos sutrikimai ar jų gydymo metodai, galintys trikdyti laktozės toleravimo mėginio atlikimą ir paveikti rezultatus, o kartu apsunkinti pastarųjų interpretaciją, pavyzdžiui, gliukozės tolerancijos sutrikimas ar cukrinis diabetas, prieskydinių liaukų patologija, antibiotikų vartojimas anksčiau nei prieš dvi savaites. Tinkamą tyrimui populiaciją išsamiai supažindinome su atliekamo tyrimo tikslais, galimomis komplikacijomis ir nauda pačiam tyrimo dalyviui. Norintieji dalyvauti užpildė ir pasirašė informuoto asmens sutikimo formas. Tinkama tyrimo populiacija prilygo savo dydžiu tyrimo dalyvių grupei, nes beveik visi, gavusieji informacijos apie rengiamą tyrimą, sutiko dalyvauti. Tyrimui leidimą išdavė Lietuvos bioetikos komitetas. Leidimo Nr.23 ( ). Iš viso ištyrėme 180 asmenų, 132 moteris (73,3 proc.) ir 48 vyrus (26,7 proc.), nuo 19 iki 74 metų amžiaus, amžiaus vidurkis 35,69±17,905 metų. Moterų amžiaus vidurkis 35,17±17,798 metų buvo panašus į vyrų 37,73±18,307 (p=0,154). Be to, 67 (37,2 proc.) tiriamieji sirgo I ar II arterine hipertenzija. Visiems tiriamiesiems atlikome peroralinį laktozės toleravimo mėginį ir oksidacinio streso rodmenų tyrimą. LAKTOZĖS TOLERAVIMO MĖGINYS (LTM) Mėginį atlikome visiems tyrimo dalyviams tarp 7 ir 9 val. ryto po valandų trukusios naktinės nevalgymo pertraukos. Gliukomačiu Accutrend GCT (Rosche laboratoric diagnostics) išmatavome gliukozės koncentraciją kapiliariniame kraujyje nevalgius ir tris kartus kas 20 min. po 16,7 proc. 300 ml vandeninio laktozės tirpalo išgėrimo. Pagal gautus gliukozės koncentracijos kapiliariniame kraujyje matavimų rezultatus vertinome glikeminės kreivės pakilimą: neviršijantį 1,1 mmol/l siejome su dideliu plonosios žarnos fermento laktazės aktyvumo sumažėjimu arba hipolaktazija; didesnį nei 1,1 mmmol/l su pakankamu laktazės fermentiniu aktyvumu arba normolaktazija [31, 32]. OKSIDACINIO STRESO RODMENŲ AKTYVUMO ĮVERTINIMAS Tiriamųjų organizmo peroksidacinę būklę vertinome pagal malondialdehido (MDA) koncentraciją kraujo serume. Kiekybiniam lipidų peroksidacijos rodmeniui nustatyti buvo naudojama jo transformacija į spalvotą junginį su tiobarbitūrine rūgštimi. MDA galutinis riebalų rūgščių peroksidacijos produktas reaguoja su tiobarbitūrine rūgštimi, sudarydamas spalvotą kompleksą, kuris apibūdinamas absorbcijos maksimumu, kai bangos ilgis 532 nm. Duomenys išreiškiami nmol/ml [33]. Antioksidacinės sistemos būklę vertinome pagal katalazės (KAT) aktyvumą kraujo serume. KAT aktyvumo įvertinimo metodas grindžiamas vandenilio peroksido kiekio mažėjimu laiko atžvilgiu. Vandenilio peroksidas sudaro stabilų spalvotą kompleksą su amonio molibdatu, kai bangos ilgis 410 nm. Fermento aktyvumas išreiškiamas nmol/l/min [34]. STATISTINĖ DUOMENŲ ANALIZĖ Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant programų paketą SPSS 14.0 for Windows (SPSS, Chicago, Ill., USA). Rodiklių vidurkių hipotezei tikrinti apskaičiuotas Student o (t) kriterijus, kai duomenys atitinka nominalųjį pasiskirstymą. Be to, naudojome vienfaktorinę dispersinę analizę (ANOVA) kelioms grupėms palyginti ir mažiausiai reikšmingo skirtumo kriterijų. Skirtumai statistiniu požiūriu reikšmingi, kai paklaidos tikimybės reikšmė p<0,05. Hipotezėms apie požymio dispersijos tolygumą ir požymių nepriklausomumą patikrinti taikėme χ² kriterijų (tiriamojo požymio proporcijos lyginamosiose grupėse statistiškai reikšmingai skiriasi, o požymiai nepriklausomi, kai p<0,05). TYRIMO REZULTATAI Pagal LTM metu nustatytą maksimalų glikeminės kreivės pakilimą 122 (67,8 proc.) tyrimo dalyviams plonosios žarnos fermento laktazės aktyvumą įvertino- 172 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

59 moksliniai tyrimai me kaip didelį, o 58 (32,2 proc.) nustatėme hipolaktaziją arba mažą laktazės fermentinį aktyvumą. Iš jų hipolaktaziją diagnozavome 43 moterims (32,6 proc.) ir 15 vyrų (31,3 proc.). Hipolaktazija ir tiriamųjų lytis buvo nepriklausomi požymiai (χ²=0,028; df=1; p=0,866). Vidutinė MDA koncentracija kraujo serume tiriamiesiems su AH buvo didesnė nei nesergantiems asmenims (1 lentelė). Tačiau, lygindami tų pačių pogrupių vidutinį KAT aktyvumą kraujo serume, skirtumo nenustatėme (1 lentelė). Įvertinome oksidacinio streso rodmenų vidutines reikšmes ir asmenų, kuriems laktazės fermentinis aktyvumas buvo mažas arba pakankamas, pogrupiuose. Tiriamųjų, kuriems LTM nustatėme hipolaktaziją, ir pakankamai aktyvią laktazę turinčių asmenų peroksidacinę organizmo būklę atspindinčio MDA koncentracijos vidutinės reikšmės buvo panašios (2 lentelė). KAT, antioksidacinės sistemos rodmens, aktyvumo vidutinių reikšmių skirtumo nevienodo laktazės fermentinio aktyvumo pogrupiuose taip pat nenustatėme (2 lentelė). Atlikome MDA ir KAT koncentracijų kraujo serume vidutinių reikšmių palyginimą asmenims, sergantiems AH ir nesergantiems, atsižvelgdami į laktazės fermen- 1 pav. Laktazės fermentinio aktyvumo, arterinės hipertenzijos ir lipidų peroksidacijos rodmens, malondialdehido ryšiai. 1 nesergantys arterine hipertenzija tiriamieji, kuriems nustatytas mažas laktazės fermentinis aktyvumas; 2 nesergantys arterine hipertenzija tiriamieji, kuriems nustatytas didelis laktazės fermentinis aktyvumas; 3 sergantys arterine hipertenzija tiriamieji, kurių laktazės fermentinis aktyvumas mažas; 4 sergantys arterine hipertenzija tiriamieji, kurių laktazės fermentinis aktyvumas didelis 1 LENTELĖ. VIDUTINĖS OKSIDACINIO STRESO RODMENŲ REIKŠMĖS SERGANČIŲ I AR II ARTERINE HIPERTENZIJA IR NE- SEGANČIŲ ASMENŲ POGRUPIUOSE Oksidacinio streso rodmenų vidutinės reikšmės Malondialdehido koncentracijos kraujo serume nmol/ml Katalazės aktyvumo kraujo serume nmol/l/min Sergantieji arterine hipertenzija (n=67) Nesergantieji arterine hipertenzija (n=113) p reikšmė 5,28±2,42 4,49±1,38 0,016 46,8±14,46 49,18±11,37 0,251 2 LENTELĖ. VIDUTINĖS OKSIDACINIO STRESO RODMENŲ REIKŠMĖS ASMENŲ, TURINČIŲ SKIRTINGĄ LAKTAZĖS FERMENTI- NĮ AKTYVUMĄ Laktazės fermentinis aktyvumas Oksidacinio streso rodmenų vidutinės reikšmės Mažas (n=58) Didelis (n=122) p reikšmė Malondialdehido koncentracijos kraujo serume nmol/ml Katalazės aktyvumo kraujo serume nmol/l/min 4,62±1,69 4,83±1,93 0,448 46,58±14,21 48,37±12,33 0,380 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 173

60 moksliniai tyrimai 3 LENTELĖ. LAKTAZĖS FERMENTINIO AKTYVUMO, ARTERINĖS HIPERTENZIJOS IR ANTIOKSIDACINĖS ORGANIZMO BŪKLĖS RODMENS, KATALAZĖS RYŠIAI Laktazės fermentinis aktyvumas Oksidacinio streso rodmens vidutinės reikšmės Katalazės aktyvumo kraujo serume nmol/l/min Mažas (n=58) Sergantieji arterine hipertenzija (n=21) Nesergantieji arterine hipertenzija (n=37) Didelis (n=122) Sergantieji arterine hipertenzija (n=46) Nesergantieji arterine hipertenzija (n=76) p reikšmė 44,6±17,34 48,3±12,31 47,8±13,03 49,61±10,95 0,443 tinį aktyvumą. Didžiausia MDA koncentracija buvo nustatyta sergantiems AH ir turintiems pakankamai aktyvią laktazę tiriamiesiems 5,34±2,57 nmol/ml. Ne daug nuo jų skyrėsi sergančių AH, kuriems diagnozavome hipolaktaziją, MDA koncentracija 5,15±2,1 nmol/ml. Tačiau nesergančių AH asmenų pakankamo ir mažo laktazės aktyvumo pogrupiuose lipidų peroksidacijos rodmens, MDA, koncentracijos kraujo serume vidutinės reikšmės, atitinkamai 4.62±1,42 nmol/ml ir 4,23±1,28 nmol/ml, jau buvo mažesnės nei tyrimo dalyvių, sergančių AH ir turinčių pakankamai aktyvią laktazę (1 paveikslas). KAT koncentracijos kraujo serume vidutinės reikšmės buvo panašios visuose keturiuose tiriamųjų pogrupiuose: sergančių AH ir turinčių mažo ar didelio aktyvumo laktazę bei nesergančių, kuriems LTM nustatyta hipolaktazija arba normolaktazija (3 lentelė). REZULTATŲ APTARIMAS Tyrimo metu nustatytas 32,2 proc. hipolaktazijos dažnis bendroje tyrimo populiacijoje koreliuoja su metais prof. D. Kalibatienės atlikto epidemiologinio hipolaktazijos tyrimo duomenimis. Epidemiologinio tyrimo metu sumažėjęs plonosios žarnos fermento laktazės aktyvumas nustatytas 34 proc. praktiškai sveikų šalies gyventojų [9, 10]. Tiriamųjų, kuriems diagnozavome hipolaktaziją, ir tų, kurių laktazės fermentinis aktyvumas įvertintas kaip didelis, MDA ir KAT koncentracijos kraujo serume buvo panašios. Tai galima būtų paaiškinti tuo, kad PSH yra fiziologinė organizmo būklė, tad oksidacinio streso rodmenų skirtumų ir nenustatėme nevienodo laktazės fermentinio aktyvumo pogrupiuose. O pastebėta didesnės malondialdehido koncentracijos tendencija tiriamiesiems, kurių laktazės fermentinis aktyvumas didelis, lyginant su hipolaktazikais sergančiųjų ir nesergančiųjų AH pogrupiuose, galėtų būti aiškinama padidėjusio arterinio kraujospūdžio įtaka. Tyrimų duomenų apie organizmo oksidacinės sistemos būklę atspindinčių rodmenų ryšį su laktazės fermentiniu aktyvumu nėra. Tyrimo metu gautas MDA koncentracijos vidutinių reikšmių padidėjimas sergančių AH, lyginant su nesergančių asmenų (p<0,05), sutapo su kitų tyrimų, vertinusių lipidų peroksidų koncentracijos pokyčius sergant lėtinėmis širdies kraujagyslių sistemos ligomis [29]. Be to, pastebėta, kad arterinio kraujospūdžio dydis nelemia oksidacinio streso intensyvumo [29]. Padidėjusio arterinio kraujospūdžio sąlygomis MDA ryškiausiai pakinta iš visų lipidų peroksidacijos produktų, palyginti su kitais aldehidais, jo koncentracija padidėja tiek periferiniuose mononuklearuose, tiek pačiame kraujo serume [29]. MDA, reaktyviausias lipidų peroksidacijos produktas, kartu su kitais aldehidais dalyvauja citotoksiniuose procesuose, indukuoja oksidacines modifikacijas ląstelėse ir mažo tankio lipoproteinų molekulėse, taip didindamas lėtinių širdies kraujagyslių sistemos ligų, taip pat ir arterinės hipertenzijos, riziką [15, 19, 29]. IŠVADOS 1. Hipolaktazijos atveju malondialdehido koncentracija ir katalazės aktyvumas kraujo serume nepakito. 2. Malondialdehido koncentracija kraujo serume padidėjo sergant arterine hipertenzija. LITERATŪRA 1. Arribas JCD, Herrero AG, Martin-Lomas M, Canada FJ, He S, Withers SG. Differential mechanism based labeling and unequivocal activity assignment of the two active sites of intestinal lactase/phlorizin hydrolase. Eur J Biochem. 2000; 267: teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

61 moksliniai tyrimai 2. Swallow DM. Genetics of lactase persistence and lactose intolerance. Annu Rev Genet. 2003; 37: Mantei N, Villa M, Enzler T, Wacker H, Boll W, James P et al. Complete primary structure of human and rabbit lactase-phlorizin hydrolase: implications for biosynthesis, membrane anchoring and evolution of the enzyme. Embo J. 1988; 7: Matthews SB, Campbell AK. Lactose intolerance in the young: a new perspective. Welsh Paediatric J. 2004; 20: Nichols BL, Dudley MA, Nichols VN, Putman M, Avery SE, Fraley JK, Quaroni A, Shiner M, Carrazza FR. Effects of malnutrition on expression and activity of lactase in children. Gastroenterology. 1997; 112: Blomme B, Gerlo E, Hauser B, Vandenplas Y. Disaccharidase activities in Belgian children: reference intervarls and comparison with non-belgian Caucasian children. Acta Paediatr. 2003; 92: Vesa TH, Marteau P, Korpela R. Lactose Intolerance. J Am Coll Nutr. 2000; 19:165S-75S. 8. Sahi T. Hypolactasia and lactase persistence. Historical review and the terminology. Scand J Gastroenterol. Suppl.1994; 202: Kalibatienė D. Recent advances in the study of lactose malabsorption in Lithuania. Acta Medica Lituanica. 1994; 1: Kalibatienė D. Hipolaktazija: epidemiologija, klinika, diagnostika, gydymas. Vilnius. 1998: Montalto M, Curigliano V, Santoro L, Vastola M, Cammarota G, Manna R et al. Management and treatment of lactose malabsorption. World J Gastroenterol. 2006; 12(2): McBean LD, Miller GD. Allying fears and fallacies about lactose intolerance. J Am Diet Assoc. 1998; 98(6): Srinivasan R, Minocha A. When to suspect lactose intolerance. Symptomatic, ethnic, and laboratory clues. Postgrad Med. 1998; 104: Jarvis KK, Miller GD. Overcoming the barrier of lactose intolerance to reduce health disparities. J Natl Med Assoc. 2002; 94: Kazakevičius R.V. Hipoksija. Oksidacinis stresas. Apoptozė. Vilnius. 2007: Jarašiūnienė D, Šimaitis A. Oksidacinis stresas ir endotelinė disfunkcija. Medicina. 2003; 39(12): Romero JC, Reckelhoff JF. Role of angiotensin and oxidative stress in essential hypertension. Hypertension. 1999; 34: Raij L. Nitric oxid in hypertension: relationship with renal injury and left ventricular hypertrophy. Hypertension. 1998; 31: Kučinskienė Z. Laisvaradikalinė oksidacija, antioksidacinė gynyba ir ligos. Laboratorinė medicina. 2001; 9(1): Mates JM, Perez-Gomez C, De Castro IN. Antioxidant enzymes and human diseases. Clin Biochem. 1999; 32(8): Thomson A, Hemphill D, Jeejeebhoy KN. Oxidative stress and antioxidants in intestinal disease. Dig Dis. 1998; 16(3): Schnaclenberg CG. Oxygen radicals in cardiovascular renal disease. Curr Opin Pharmacol. 2002; 2 (2): Cai H, Harrison DG. Endothelial dysfunctionin cardiovascular disease: the role of oxidant stress. Circ Res. 2000; 87: Glemžienė I, Kalibatienė D, Kalpokaitė Z, Kazėnaitė E. The role of oxidative stress in digestive tract morbidity. Acta Medica Lituanica. 2001; 8(1): Glemžienė I, Kazėnaitė E, Kalibatienė D. Changes of oxidative stress and haematological indices in case of glutenic enteropathy associated with rheumatoid arthritics. Acta Medica Lithuanica. 2002; 9(2): McIntyre M, Bohr DF, Dominiczak AF. Endothelial function in hypertension: the role of superoxide anion. Hypertension. 1999; 34: Orie NN, Zidek W, Tepel M. Reactive oxygen species in essential hypertension and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Hypertens. 1999; 12: Yasunari K, Maeda K, Nakamura M, Yoshikawa J. Oxidative stress in leukocytes is a possible link between blood pressure, blood glucose, and C-reactive protein. Hypertension. 2002; 39: Redon J, Oliva MR, Tormos C, Giner V, Chaves J, Iradi A, Saez GT. Antioxidant activities and oxidative stress byproducts in human hypertension. Hypertension. 2003; 41: Cimen MY, Cimen OB, Kacmaz M et al. Oxidant antioxidant status of the erythrocytes from patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2000; 19(4): Arola H. Diagnosis of hypolactasia and lactose malabsorption. Scand J Gastroenterol. Suppl 1994; 202: Peuhkuri K, Vapaatlo H, Korpela R. Wide variations in the testing of lactose tolerance: results of a questionnaire in Finnish health care centers. Scand J Clin Lab Invest. 2000; 60: Gavrilov VB, Gavrilova AR, Mazul LM. Analiz metodov opredelenija produktov perekisnovo okislenija lipidov v syvorotke krovi po testu s tiobarbiturovoj kislotoj. Voprosy medicinskoj chimiji. 1987; 1: Karoliuk MA, Ivanova LJ, Majorova IS, Tokarev VE. Metod opredelenija aktivnosti katalazi. Lab Delo. 1989; 1: Straipsnis gautas 2006 m. gruodžio 20 d., aprobuotas 2007 m. kovo 5 d. Received December 20, 2006, accepted March 05, 2007 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 175

62 moksliniai tyrimai RŪKYMO POVEIKIS LIPIDŲ PEROKSIDACIJOS ŽYMENIUI MALONDIALDEHIDUI, PRIKLAUSOMAI NUO VITAMINO E KONCENTRACIJOS KRAUJO SERUME INFLUENCE OF SMOKING ON MALONDIALDEHYDE AS MARKER OF LIPID PEROXIDATION IN RELATION WITH BLOOD SERUM VITAMIN E CONCENTRATION L. R. ČERNIAUSKIENĖ 1, D. I. LUKŠIENĖ 1, A. TAMOŠIŪNAS 2 1 Kauno medicinos universiteto Kardiologijos instituto Lipidų ir oksidacinio streso žymenų tyrimo grupė ir 2 Populiacinių tyrimų laboratorija 1 Research Group for Lipids and Oxidative Stress Parameters and 2 Laboratory of Population Studies, Institute of Cardiology, Kaunas University of Medicine, Kaunas, Lithuania Liucija Rita Černiauskienė klbioch@kmu.lt SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: rūkymas, malondialdehidas, vitaminas E. DARBO TIKSLAS: nustatyti rūkymo įtaką vidutinio amžiaus vyrų lipidų peroksidacijos žymens malondialdehido (MDA) koncentracijai kraujo serume ir jos padidėjimui, susijusiam su lėtinių neinfekcinių ligų rizika, priklausomai nuo antioksidantinio vitamino E koncentracijos kraujo serume. TYRIMO MEDŽIAGA IR METODAI. Tiriamieji metų amžiaus vyrai: 99 reguliariai rūkantieji (amžius 53,6±5,7 metų) ir 88 niekada nerūkiusieji (amžius 54,6±5,3 metų). Serumo MDA ir vitamino E koncentracija matuota fluorimetriniais metodais. REZULTATAI. Reguliariai rūkančių vyrų MDA koncentracija buvo reikšmingai didesnė negu niekada nerūkiusių vyrų: 5,04±0,79, palyginti su 4,74±0,66 µmol/ (p<0,001). Padidėjusios MDA koncentracijos ( 5,0 µmol/l) dažnis tarp rūkančiųjų buvo reikšmingai didesnis negu tarp nerūkiusiųjų: 54,5 proc., palyginti su 31,8 proc. (šansų santykis 2,68 (95 proc. PI 1,41-5,10)) (p=0,002). Pogrupyje vyrų, kuriems nustatytas subklinikinis vitamino E nepakankamumas (<20 µmol/l), tarp reguliariai rūkančiųjų padidėjusios MDA koncentracijos dažnis buvo reikšmingai didesnis negu tarp niekada nerūkiusiųjų: 76,9 proc., palyginti su 35,5 proc. (šansų santykis 6,06 (95 proc. PI 1,90-20,0)) (p=0,002). Pogrupyje vyrų, kurių vitamino E koncentracija buvo 20 µmol/l, tarp reguliariai rūkančiųjų padidėjusios MDA koncentracijos dažnis buvo nereikšmingai didesnis negu tarp niekada nerūkiusiųjų: 41,7 proc., palyginti su 29,8 SUMMARY KEY WORDS: smoking, malondialdehyde, vitamin E AIM OF THE STUDY to determine the influence of tobacco smoking on concentration of lipid peroxidation marker serum malondialdehyde (MDA) and it s increase level, that is associated with a risk of noncommunicable diseases, in relation to the level of antioxidant vitamin E concentration. MATERIALS AND METHODS. 187 males aged years: 99 current smokers (age 53.6±5.7 years) and 88 never-smokers (age 54.6±5.3 years). Serum MDA and vitamin E concentrations have been measured by fluorimetrical methods. RESULTS. MDA level of current smokers was significantly higher (p<0.001) than that of never-smokers (5.04±0.79 versus 4.74±0.66 µmol/l). Rate of increased MDA level ( 5.0 µmol/l) among current smokers was also significantly: 54.5% versus 31.8% (odds ratio 2.68 (95% CI )) (p=0.002). In the subgroup of males with subclinical deficiency of vitamin E (serum concentration <20 µmol/l) among smokers the frequency of increased MDA level was significantly higher than among nonsmokers: 76.9% versus 35.5% (odds ratio 6.06 (95% CI )) (p=0.002). In the subgroup of males with higher concentration of vitamin E ( 20 µmol/l) the frequency of increased level of MDA among smokers was not significantly higher: 41.7% versus 29.8% (odds ratio 1.68 (95% CI )) (p=0.254). CONCLUSION. Smoking significantly increases the level of lipid peroxidation marker MDA for middle- 176 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

63 moksliniai tyrimai proc. (šansų santykis 1,68 (95 proc. PI 0,73-3,89)) (p=0,254). IŠVADA. Rūkymas reikšmingai didina vidutinio amžiaus vyrų lipidų peroksidacijos lygį, ir šis poveikis yra labai susijęs su antioksidantinio vitamino E koncentracija kraujo serume. aged males, and this influence has been related with the level of serum vitamin E concentration. ĮVADAS Oksidaciniu stresu vadinama organizmo būsena, kai tarp reaktyviųjų deguonies metabolitų (laisvųjų radikalų) ir antioksidantų susidaro disbalansas. Oksidacinio streso tiesioginė įtaka aterogenezės, ypač išeminės širdies ligos (IŠL), atsiradimui pasireiškia, kai reaktyvieji deguonies metabolitai sukelia lipidų peroksidaciją. Lipidų peroksidacija yra tiesiogiai susijusi su juose esančių nesočiųjų riebalų oksidacija. Tradicinis oksidacinio streso žymuo yra malondialdehido (MDA) koncentracija audiniuose. MDA koncentracija kraujo serume atspindi laisvųjų radikalų sukeliamų lipidų peroksidacijos produktų susidarymą [1]. Nors oksidacinio streso žymenų skalė didėja, matuojant laisvųjų radikalų sukeliamus baltymų junginius (proteinų karbonilus), DNR oksidacijos produktus (8-oksoguaniną), prostaglandinų šeimos izomerus (F 2 -izoprostanus ir kt.), bet daugelyje studijų MDA koncentracija glaudžiai koreliuoja su kitų oksidacinio streso žymenų lygmenimis [1, 2, 3, 4, 5]. MDA koncentracijos padidėjimas, kaip ir kitų oksidacinio streso žymenų lygio padidėjimas, nustatytas asmenims, kurie serga IŠL, vėžiu, cukriniu diabetu, katarakta ir kitomis ligomis, susijusiomis su vyresniu amžiumi [5, 6, 7, 8, 9]. Mūsų populiacijos atrankų respondentams serumo MDA koncentracijos tyrimai atliekami nuo 1987 metų. MONICA-2 populiacinės studijos atrankos metų vyrų pirmųjų šešerių metų stebėjimo duomenimis, nustatyta, kad padidėjusi MDA koncentracija ( 5,0 µmol/l) yra reikšmingai susijusi su bendrojo mirtingumo padidėjimu (duomenys standartizuoti pagal amžių ir rūkymą) [10]. Rūkymas vienas iš pagrindinių širdies ir kraujagyslių ligų bei vėžio rizikos veiksnių. Neigiama rūkymo įtaka mūsų gyventojų sveikatai yra ypač aktuali vyrams, nes jie rūko daug dažniau ir intensyviau negu moterys [11]. Mūsų populiacijoje rūkančių vyrų mirtingumo rizika reikšmingai didesnė negu niekada nerūkiusių vyrų [11]. Rūkymo žala organizmui yra tiesiogiai susijusi su pažeidimais, kuriuos sukelia oksidacinis stresas [2, 3]. Tabako dūmuose yra daug toksinių junginių, tarp jų ir laisvųjų radikalų. Padidėjęs lipidų peroksidacijos produktų kiekis yra nustatytas rūkančių žmonių kraujo serume ir lipoproteinuose, ir jis gali būti viena svarbių priežasčių, dėl kurių rūkymas sukelia pažeidimus kraujagyslėse [1, 4]. Rūkančių žmonių kraujo serume MDA ir kitų oksidacinio streso žymenų lygio padidėjimas nustatomas beveik visuose šioje srityje atliekamuose darbuose jau daugelį metų [1, 2, 3, 4]. Vienas iš pagrindinių antioksidantų, kurie stabdo lipidų peroksidacijos lygio padidėjimą, veikiant įvairiems oksidacinį stresą sukeliantiems veiksniams, yra vitaminas E, kuris yra svarbiausias mažo tankio lipoproteinų antioksidantas, saugantis juos nuo oksidacijos [12]. Vitamino E koncentracija žmonių kraujo serume yra atvirkščiai susijusi su lėtinių neinfekcinių ligų rizika [13, 14]. Remiantis daugelyje šalių atliktų populiacinių tyrimų duomenimis, prieita prie išvados, kad koreguota pagal lipidus maža vitamino E koncentracija (<20 µmol/l) yra susijusi su IŠL, vėžio ir kataraktos didesne rizika ir ji laikoma subklinikiniu šio vitamino nepakankamumu [14]. Mūsų ankstesniųjų tyrimų duomenimis, vidutinio amžiaus vyrų, kurių vitamino E koncentracija serume buvo <20 µmol/l, sergamumo IŠL rizika ir bendrojo mirtingumo rizika buvo didesnė negu asmenų, kurių vitamino E koncentracija buvo 20 µmol/l [10, 14]. Šio darbo tikslas nustatyti rūkymo įtaką vidutinio amžiaus vyrų tradicinio lipidų peroksidacijos žymens MDA koncentracijai kraujo serume, priklausomai nuo vitamino E koncentracijos lygio serume. TYRIMO KONTINGENTAS IR METODAI Darbe pateikti metų vyrų, kurių ištirti rūkymo įpročiai ir atlikti lipidų peroksidacijos tradicinio žymens MDA koncentracijos ir vitamino E koncentracijos serume tyrimai, duomenys. Šie asmenys buvo Kauno vidutinio amžiaus gyventojų atsitiktinės atrankos respondentai, kurių sveikatos patikrinimas atliktas metais, vadovaujantis Pasaulinės sveikatos organizacijos Širdies ir kraujagyslių ligų bei jų rizikos veiksnių ilgalaikio tyrimo programos kodiniu pavadinimu MONICA (Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) protokolu [15]. Rūkymo įpročiai buvo tiriami apklausos būdu: reguliariai rūkančiais laikomi tie asmenys, kurie kasdien surūkydavo bent po vieną cigaretę. teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 177

64 moksliniai tyrimai Šiame straipsnyje palyginti metų niekada nerūkiusių vyrų (N=88) ir reguliariai rūkančių (N=99) vyrų MDA ir vitamino E koncentracijos kraujo serume tyrimo duomenys. Reguliariai rūkančių vyrų surūkomų per dieną cigarečių skaičius buvo 15,3±7,9. MDA koncentracija kraujo serume matuota fluorimetriniu metodu [16]. Rūgščioje terpėje 100 o C temperatūroje MDA su 2-tiobarbiturine rūgštimi sudaro raudoną fluorescuojantį junginį, kurį sužadinus prie 515 nm, fluorescencijos maksimumas matuojamas prie 553 nm. Vitamino E koncentracija matuota fluorimetriniu metodu: heksaniniame ekstrakte matuojama 320 nm ilgio bangos fluorescencija, kuri sužadinama 295 nm banga [17]. Vitamino E koncentracija buvo koreguota pagal lipidų lygmenį kraujo serume bendrojo cholesterolio ir trigliceridų koncentracijos sumą. Lyginant tiriamųjų grupių statistinį duomenų skirtumą, patikimumas buvo tikrintas pagal Stjudento (t) kriterijų. MDA koncentracijos ryšys su rūkymo įpročiais, priklausomai nuo vitamino E koncentracijos kraujo serume, įvertintas šansų (galimybių) santykiu. Sudarant šansų santykio pasikliautinąjį intervalą (PI), pasirinktas 95 proc. pasikliautinumo lygmuo. Duomenys statistiškai patikimi, kai p<0,05. REZULTATAI Reguliariai rūkančių metų vyrų MDA koncentracija serume buvo reikšmingai didesnė negu šio amžiaus niekada nerūkančių vyrų 5,04±0,79 µmol/ l, palyginti su 4,74±0,66 µmol/l (p<0,001). Rūkančių vyrų vitamino E koncentracija serume buvo mažesnė negu nerūkančių vyrų 21,4±5,50, palyginti su 22,1±5,1 µmol/l, nors skirtumas nebuvo reikšmingas. Suskirsčius tiriamuosius į dvi dešimtmetes ir metų amžiaus grupes, MDA duomenys nesiskyrė: abiejose amžiaus grupėse rūkančių vyrų MDA koncentracija buvo didesnė negu nerūkančių vyrų (lentelė). MDA padidėjusios koncentracijos ( 5,0 µmol/l), 1 pav. Padidėjusios lipidų peroksidacijos žymens malondialdehido (MDA) koncentracijos kraujo serume ( 5,0 µmol/ l) dažnio palyginimas tarp reguliariai rūkančių ir niekada nerūkiusių vyrų ir metų amžiaus grupėse susijusios su bendrojo mirtingumo rizikos padidėjimu mūsų populiacijoje, dažnis tarp rūkančių vyrų buvo reikšmingai didesnis negu tarp niekada nerūkiusių vyrų (54,5 proc., palyginti su 31,8 proc.): tarp rūkančių ir nerūkančių vyrų padidėjusios MDA koncentracijos šansų santykis 2,68 (95 proc. PI 1,41-5,10) (p=0,002). Abiejose dešimtmetėse vyrų amžiaus grupėse (45-55 ir metų) rūkymo įtaka padidėjusiai MDA koncentracijai nesiskyrė (1 pav.): tarp rūkančių ir nerūkančių vyrų padidėjusios MDA koncentracijos šansų santykis metų grupėje - 2,81 (95 proc. PI 1,10-7,29) (p=0,028), o metų grupėje 2,54 (95% PI 1,01-6,47) (p=0,048). Rūkymo įtakos MDA koncentracijai priklausomybė nuo vitamino E koncentracijos buvo ištirta, suskirsčius visus ištirtus asmenis (ir rūkančius, ir nerūkančius) į du pogrupius su skirtinga vitamino E koncentracija: pogrupyje asmenų, kuriems yra nustatytas subklinikinis vitamino E nepakankamumas (vitamino E koncentracija <20 µmol/l) (N=70), buvo 55,7 proc. rūkančių ir 44,3 proc. nerūkančių vyrų, o pogrupyje asmenų, kuriems nenustatytas subklinikinis vitamino E nepakankamumas (vitamino E koncentracija 20 µmol/l) 1 LENTELĖ. REGULIARIAI RŪKANČIŲ IR NIEKADA NERŪKIUSIŲ VYRŲ LIPIDŲ PEROKSIDACIJOS ŽYMENS MALONDIALDEHI- DO (MDA) KONCENTRACIJOS KRAUJO SERUME VIDURKIŲ (µmol/l) PALYGINIMAS IR METŲ AMŽIAUS GRUPĖSE metų metų metų N (X±SN) N (X±SN) N (X±SN) Reguliariai rūkantys vyrai 53 5,07±0,74* 46 5,00±0, ,04±0,79** Niekada nerūkiusieji vyrai 41 4,72±0, ,76±0, ,74±0,66 * - p<0,05, ** - p<0,01, palyginti su vyrais, kurie niekada nerūkė N atvejų skaičius, X vidurkis, SN standartinis nuokrypis 178 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

65 moksliniai tyrimai 2 pav. Padidėjusios lipidų peroksidacijos žymens malondialdehido (MDA) koncentracijos kraujo serume ( 5,0 µmol/l) dažnio palyginimas tarp metų reguliariai rūkančių ir niekada nerūkiusių vyrų, kurių skirtinga serumo antioksidacinio vitamino E koncentracija: tarp asmenų, kuriems nustatytas subklinikinis vitamino E nepakankamumas (vitamino E koncentracija <20 µmol/l), ir tarp asmenų, kuriems nenustatytas subklinikinis vitamino E nepakankamumas (vitamino E koncentracija 20 µmol/l) (N=117), buvo 51,3 proc. rūkančių ir 48,7 proc. nerūkančių vyrų. 2 paveikslėlyje palygintas padidėjusios MDA koncentracijos ( 5,0 µmol) dažnis tarp reguliariai rūkančių ir tarp niekada nerūkiusių vyrų, kuriems nustatyta skirtinga vitamino E koncentracija. Pogrupyje asmenų, kuriems yra subklinikinis vitamino E nepakankamumas, tarp reguliariai rūkančių vyrų padidėjusios MDA koncentracijos dažnis buvo reikšmingai didesnis negu tarp niekada nerūkiusių vyrų: šansų santykis 6,06 (95 proc. PI 1,90-20,0) (p=0,002). Pogrupyje asmenų, kuriems nenustatytas subklinikinis vitamino E nepakankamumas, tarp reguliariai rūkančių vyrų padidėjusios MDA koncentracijos dažnis nebuvo reikšmingai didesnis negu tarp niekada nerūkiusių vyrų: šansų santykis 1,68 (95 proc. PI 0,73-3,89) (p=0,254). REZULTATŲ APTARIMAS Dėl rūkymo, kuris yra įvertinamas kaip pagrindinis oksidacinio streso veiksnys, susidariusių toksinių junginių, tarp jų ir laisvųjų radikalų bei kitų oksidantų, sukeliamas žalingas poveikis priklauso nuo antioksidantų lygio organizme [18]. Šiame darbe metų amžiaus vyrams atliktų lipidų peroksidacijos žymens MDA ir antioksidacinio vitamino E koncentracijos kraujo serume tyrimų duomenys pademonstravo, kad reguliarus rūkymas reikšmingai didina MDA koncentraciją kraujo serume, ir tas poveikis yra labai susijęs su vitamino E koncentracija. Atitinkami duomenys gauti ir kitose populiacinėse studijose [1, 2, 4]. Ištyrus vidutinio amžiaus 5028 vyrus Prancūzijoje, buvo nustatyta, kad vitamino E koncentracija kraujo serume ir rūkančių, ir metusių rūkyti žmonių buvo reikšmingai mažesnė, palyginti su niekada nerūkiusiais asmenimis [19]. Medicinos mokslo literatūroje yra pateikta duomenų, kad rūkantys žmonės ir su maistu, ir su maisto papildais (vitaminų preparatais) antioksidantų gauna mažiau negu nerūkantys žmonės [1, 20, 21, 22]. Rūkantys žmonės, palyginti su nerūkančiaisiais, mažiau vartoja daržovių ir vaisių, kurie yra natūralūs antioksidantų šaltiniai, ir tai gali būti reikšmingai susiję su MDA koncentracijos ir kitų oksidacinio streso žymenų lygio padidėjimu tarp rūkančių žmonių [1]. Kadangi rūkymo įtaka lipidų peroksidacijos lygio padidėjimui priklauso nuo antioksidanto vitamino E lygio organizme, kaip pademonstravo ir mūsų duomenys, rūkantiems ir metusiems rūkyti asmenims būtina skatinti palankius mitybos pokyčius antioksidantų atžvilgiu ir taip pat antioksidantinių vitaminų, ypač vitamino E preparatų vartojimą. IŠVADOS 1. Lipidų peroksidacijos žymens malondialdehido (MDA) kraujo serume padidėjusios koncentracijos ( 5,0 µmol/l), kuri yra susijusi su lėtinių neinfekcinių ligų rizika, dažnis tarp reguliariai rūkančių metų vyrų buvo reikšmingai didesnis negu tarp niekada nerūkiusių šio amžiaus vyrų. 2. Rūkymo įtaka MDA koncentracijos padidėjimui buvo labai susijusi su antioksidanto vitamino E koncentracija kraujo serume: pogrupyje vyrų, kuriems buvo nustatytas subklinikinis vitamino E nepakankamumas (jo koncentracija <20 µmol/l), tarp reguliariai rūkančiųjų padidėjusios MDA koncentracijos dažnis buvo reikšmingai didesnis negu tarp niekada nerūkiusiųjų (p=0,002); pogrupyje vyrų, kurių vitamino E koncentracija buvo didesnė ( 20 µmol/l), tarp rūkančiųjų padidėjusios MDA koncentracijos dažnis buvo nereikšmingai didesnis negu tarp nerūkiusiųjų (p=0,254). LITERATŪRA 1. Lykkesfeldt J, Viscovich M, Poulsen HE. Plasma malondialdehyde is induced by smoking: a study with balanced antioxidant profiles. Br J Nutr. 2004; 92: van der Vaart H, Postma DS, Timens W, ten Hacken NH. Acute effects of cigarette smoke on inflammation and oxidative stress: a review. Thorax. 2004; 59: teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 179

66 moksliniai tyrimai 3. Burke A, Fitzgerald GA. Oxidative stress and smokinginduced vascular injury. Prog Cardiovasc Dis. 2003; 46: Altuntas I, Dane S, Gumustekin K. Effects of cigarette smoking on lipid peroxidation. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2002; 13: Dagenais GR, Yi Q, Lonn E, Sleight P, Ostergren J, Yusuf S et al. Impact of cigarette smoking in high-risk patients participating in a clinical trial. A substudy from the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) trial. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2005;12(1): Černiauskienė L. R., Varškevičienė Z., Grybauskienė R., Babarskienė R. Malondialdehido koncentracijos pokyčiai kraujo serume ir jų ryšys su kardiospecifiniais ir klinikiniais miokardo ischemijos žymenimis. Lith J Cardiol. 2000; 7: Ahmed FN, Naqvi FN, Shafiq F. Lipid peroxidation and serum antioxidant enzymes in patients with type 2 diabetes mellitus. Ann N Y Acad Sci. 2006;1084: Adhikari D, Baxi J, Risal S, Singh PP. Oxidative stress and antioxidant status in cancer patients and healthy subjects, a case-control study. Nepal. Med Coll J. 2005; 7: Bir LS, Demir S, Rota S, Koseoglu M. Increased serum malondialdehyde levels in chronic stage of ischemic stroke. Tohoku J Exp Med. 2006; 208: Černiauskienė L. R., Varškevičienė Z., Jurėnienė K. Antioksidantinių vitaminų E ir A bei lipidų peroksidacijos ryšys su vyrų mirtingumu (šešerių metų prospektyvinio tyrimo duomenys). Medicina. 1995; 31: Buivydaitė K., Domarkienė S., Rėklaitienė R., Tamošiūnas A. Vidutinio amžiaus Kauno gyventojų rūkymo įpročių paplitimas, pokyčiai per 20 metų ir sąsajos su sociodemografiniais rodikliais. Medicina. 2003; 39: Bruno RS, Ramakrishnan R, Montine TJ, Bray TM, Traber MG. {alpha}-tocopherol disappearance is faster in cigarette smokers and is inversely related to their ascorbic acid status. Am J Clin Nutr. 2005;81(1): Neunteufl T, Priglinger U, Heher S, Zehetgruber M, Soregi G, Lehr S, et al. Effects of vitamin E on chronic and acute endothelial dysfunction in smokers. JACC. 2000; 35: Černiauskienė L. R. Vitaminas E ir išeminės širdies ligos rizika: epidemiologinių ir klinikinių studijų duomenys. Lith J Cardiol. 2003; 10: World Health Organization MONICA Project. MONI- CA Manual: Monitoring of trends and determinants in cardiovascular disease. Geneva, Switzerland; Cardiovascular Disease Unit, WHO, Varškevičienė Z. M. Malondialdehido koncentracijos kraujo serume nustatymas, taikant kokybės kontrolę. Metodinės rekomendacijos: Kaunas; Černiauskienė L. R. Vitaminų E ir A koncentracijų kraujo serume vienalaikio fluorimetrinio nustatymo metodas, taikant laboratorinę kokybės kontrolę. Metodinės rekomendacijos. Kaunas; Bruno RS, Leonard SW, Atkinson J, Montine TJ, Ramakrishnan R, Bray TM, Traber MG. Faster plasma vitamin E disappearance in smokers is normalized by vitamin C supplementation. Free Radic Biol Med. 2006; 40(4): Faure H, Preziosi P, Roussel AM, Bertrais S, Galan P, Hercberg S, Favier A. Factors influencing blood concentration of retinol, alpha-tocopherol, vitamin C, and betacarotene in the French participants of the SU.VI.MAX trial. Eur J Clin Nutr. 2006; 60(6): Kim HS, Lee BM. Protective effects of antioxidant supplementation on plasma lipid peroxidation in smokers. J Toxicol Environ Health A. 2001; 63: Volkovova K, Barancokova M, Kazimirova A, Collins A, Raslova K, Smolkova B, et al. Antioxidant supplementation reduces inter-individual variation in markers of oxidative damage. Free Radic Res. 2005; 39: Gabriel HE, Liu Z, Crott JW, Choi SW, Song BC, Mason JB, Johnson EJ. A comparison of carotenoids, retinoids, and tocopherols in the serum and buccal mucosa of chronic cigarette smokers versus nonsmokers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15(5): Straipsnis gautas 2006 m. rugsėjo 15 d., aprobuotas 2007 m. kovo 5 d. Received September 15, 2006, accepted March 05, teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

67 moksliniai tyrimai CELIAKIJOS DIAGNOSTIKA VYRESNIO AMŽIAUS PACIENTAMS: KLINIKINIAI ATVEJAI THE DIAGNOSIS OF CELIAC SPRUE FOR ELDERLY AGE PATIENTS: CLINICAL CASES E. KAZĖNAITĖ 1, N. SKURKIENĖ 1, J. VALANTINAS 1, D. KALIBATIENĖ 2, I. GLEMŽIENĖ 2, A. BARAKAUSKIENĖ 3 1 Vilniaus universiteto Gastroenterologijos, nefrourologijos ir chirurgijos klinika 2 Vilniaus universiteto Reabilitacijos, slaugos ir sporto medicinos institutas 3 Valstybinis patologijos centras 1 Clinic of gastroenterology, Nephrourology and Surgery, Vilnius University 2 Institute of Rehabilitation, Nursing and Sports Medicine, Vilnius University 3 State Center of Pathology, Vilnius, Lithuania Edita Kazėnaitė edita.kazenaite@mf.vu.lt SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: celiakija, viduriavimas, antikūnai prieš audinių transgliutaminazę (anti ttg), gaurelių atrofija. Pastaruoju metu celiakija apibūdinama kaip sisteminė liga, sukelianti genetiškai jautriems asmenims autoimuninius žarnų, odos, kepenų, sąnarių, gimdos, širdies, smegenų ir kitų organų pažeidimus. Ligą sukeliantys įvairių grūdų baltymai paprastai apibūdinami bendru terminu gliutenas. Plonosios žarnos gleivinės atrofijos laipsnio nustatymas ir toliau yra pagrindinis diagnostinis kriterijus, o begliutenės dietos efektas turi būti įrodytas kliniškai tai ypač svarbu mažasimptomės gliuteninės enteropatijos atvejais, kaip ir vertinant histologinį išgijimą. Cirkuliuojančių antikūnų (AGA - gliadino, ARA - retikulino ir EmA - endomiziumo, t-tg - audinių transgliutaminazės) buvimas tuo metu, kai taikoma dieta su gliutenu, ir jų išnykimas dietos be gliuteno metu patvirtina gliuteninės enteropatijos diagnozę. Pradėjus plačiau taikyti gliadino, endomiziumo ar audinių transgliutaminazės antikūnų tyrimus sergantiesiems autoimuninėmis ligomis, galima tikėtis, kad Lietuvoje dažniau bus diagnozuojamos mažasimptomės ir latentinės ligos formos. SUMMARY KEYWORDS: celiac sprue, diarrhea, tissue transglutaminase antibody, villous atrophy. Recently celiac sprue is defined as a systemic disease causing autoimmune lesion of gut, skin, liver, joints, heart, uterus, brain, and other tissues in genetically predisposed subjects. Proteins of different grains causing the disease are usually named gluten. The degree of small intestinal atrophy still remains the key diagnostic criterion, whereas the effect of gluten free diet have to be proved clinically. This is particularly important in patients with mild symptoms of disease, when they coexist together with histological recovery. The presence of circulating antibodies AGA - gliadin, ARA - retikulin EmA -endomysium, t-tg tissue transglutaminase when gluten diet is applied versus their disappearance with gluten free diet, confirms the diagnosis of celiac sprue. It could be expected that latent and asymptomatic forms of this disease in Lithuania will be diagnosed more often, as the analysis of gliadin, endomysium, tissue transglutaminase antibodies are introduced into practice for autoimmune diseases. ĮVADAS Celiakija (sinonimai gliutenui jautri enteropatija, netropinė spru, idiopatinė steatorėja ir kt.) yra lėtinė plonosios žarnos liga, kuriai būdingas kviečių baltymo gliuteno arba į jį panašių miežių ir rugių baltymų lemiamas gleivinės pažeidimas bei sutrikusi maisto medžiagų absorbcija. Pastaruoju metu celiakija apibūdinama kaip sisteminė liga, sukelianti genetiškai jautriems asmenims autoimuninius žarnų, odos, kepenų, sąnarių, gimdos, teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 181

68 moksliniai tyrimai širdies, smegenų ir kitų organų pažeidimus. Ligą sukeliantys įvairių grūdų baltymai paprastai apibūdinami bendru terminu gliutenas. Celiakija tai nuolatinis žarnų nepakantumas kai kuriems grūdinių kultūrų baltymams, kurie genetinį polinkį turintiems žmonėms pažeidžia plonosios žarnos gleivinę. Žalingu poveikiu plonosios žarnos gleivinei pasižymi kviečių baltymo gliuteno metabolitas gliadinas ir panašių grūdinių kultūrų baltymai miežių hordeinas, rugių sekalinas ir galbūt avižų avidinas [1, 2]. Per pastaruosius metų celiakijos paplitimas ir amžius, kuriame ji manifestuoja, labai pasikeitė. Dauguma celiakijos atvejų nustatoma brandaus amžiaus žmonėms. Literatūroje nurodomas kliniškai nustatytų atvejų paplitimo dažnis labai įvairus apie 1:1200 Jungtinėje Karalystėje ir 1:300 Vakarų Airijoje. Bet tai neatspindi tikrojo ligos dažnio, nustatyto atrankiniais tyrimais, kurie rodo panašų paplitimą Europoje. Manoma, kad toks didelis skirtumas tarp kliniškai nustatytų ir atrankinių tyrimų metu nustatytų atvejų dažnio yra dėl vyraujančių mažasimptomių ir latentinių ligos formų, kurios kliniškai nenustatomos. Plačiau ir nuodugniau ištyrus šią enteropatiją, nustatyta, kad viduriavimas riebalingomis fekalijomis ir malabsorbcijos sindromas nėra tokie dažni, kaip buvo manyta anksčiau, vis dažniau diagnozuojama mažasimptomė celiakija. Pagrindiniai negydytos celiakijos požymiai yra plonosios žarnos pakitimai: gaurelių atrofija, kriptų hiperplazija ir padidėjęs IEL (intraepitelinių limfocitų) skaičius. Padidėjęs lėtinio uždegimo ląstelių skaičius būna savojoje plokštelėje (lamina propria). Taip pat nustatomas sumažėjęs enterocitų (ECH) aukštis. Taikant dietą be gliuteno, šie histologiniai pakitimai išnyksta kliniškai pasveikus, tačiau jie vėl gali išryškėti pradėjus vartoti gliuteno turinčių produktų. Diagnozuojant celiakiją, itin svarbu nurodyti, kad plonosios žarnos pažeidimas priklauso nuo gliuteno, nes įtakos gaurelių atrofijai ir intraepitelinei limfocitozei gali turėti ir kiti veiksniai, pavyzdžiui, alergija karvės pienui, giardiazė ir poenteritinis sindromas. Kita vertus, būtent išsivysčiusiose šalyse šie sutrikimai rečiau aptinkami tarp suaugusių asmenų. Celiakijos atveju plonosios žarnos gleivinės atrofija dažniau pasireiškia proksimalioje žarnos dalyje ir klubinės žarnos gleivinė gali būti nepažeista. Atsižvelgiant į suaugusiųjų, sergančių negydyta gliutenine enteropatija, tyrimo duomenis, nurodoma, kad simptomų ryškumas koreliuoja su plonosios žarnos pažeidimo plotu ir nepriklauso nuo gaurelių atrofijos [3, 4]. KLINIKINIS ATVEJIS NR m. birželio mėnesį 36 m. ligonė G. K. atsiųsta iš VšĮ Panevėžio ligoninės konsultacijų poliklinikos (KP) į Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų (VUL SK) KP gastroenterologo konsultacijai dėl Krono ligos įtarimo. Atvykusioji skundėsi viduriavimu iki 6 kartų per dieną vandeningomis išmatomis su gleivių priemaiša, ryškiu kūno masės sumažėjimu po gimdymo nuo simptomų pradžios 1990 m. neteko 20 kg kūno masės. Viduriavimas intensyvesnis vartojant pieno produktus. Iš anamnezės žinoma, kad 1989 ir 1990 m. pakartotinai operuota dėl paraproktito; nuo tada pradėjo dažniau tuštintis iki 4 kartų per dieną m. kovo mėn. ligonei buvo diagnozuotas reumatoidinis artritas ir skirtas gydymas diklofenaku, plakveniliu. Tuomet atsirado skausmai apie bambą bei febrilus karščiavimas iki 40 0 C, suintensyvėjo viduriavimas. Dėl karščiavimo šeimos gydytojas ligonei paskyrė amoksiciliną balandžio mėnesio tyrimuose normochrominė, normocitinė anemija (Hb 115 g/ l), trombocitų ir leukocitų skaičius normalus, C reaktyvus baltymas (CRB) nepakitęs, kepenų fermentų aktyvumas nepadidėjęs, koprogramoje mikroskopuojant pavieniai leukocitai ir eritrocitai regėjimo lauke. Irigoskopijos metu konstatuota situs viscerus inversus, tačiau dėl skaumų dvigubas kontrastavimas neatliktas, tyrimas neišsamus. Panevėžio ligoninės gastroenterologo ligonei paskirti vartoti prebiotikas ir probiotikas VUL SK KP klinikinio tyrimo metu ligonės būklė patenkinama, kūno masės indeksas (KMI) 17,6 kg/m 2, žarnų peristaltika aktyvi, pilvas čiuopiant skausmingas visame plote nelokalizuotai, nedaug iki 1,5 cm padidėję kairės pusės kaklo limfmazgiai, jie paslankūs, neskausmingi. Pakartojus tyrimus, išryškėjo trombocitozė 406,5 x 10 9 /l, Hb 143,3 g/l, Ht 44%, geležies ir feritino koncentracija, CRB, albuminų kiekis kraujo serume nepakitę m. liepos mėnesį atlikti instrumentiniai tyrimai: fibroezofagogastroduodenoskopija (FEGDS) gastroezofaginio refliukso požymiai, gastropatija, dvylikapirštė žarna nepakitusi; fibrokolonoskopijos (FKS) metu apžiūrėta visa storoji žarna žarnos spindžio ir gleivinės pokyčių nekonstatuota. Gydymas tuo metu nekoreguotas. Kadangi pirminių instrumentinių tyrimų metu nepaimtos gleivinės biopsijos, tyrimai kartojami po mėnesio (autoriaus pastaba atliekami jau kito specialisto tyrėjo) FEGDS stemplės, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos gleivinė nepakitusi; tyrimo metu paimamos biopsijos iš dvylikapirštės žarnos nusileidžiančiosios dalies gleivinės celiakijai ekskliuduoti; taip pat pakartota FKS storosios žarnos spindis ir gleivinė nepakitę, paimtos biopsijos iš 5 storosios žarnos segmentų teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

69 moksliniai tyrimai 29 pateikiama histologinio tyrimo išvada 1) bioptato iš dvylikapirštės žarnos gleivinės morfologiniai pakitimai atitiktų celiakijos atrofijos stadiją: pakitęs gaurelių ir kriptų santykis (kriptos hiperplazavusios, gaureliai atrofiški), pagausėję intraepitelinių limfocitų - >40 šimtui epiteliocitų, lamina propria gausi lėtinė uždegiminė infiltracija; 2) bioptatų iš storosios žarnos glevinės morfologiniai pakitimai galėtų atitikti uždegiminę žarnų ligą arba galėtų būti asocijuoti su celiakija: storosios žarnos gleivinės paviršius yra nelygus, papiliarizuotas, liaukų architektūra difuziškai netaisyklinga, sutrumpėjusios kriptos, sumažėjęs liaukų kiekis, vidutinio gausumo lėtinė uždegiminė/eozinofilinė difuzinė infiltracija lamina propria, difuzinė bazalinė plazmacitozė, liaukų ir paviršiniame epitelyje vietomis yra sumažėję taurinių ląstelių, yra Paneto ląstelių metaplazija pakartotinio vizito metu ligonė viduriuoja iki 12 kartų per dieną vandeningomis išmatomis su glevių priemaiša, tačiau reikšmingo kūno masės sumažėjimo nėra, ligonė nekarščiuoja. Diagnozė formuluojama kaip celiakija, atrofijos stadija, Krono liga, reumatoidinis artritas, laktazės nepakankamumas. Paskiriama begliutenė dieta, rekomenduojama pirmaisiais mėnesiais vengti avižų, pieno produktų, skiriamas medikamentinis gydymas prednizolonu 20 mg (dozę rekomenduojama mažinti po 14 dienų po 5 mg kas 7 dienos), mesalazinu 2g, kasos fermentų kapsulinė minimikrosferų forma VV tris kartus per dieną valgio metu, probiotikai pacientės būklė pagerėjusi tuštinasi 3-4 kartus per dieną be patologinių priemaišų košelės konsistencijos išmatomis, kūno masė padidėjo 3 kg, pagerėjusi savijauta ir ligonės nuotaika. KLINIKINIS ATVEJIS NR m. ligonė B. J. atsiųsta Grigiškių PSPC į VUL SK KP gastroenterologo konsultacijai dėl divertikulito įtarimo. Ligonę vargino 1,5 metų besitęsiantis viduriavimas iki 6 kartų per dieną košelės konsistencijos išmatomis be patologinių priemaišų, slogi nuotaika, ryškus kūno masės mažėjimas per metus neteko 20 kg kūno masės. Ligonė pastebėjusi, kad viduriavimą slopina antibiotikai trimetoprimosulfametoksazolio preparatai. Taip pat vartojo įvairius probiotikus. Anamnezėje tirta ir gydyta VšĮ Mykolo Marcinkevičiaus ligoninėje Gastroenterologijos skyriuje. Tuo metu ligonės KMI 25 kg/m 2, atliktuose laboratoriniuose kraujo tyrimuose pakitimų nekonstatuota, d-ksilonės mėginys 1,6 g/5val. (nepakitęs), atlikus laktozės mėginį konstatuota hipolaktazija, koprogramoje patologinių pakitimų nepastebėta. Instrumentiniai tyrimai vidaus organų sonoskopijos metu dėl heterogeniškos kasos audinio struktūros uodegos srityje įtartas lėtinis pankreatitas; atlikus FEGDS diagnozuotas A erozinis ezofagitas, konstatuota skrandžio urvo srities eritema, hemoragijų ploteliai, dvylikapirštės žarnos stormens eritema dėl ligonės dažnai vartoto aspirino vertinta kaip medikamentinis hemoraginis gastritas; irigoskopija pakitimų neišryškino; FKS metu storoji žarna apžiūrėta ne visa iki blužnies linkio, rietinės žarnos srityje rasti divertikulai su uždegimo požymiais. Diagnozė formuluota kaip storosios žarnos divertikuliozė su įtariamu divertikulitu, hipolaktazija, astenodepresinis sindromas. Rekomenduota skaidulas ribojanti dieta, spazmolitikai, klonazepamas, viduriavimą lėtinantys preparatai ir laktazės tabletinės formos vartojant pieno produktus VUL SK KP ligonės KMI 16,7 kg/ m 2, atlikus bendrą kraujo tyrimą, CRB, albuminų, kasos fermentų tyrimus, koprogramą, vidaus organų sonoskopiją, patologinių pokyčių nekonstatuota, FEGDS metu rastas nežymus erozinis gastritas, paimtos biopsijos iš dvylikapirštės žarnos celiakijai ekskliuduoti pateiktas histologinio tyrimo atsakymas dvylikapirštės žarnos bioptatai be patologinių pakitimų. Pirminio vizito pas gydytoją metu taip pat atliktas imunologinis antikūnų prieš audinių transgliutaminazę (t-tg) tyrimas. Tyrimo atsakymas gautas aukšti antikūnų titrai t-tg- 53,2 U/ml (norma iki 8 U/ml). Diagnozė formuluota kaip celiakija, pradinė stadija, laktazės nepakankamumas. Ligonei rekomenduota begliutenė dieta, vengti pieno produktų pirmuosius ligos gydymo mėnesius arba laktazės tabletinės formos vartojant pieno produktus, skirtos kasos fermentų mikrosferų kapsulinės formos, probiotikai, omeprazolis pakartotinis vizitas ligonė tuštinasi 1 kartą per dieną, KMI 19,3 kg/m 2, bendras kraujo tyrimas, CRB, albuminai nepakitę ligonė kreipėsi dėl progresuojančio kūno masės mažėjimo neteko 5 kg (KMI 17,5 kg/m 2 ), tuštinasi 2-3 kartus per dieną, vargina bloga nuotaika, polinkis į suicidines mintis. Dar kartą paaiškinta begliutenė dieta, papildomai nesant bakterinės infekcijos požymių, paskirtas prednizolonas 20 mg (dozę rekomenduota mažinti po 2 sav. po 5 mg kas 7 dienos) ligonė tuštinasi 1 kartą per dieną, KMI 22,3 kg/m 2, pagerėjusi nuotaika. Vėlesnių vizitų metu padažnėjęs tuštinimasis ar pakartotiniai viduriavimo epizodai visada būdavo susiję su nusižengimais laikantis begliutenės dietos ligonė reguliariai teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 183

70 moksliniai tyrimai valgė manų kruopų košę ar batonu minkštintus maltos mėsos kepsnius, pieno produktus be laktazės papildų. KLINIKINIS ATVEJIS NR m. ligonė L. J. P stacionarizuota į VUL SK Hepatologijos, gastroenterologijos ir dietologijos kliniką dėl konstatuotos geležies stokos anemijos ir malabsorbcijos sindromo įtarimo. Ligonė skundėsi nuo šių metų liepos mėnesio besitęsiančiu viduriavimu iki 10 kartų per dieną košelės konsistencijos išmatomis be patologinių priemaišų, ryškiu kūno masės sumažėjimu per 4 mėnesius neteko 13 kg kūno masės, išsausėjo oda, labai sumažėjo jos elastingumas, atsirado niežulį sukeliantys bėrimai plaukuotoje galvos dalyje, galūnėse, pilvo srityje, vargino atkaklus pilvo pūtimas, raižančio pobūdžio nelokalizuoti pilvo skausmai, kurie suintensyvėja po valgio. Iki tol kūno masė buvusi stabili, tačiau išmatos visada buvusios nors suformuotos, bet gausios. Prieš 10 metų lyg buvo diagnozuota anemija, kurios priežastis nebuvo patikslinta. Iš anamnezės žinoma, kad ligonės motiną taip pat vargino viduriavimas ir atkaklus pilvo pūtimas, motina mirė dėl plonųjų žarnų patologijos. Seseriai taip pat daug metų randama anemija, ji vartoja geležies preparatus, tačiau esanti uždaro būdo, dėl tos priežasties informacija apie ją skurdi m. dėl panašių skundų atlikta riestinės žarnos rezekcija dėl dolichosigmos pooperaciniame periode pilvo pūtimas ir gausesnis tuštinimasis išliko, tuomet buvo konstatuoti elektrolitų balanso sutrikimai (hipokalemija). Prieš 3 savaites ėmė tinti galūnės, suintensyvėjo viduriavimas m. lapkričio mėnesį tirta VšĮ Alytaus ligoninėje, kur konstatuota hipokalemija, hipoalbuminemija - 23 g/l, padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas AST 55 U/l, ALT 66 U/l, vidaus organų sonoskopijos metu rasta cista su pertvara lobus caudatus srityje, abdominalinės limfadenopatijos požymiai. Atlikta FKS patologijos nekonstatuota. Siekiant ekskliuduoti parazitinę kepenų cistos etiologiją, atliktas imunologinis tyrimas dėl echinokokozės antikūnų prieš echinokoką nerasta ligonė konsultuota VUL SK KP gastroenterologo koprogramoje pavieniai leukocitai regėjimo lauke, FEGDS metu patologijos nekonstatuota, paimtos biopsijos iš dvylikapirštės žarnos nusileidžiančiosios dalies celiakijai ekskliuduoti. Histologinio tyrimo atsakymas: morfologiniai pakitimai bioptatuose atitiktų celiakijos atrofijos stadiją, pagal Marsh II stadiją: dvylikapirštės žarnos bioptatuose gaurelių ir kriptų santykis pakitęs (kriptos hiperplazavusios, gaureliai subatrofiški atrofiški), pagausėję intraepitelinių limfocitų - >40 šimtui epiteliocitų, lamina propria gausi lėtinė uždegiminė infiltracija, yra limfektazijų stacionare KMI 18 kg/m 2, kojose ir rankose, pilvo srityje matomi pavieniai bėrimo elementai eriteminiai ploteliai, pleiskanojantys, išplonėjusiu dugnu. Laboratoriniuose kraujo tyrimuose sumažėjęs feritino kiekis 9,2 mkg/l, geležies koncentracija kraujo serume, Hb, Ht nepakitę, rasta trombocitozė 585 x 10 9 /l, koprograma nepakitusi. Papildomai ligonei atlikta plonosios žarnos rentgenoskopija su kontrastu spindžio susiaurėjimų, paplidomų darinių plonojoje žarnoje nekonstatuota. Diagnozė formuluota kaip celiakija, atrofijos stadija, herpetiforminis dermatitas. Ligonei rekomenduota begliutenė dieta, stacionare skirtas gydymas metronidazoliu 1,5 g ir ciprofloksacinu 1g per dieną (įtarus antibiotikų sukeltą viduriavimą, kadangi ligonė prieš tai buvo gydyta keliais antibiotikų kursais dėl viršutinių kvėpavimo takų infekcijos), kasos fermentų mikrosferų kapsulinės formos, probiotikai, viduriavimą lėtinantys preparatai. APTARIMAS Apibendrinus šiuos tris atvejus, galima teigti, kad celiakijai būdingas plonosios žarnos gleivinės pažeidimas gali būti nustatomas žmonėms, neturintiems būdingų enzimopatijos simptomų. Daug oligosimptomės ligos atvejų taikant seruminius atrankos tyrimus buvo nustatyta rizikos grupėse, sergančiųjų celiakija pirmos eilės giminaičiams, pacientams, turintiems selektyvų IgA stygių ir įvairių autoimuninių sutrikimų. Panašiai oligosimptomė celiakija diagnozuota gyventojams, įtrauktiems į atrankines programas. Atsiradus seruminiams atrankiniams (gliadino, endomiziumo ir/ar audinių transgliutaminazės) testams, tapo ypač akivaizdu, kad klinikiniai celiakijos požymiai gali būti monosimptomiai arba nebūdingi: abdominaliniai simptomai gali būti neryškūs arba jų gali visai nebūti, kai pasireiškia tiktai nedideli hematologiniai ar biocheminiai pakitimai. Dažnai labai sunku atskirti, ar kai kurie iš šių požymių yra gliuteno sukelti imuniniai ekstraintestininiai sutrikimai, ar malabsorbcijos pasekmė (komplikacija). Vis dėlto daugeliu atveju nėra aiškių malabsorbcijos įrodymų [4-6]. Suaugusiųjų celiakija diagnozuojama nustačius šiai fermentopatijai būdingus plonosios žarnos gleivinės morfologinius pokyčius ir kontroliuojant klinikinę bei morfologinę remisiją paskyrus dietą be gliutenino. Celiakiją padeda diagnozuoti endomiziumo (EmA), gliadino (AGA) ir retikulino (ARA) IgA klasės antikūnų nustatymas kraujo serume ir jų išnykimas ligonius 184 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

71 moksliniai tyrimai gydant agliutenine dieta [2, 6, 7]. Neseniai kaip endomiziumo autoantigenas identifikuota audinių transgliutaminazė (t-tg). Audinių transglutaminazė t-tg arba (TG2 E.C ) priklauso transglutaminazių grupei. Šis fermentas perneša glutaminilo liekaną nuo baltymo/peptido substrato prie radikalo lizilo ko-substrate, šios reakcijos metu išsiskiria amoniakas ir susidaro mažai tirpus kompleksas N-gamma-(epsilon-α-glutominil)-α-lizinas, pasižymintis citoksiniu aktyvumu. Sergančiųjų GE audinių transglutaminazė yra lokalizuota žarnyno enterecituose. T-TG pasiskirstymas epitelyje yra specifinis gliuteninei enteropatijai, bet nebūdingas nespecifiniam gleivinės uždegimui. Įvairiose gliuteninės enteropatijos stadijose audinių transglutaminazės pasiskirsto epitelyje, priklausomai nuo gliuteno buvimo kiekio [8-10]. Plonosios žarnos gleivinės atrofijos laipsnio nustatymas ir toliau yra pagrindinis diagnozės kriterijus, o begliutenės dietos efektas turi būti įrodytas kliniškai tai ypač svarbu mažasimptomės gliuteninės enteropatijos atvejais, kaip ir vertinant histologinį išgijimą. Ilgalaikė, griežta dieta be gliuteno nerekomenduojama atsiradus kokių nors abejonių dėl pirminės diagnozės. Cirkuliuojančių antikūnų (AGA - gliadino, ARA -retikulino ir EmA-endomiziumo, t-tg - audinių transgliutaminazės) buvimas tuo metu, kai taikoma dieta su gliutenu, ir jų išnykimas dietos be gliuteno metu patvirtina gliuteninės enteropatijos diagnozę [7, 10]. Celiakijos simptomai ne visuomet išnyksta, taikant dietą be gliuteno. Laktazės nepakankamumas ir dirgliosios žarnos sindromas paplitę bendroje populiacijoje, taip pat būdingi sergantiesiems gliutenine enteropatija. Kita lėtinio viduriavimo priežastis, šiuos pacientus gydant adekvačia agliutenine dieta, gali būti kolageninis ar mikroskopinis kolitas. Svarbu anksti diagnozuoti ir gydyti subklinikines ligos formas, nes šie pacientai turi didesnę vėlyvųjų komplikacijų (anemijos, osteoporozės, nevaisingumo, navikų) riziką. Celiakija nėra labai reta liga, o jos klinikinės raiškos pasikeitė. Šios ligos simptomai tapo mažiau ryškūs ir dažnai gali būti išaiškinami tik renkant išsamią anamnezę. Daugelio klasikinių požymių nebuvimas jokiu būdu neekskliuduoja gliuteninės enteropatijos galimybės. Pradėjus plačiau taikyti gliadino, endomiziumo ar audinių transgliutaminazės antikūnų tyrimus, galima tikėtis, kad Lietuvoje dažniau bus diagnozuojamos mažasimptomės ir latentinės ligos formos. LITERATŪRA 1. Kazėnaitė E., Kalibatienė D., Kalpokaitė Z., Glemžienė I. Sergančiųjų reumatoidiniu artritu IgA klasės antigliadino antikūnai kraujo serume. Laboratorinė medicina. 2001; 9: Kazėnaitė E., Glemžienė I., Kalibatienė D. Clinical signs of adult coeliac disease. Acta Medica Lituanica. 2002; 9: Farrell RJ, Kelly CP. Celiac sprue. New Engl J Med. 2002; 346: Bhatnagar S, Tandon N. Diagnosis of celiac disease. Indian J Pediatr. 2006; 73 (8): Sblattero D, Berti I, Trevisoli C, Marzari R, Tommasini A, Bradbury A, et al. Human recombinant tissue transglutaminase ELISA: an innovative diagnostic assay for celiac disease. Am J Gastroenterol. 2000; 95: Diosdado B Von Oort E, Wijmenga C.,,Coelionomics towards understanding the molecular pathology of coeliac disease. Clin Chem Lab Med. 2005; 43 (7): Holtmeiz W, Caspary WF. Coeliac disease. Orphanet J Rare Dis. 2006; 1: Kim SY, Jeitnen TM, Steinert PM. Transglutaminases in disease. Neurochem Int. 2002; 40(1): Amantea G, Cammarano M, Zefferino L et al. Molecular mechanisms responsible for the involvment of tissue trasglutaminase in human diseases: Celiac Disease. Front Biosci. 2006; 1 (11): Abrams JA, Bran P, Diamond B, Rotterdam H, Green PH. Utility in clinical practice of immunoglobulin a anti-tissue transglutaminase antibody for the diagnosis of celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4(6): Straipsnis gautas 2006 m. gruodžio 11 d., aprobuotas 2007 m. kovo 22 d. Received December 11, 2006, accepted March 22, 2007 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 185

72 moksliniai tyrimai GASTROEZOFAGINIO REFLIUKSO LIGOS LARINGOFARINGINE FORMA SERGANČIŲ PACIENTŲ PSICHOLOGINĖS BŪKLĖS ĮVERTINIMAS MMPI ANKETA MMPI PERSONALITY INVENTORY OF THE PATIENTS SUFFERING OF LARYNGOPHARYNGEAL FORM OF GERD R. PRIBUIŠIENĖ 1, V. ULOZA 1, R. KALTAUSKAITĖ 1, L. KURAUSKIENĖ 2 1 Kauno medicinos universiteto Ausų, nosies ir gerklės ligų klinika 2 Kauno medicinos universiteto Psichiatrijos klinika 1 Clinic of ENT Diseases, Kaunas University of Medicine 2 Clinic of Psychiatry, Kaunas University of Medicine, Kaunas,Lithuania Rūta Pribuišienė ruta-prib@takas.lt SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: gastroezofaginio refliukso liga, laringofaringinė forma, psichologinė būklė, MMPI. DARBO TIKSLAS. Straipsnyje pateikiamas 53 gastroezofaginio refliukso ligos laringofaringine forma (GERL LF) sergančių pacientų psichologinės būklės įvertinimas. MEDŽIAGA IR METODAI. GERL LF diagnozė patvirtinta laringoskopijos metu nustačius refliuksinį laringitą bei stemplės endoskopinio ir/arba histologinio tyrimo metu diagnozavus refliuksinį ezofagitą. Psichologinei būklei įvertinti naudota sutrumpinta MMPI (Minesota Multifactorial Personality Inventory) anketa. Analizuoti aštuonių klinikinių skalių rodikliai: hipochondrijos, depresijos, isterijos, psichopatijos, paranojos, psichastenijos, šizofrenijos, hipomanijos. Pacientų grupės MMPI anketos klinikinių skalių rodiklių vidurkiai palyginti su 53 kontrolinės grupės atitinkamais rodmenimis. REZULTATAI. Vertinant MMPI anketa GERL LF sergantiems pacientams nenustatyta psichopatologinių sindromų jų psichologinį profilį sudarančių skalių vidutinės reikšmės atitiko normą. Nuo amžiaus ir lyties skalių įvertinimai statistiškai patikimai nepriklausė (p>0,05). Palyginus pacientų ir kontrolinės grupės skalių vidurkius, statistiškai reikšmingai (p<0,05) skyrėsi tik D skalės vidutiniai įvertinimai: atitinkamai 8,02±2,76 ir 6,77±2,95 balo. SUMMARY Key words: Laryngopharyngeal form of GERD, personality, depression, MMPI. AIM OF THE STUDY. The study presents personality profile data of 53 patients suffering from laryngopharyngeal form of gastroesophageal disease (GERD LF). MATERIALS AND METHODS. Diagnosis of GERD LF was based on: a) patient s complaints (permanent heartburn, hoarseness, throat itching, cough, globus sensation), b) typical laryngoscopic findings (edema, erythema, roughness, hypertrophy of mucosa of the posterior glottis) and c) detection of reflux esophagitis proven by esophageal endoscopy and biopsy. Mean values of the scales of Minnesota Multiphase Personality Inventory (MMPI) of the patients group were compared with the data of 53 healthy persons of the control group. RESULTS. There were no pathological values in personality profile of GERD LF patient s group. Statistically significant difference (p<0.05) between two groups was found only in MMPI depression scale, with the patients having higher mean values (8.0±2.8 vs 6.8±2.9 points). There were no statistically significant differences between two groups in respect of gender and age. Results of the study presume an importance of evaluation of personality profile in management of GERD LF patients. 186 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

73 moksliniai tyrimai ĮVADAS Paskutinių epidemiologinių studijų duomenimis, gastroezofaginio refliukso liga (GERL) serga apie 30 proc. populiacijos [1]. Literatūros duomenimis, GERL gali pasireikšti tipiškai (refliuksiniu ezofagitu, rėmeniu, atpylimais) ir netipiškai (kvėpavimo takų gleivinės pažeidimu bei su tuo susijusiais simptomais) [2-4]. Priklausomai nuo klinikinių simptomų, skiriamos įvairios netipiškos GERL išraiškos: laringofaringinė (užkimimas, krenkštimas, kąsnis ryklėje ir kt.), bronchopulmoninė (lėtinis kosulys, astma ir kt.), kardiologinė (kardialgija), burnos ir dantų (dantų emalio, liežuvio pokyčiai) formos [4-5]. GERL laringofaringinė forma (GERL LF) patologinio gastroezofaginio refliukso (GER) sukelti ryklės ir gerklų morfologiniai ir funkciniai pokyčiai bei klinikiniai simptomai, bloginantys gyvenimo kokybę [4]. Šios ligos formos simptomų išsivystymą lemia tiek stemplinis, tiek viršstemplinis GER. Tai sąlygoja stemplės bei gerklų topografiniai ir fiziologiniai ypatumai, gleivinės reakcija į refliuksatą [3, 4]. GERL LF yra viena dažniausia netipinių GERL formų. Būdingiausia jos morfologinė išraiška yra refliuksinis laringitas (1pav.). Dėl didėjančio sergamumo GERL aktyviai tiriami šią ligą skatinantys veiksniai [1, 3]. Be įprastinių GERL predisponuojančių ar sukeliančių veiksnių, literatūroje nagrinėjama paciento psichologinės būklės vaidmuo šios ligos patogenezėje [2, 6-8]. Tikimasi, kad GERL sergančių asmenų psichologinės būklės korekcija galėtų turėti įtakos gydymo veiksmingumui. Nors tipinės GERL ir netipinių jos išraiškų etiopatogenetiniai veiksniai panašūs, literatūroje pasigendama duomenų apie GERL LF sergančių pacientų psichologinės būklės vertinimą. Darbo tikslas: įvertinti GERL laringofaringine forma sergančių pacientų psichologinę būklę. Darbo metodai Darbas atliktas metais Kauno medicinos universiteto (KMU) Ausų, nosies ir gerklės ligų klinikoje. Asmenybės profilio tyrimui daugiau nei 60 metų naudojamas MMPI (Minesota Multifactorial Personality Inventory) klausimynas [9] ir įvairios jo versijos (Mini-Mult, MMPI-2) [10, 11]. Šiame darbe tiriamųjų psichologinei būklei įvertinti naudota 1986 metais A. Goštauto su bendraautoriais išversta į lietuvių kalbą ir validizuota sutrumpinta MMPI anketa (Mini-Mult) ir rezultatų vertinimo standartas [10]. Sutrumpintą MMPI anketą sudarė 71 teiginys. Anketos teiginiai atspindėjo aštuonias klinikines psichopatologines būkles: hipochondrijos (Hs), depresijos (D), isterijos (Hy), psichopatijos (Pd), paranojos (Pa), psichastenijos (Pt), šizofrenijos (Sc), hipomanijos (Ma). Dalis klausimų 1 pav. Refliuksinis laringitas: visų gerklų dalių (vedeginių gumburų VG, tarpvedeginės išpjovos TI, prieangio klosčių PK, balso klosčių BK) gleivinės paburkimas, hipertrofija buvo skirti melo (L), validumo (F), korekcijos (K) patikrinimui, išsiaiškinant tiriamųjų požiūrį į apklausą ir jų atsakymų patikimumą. Kiekvienam teiginiui tiriamasis pateikė teigiamą (sutinku) ar neigiamą (nesutinku) atsakymus ir užrašė juos specialiose formose. Pagal metodines rekomendacijas suskaičiavus atsakymų balus atskirose klausimų grupėse (skalėse) ir pažymėjus juos standartinėje lentelėje, išvestas asmenybės profilis [10]. Tokiu būdu ištirta GERL LF sergančių pacientų ir kontrolinės grupės sveikų asmenų psichologinė būklė. Apskaičiuoti ir palyginti pacientų ir kontrolinės grupės analizuotų skalių vidurkiai, standartinėje formoje pavaizduoti ir pagal metodines rekomendacijas įvertinti tirtų grupių asmenybės profiliai. TIRIAMIEJI Ambulatoriškai ištirta 217 asmenų, kurie kreipėsi į otorinolaringologą dėl įvairių daugiau nei 3 mėnesius varginusių netipinių GERL simptomų ir kuriems, nustačius refliuksinį laringitą, buvo įtarta GERL LF. Į tolesnį tyrimą įtraukti duomenys pacientų, kuriems patologinis gastroezofaginis refliuksas buvo patvirtintas endoskopinio ir/arba histologinio tyrimo metu diagnozavus ezofagitą [12]. Tokiu būdu buvo išskirti 53 GERL LF sergantys asmenys, kurie sudarė pacientų grupę. Joje buvo 17 vyrų ir 36 moterys, metų amžiaus (vidurkis 37,3 ±13,1m.). Kontrolinę grupę sudarė 53 atsitiktinai parinkti asmenys, nesirgę lėtinėmis gerklų ligomis, neturėję ilgalaikių (>2 sav.) balso sutrikimų, dėl balso problemų ar galimų GERL simptomų nesikreipę į gydytoją ir nesi- teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 187

74 moksliniai tyrimai gydę. Šioje grupėje buvo 20 vyrų ir 33 moterys nuo 20 iki 63 metų amžiaus (vidurkis 31,3±12,6m.). Abi tirtų asmenų grupės pagal balso lavinimo lygį, socialinę padėtį, rūkymo dažnį statistiškai patikimai nesiskyrė (p<0,05). Pacientų grupės asmenys buvo patikimai (p<0,02) vyresni už kontrolinės grupės narius. Tyrimą patvirtino nepriklausoma Kauno medicinos universiteto Etikos komisija. Statistinės analizės metodai. Statistinė duomenų analizė atlikta Statistica 5.5 paketu. Pacientų ir kontrolinės grupės skalių įvertinimų vidurkiai palyginti naudojant Student t testą. Skirtumas laikytas statistiškai patikimu, jei reikšmingumo lygmuo p<0,05. Ryšys tarp skalių įvertinimų tikrintas, apskaičiuojant Pearsono koreliacijos koeficientą r. REZULTATAI Tiriamųjų požiūris į apklausą. Sveikų asmenų ir pacientų grupėse melo skalės (L) rezultatai buvo santykinai žemi ir statistiškai patikimai nesiskyrė (p>0,05). Kontrolinės grupės sveikų asmenų melo skalės vidurkis buvo 0,92±1,11 balo; pacientų 0,89±1,07 balo. Statistiškai reikšmingai nesiskyrė ir validumo (F) bei korekcijos (K) skalių vidutinės reikšmės (1 lentelė). MMPI klinikinių skalių rodmenų analizė. GERL LF pacientų ir kontrolinės grupės asmenų psichologiniai profiliai pateikti 2 paveikslėlyje. Kaip matyti, abiejų tirtų grupių asmenybių profilius sudarančių skalių vidutiniai rodmenys balansavo neviršydami normos (paryškintos horizontalios linijos). Taigi GERL LF sergantiems pacientams nebuvo nustatyta psichopatologinių sindromų. 2 pav. GERL LF pacientų (punktyrinė linija) ir kontrolinės grupės asmenų (ištisinė linija) asmenybės profiliai pagal MMPI Palyginus pacientų ir kontrolinės grupės skalių vidurkius, statistiškai reikšmingai (p<0,05) skyrėsi tik D skalės vidutiniai įvertinimai (1 lentelė). GERL LF sergančių pacientų grupės D skalės vidurkis buvo 8,0±2,8 balo, o kontrolinės grupės 6,8±2,9 balo. Taikant koreliacinę analizę, išaiškinta, kad nuo amžiaus ir lyties skalių įvertinimai statistiškai patikimai nepriklausė (p>0,05). GERL LF pacientų grupėje depresijos (D) skalės įvertinimai labiausiai buvo susiję su psichastenijos ir hipochondrijos skalių reikšmėmis (r=0,77 ir 0,67), tačiau pastarųjų skalių vidutiniai vertinimai atitiko normą. Didžiausias tarpusavio ryšys (r=0,88) nustatytas tarp paranojos ir šizofrenijos, tarp depresijos ir psichastenijos skalių įvertinimų (r=0,78), kurie lyginant su kontrolinės grupės atitinkamais rodmenimis statistiškai patikimai nesiskyrė (p>0,05). 1 LENTELĖ. GERL LF SERGANČIŲ PACIENTŲ IR KONTROLINĖS GRUPĖS ASMENŲ MMPI SKALIŲ VIDURKIAI IR STAN- DARTINIAI NUOKRYPIAI MMPI skalės Pacientai (n=53) Kontroliniai (n=53) p Hipochondrijos (Hs) 6,3±1,9 6,1±1,9 0,683 Depresijos (D) 8,0±2,8 6,8±2,9 0,027* Isterijos (Hy) 11,3±2,9 10,7±2,6 0,324 Psichopatijos (Pd) 6,5±2,7 6,6±2,4 0,850 Paranojos (Pa) 4,8±2,3 4,6±1,8 0,667 Psichastenijos (Pt) 7,3±3,8 5,9±3,6 0,064 Šizofrenijos (Sc) 6,7±3,3 6,9±3,3 0,663 Hipomanijos (Ma) 5,7±1,8 5,8±2,0 0,686 Melo (L) 0,9±1,1 0,9±1,1 0,859 Validumo (F) 2,3±2,5 2,1±1,8 0,638 Korekcijos (K) 5,9±2,7 5,7±3,0 0,719 * - statistiškai patikimas (p<0,05) skirtumas 188 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

75 moksliniai tyrimai APTARIMAS Literatūros duomenimis, kai kurie psichologiniai faktoriai (nerimas, įtampa, neurotizmas, problemų somatizacija, vėžio baimė, negatyvus požiūris į sveikatos būklę, depresija ir kt.) gali turėti įtakos GERL išsivystymui bei medikamentinio ir chirurginio gydymo rezultatams [7, 8]. Taip pat įrodyta, kad relaksacinė terapija sumažina GERL klinikinius simptomus ir bendrą rūgšties kiekį stemplėje, o kai kurie psichotropiniai vaistai (Xanax) gali lemti simptomus, susijusius su stemplės sfinkterių funkcija [13]. Wong W.M. ir kt. didžiulės epidemiologinės studijos metu (n=2209) įrodė, kad kardialgine GERL forma sergančių pacientų vidutinės nerimo ir depresijos reikšmės (pagal Hospital Anxiety and Depression HADskalę) buvo statistiškai patikimai (p<0,001) didesnės nei kontrolinės grupės asmenų [14]. N. Šiupšinskienė ir kt. (2007), vertindama HAD skale, nustatė patologiškas depresijai būdingas reikšmes ( 11 balų) 30,4 proc. GERL LF pacientų, kuriems yra ezofagitas, ir 28,3 proc. pacientų, kuriems nėra ezofagito [15]. Aukštesnis nerimo, depresijos lygis, neurozei būdingi simptomai GERL pacientams nustatyti ir kitų studijų metu [2, 7, 16]. Madisch A. ir kt. (2003) nustatė, kad 25 proc. GERL sergančių asmenų jaučia nerimą, 8 proc. aptinkami depresijos požymiai [17]. Visuose aukščiau minėtuose darbuose tirti ir analizuoti tipine GERL ir kai kuriomis netipinėmis šios ligos formomis sergančių asmenų psichoemociniai faktoriai. Spausdintų darbų, kuriuose būtų nagrinėtos GERL laringofaringine forma (GERL LF) sergančių asmenų psichoemocinės savybės, yra nedaug [6, 15]. GERL pacientų psichologinių faktorių tyrimui buvo naudojamai įvairūs klausimynai, iš jų dažniausiai HAD skalė [6, 14-17]. MMPI metodas leidžia išsamiau ištirti asmenų psichoemocinius ypatumus, t. y. sudaryti jų psichologinį profilį, įvertinti galimą atsakymų melagingumą ir patikimumą [13, 18]. MMPI vienas labiausiai JAV paplitusių personalizuotų testų, naudojamų daugiau nei 60 metų [11, 18]. Lietuvoje laringologijoje MMPI testas buvo panaudotas, tiriant gerklų mazgeliais ir polipais bei funkcinėmis gerklų ligomis sergančių pacientų asmenybės ypatumus [19, 20]. Literatūros duomenimis, tik Veyrac M. ir kt. (1987) šį metodą panaudojo tirti GERL pacientų psichoemocinėms savybėms. Autoriai nustatė, kad GERL pacientų, kuriems patvirtinta diagnozė stemplės ph-metrija, neurotinę būseną atspindinčių MMPI skalių vidutiniai įverčiai buvo statistiškai patikimai didesni nei tų, kurių ph-metrijos rezultatai buvo normalūs [21]. Mūsų darbe pirmą kartą MMPI metodu buvo tirtas GERL LF sergančių asmenų psichologinis profilis. Pacientų grupės psichologinį profilį pavaizdavus specialia forma (2 pav.), visų tirtų skalių grafinis atvaizdas balansavo neviršydamas normos. Taigi GERL LF sergantiems pacientams nebuvo nustatyta psichopatologinių sindromų. Depresijos skalės vidutinių rodiklių skirtumai pacientų ir kontrolinėje grupėje išreiškia suprantamai didesnį sergančių asmenų pesimistiškumo lygį. Tačiau GERL LF sergančių pacientų D skalės vidutiniai įvertinimai (8,02±2,76 balo) atitinka normą, todėl negali būti vertinami kaip depresijos sindromo išraiška. Tiesa, nemaži hipomanijos (Ma) skalės rodmenys žymi pakankamą abiejų grupių aktyvumą, ieškant išeities iš probleminių situacijų [10, 22]. Atliktas darbas leidžia manyti, kad GERL LF pacientų psichoemocinei būklei tirti pakanka skalių ar anketų (pavyzdžiui, HAD), kokybiškai ar kiekybiškai išreiškiančių depresijai būdingus požymius. Nustačius patologines, depresijai būdingas reikšmes, į kompleksinį antirefliuksinį gydymą galima būtų įtraukti antidepresines priemones (psichoterapiją ar medikamentus). Kaip teigia Velanovich V. ir Karmy-Jones R. (2003), į GERL sergančių pacientų psichologinę būklę reikia atsižvelgti planuojant antirefliuksines operacijas. Jų atliktas darbas parodė, kad GERL sergantys ir psichologinių sutrikimų turintys pacientai retai būna patenkinti šių operacijų rezultatais [8]. IŠVADOS 1. Vertinant MMPI anketa GERL LF sergantiems pacientams nenustatyta psichopatologinių sindromų jų psichologinį profilį sudarančių skalių vidurkiai atitiko normą. Nuo amžiaus ir lyties skalių įvertinimai statistiškai patikimai nepriklausė (p>0,05). 2. Pacientų grupės depresijos skalės vidutiniai įvertinimai buvo statistiškai reikšmingai (p<0,05) didesni už kontrolinės grupės, tačiau neviršijo normalių reikšmių. LITERATŪRA 1. Louis E, Belaiche J. Gastroesophageal reflux in the adult: diagnosis and treatment. Rev Med Liege May; 55(- 5): Pustorino S, Guerrisi O, Calipari G, Federico G, Ianni G, Scarpignato EM, et al. Psycho-emotional distress and gastroesophageal reflux syndrome. Minerva Gastroenterol Dietol Jan-Mar;37(1): Jonaitis LV. Gastroezofaginio refliukso liga (GERL). Klinikinė gastroenterologija. Vilnius; p teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 189

76 moksliniai tyrimai 4. Pribuišienė R., Uloza V. Gastroezofaginio refliukso ligos laringofaringinė forma Pribuisiene R, Uloza V, Kupcinskas L, Jonaitis L. Perceptual and Acoustic Characteristics of Voice Changes in Reflux Laryngitis Patients. J Voice Mar; 20(1): Šiupšinskienė N. Pradinių klasių mokytojų gerklų patologijos dažnis. Pirminiai duomenys. Medicinos teorija ir praktika, 2000; 2 Priedas: 10-oji Lietuvos Otorinolaringologų konferencija, konf. medžiaga. 7. Wiklund I, Butler-Wheelhouse P. Psychosocial factors and their role in symptomatic gastroesophageal reflux disease and functional dyspepsia. Scand J Gastroenterol. Suppl. 1996; 220: Velanovich V, Karmy-Jones R. Psychiatric disorders affect outcomes of antireflux operations for gastroesophageal reflux disease. Surg Endosc Feb; 15(2): Hathaway SR, McKinley JC. Booklet for MMPI. New York., Goštautas A, Vasiliauskas D, Krikščiūnaitė R. Psichologinių faktorių, turinčių įtakos miokardo infarkto išeičiai, įvertinimas Archer RP. Implications of MMPI/MMPI-a findings for understanding adolescent development and psychopathology. J Pers Assess. 2005; 85(3): Jonaitis L, Kupcinskas L, Pribuisiene R, Uloza V. Laryngeal examination is superior to endoscopy in the diagnosis of the laryngeal form of gastroesophageal refux disease. Scand J Gastroenterol Feb; 41(2): Singh S, Bailey RT, Stein HJ, DeMeester TR, Richter JE. Effect of alprazolam (Xanax) on esophageal motility and acid reflux. Am J Gastroenterol Apr; 87(4): Wong WM, Lam KF, Cheng C, Hui WM, Xia HH, Lai KC, et al. Population based study of noncardiac chest pain in southern Chinese: prevalence, psychosocial factors and health care utilization. World J Gastroenterol Mar 1; 10(5): Siupsinskiene N, Adamonis K, Toohil RJ. Quality of Life in Laringopharyngeal Reflux Patients. Laryngoscope. 2007; 117: Yamamoto T, Matsumoto J, Arima T. Clinical analysis of endoscopy negative gastroesophageal reflux disease in the elderly. Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi Mar; 100(3): Madisch A, Kulich KR, Malfertheiner P, Ziegler K, Bayerdorffer E, Miehlke S, et al. Impact of reflux disease on general and disease-related quality of life - evidence from a recent comparative methodological study in Germany. Z Gastroenterol Apr; 42(4): Roy N, McGrory JJ, Tasko SM, Bless DM, Heisey D, Ford CN. Psychological correlates of functional dysphonia: an investigation using the Minnesota multiphasic personality inventory. J Voice Dec; 11(4): Šinduris V, Goštautas A, Uloza V. Issledovanije psichologičeskich osobennostej bol nych s funkcional nymi narušenijami golosa. Žurnal ušnych, nosovych i gorlovych boleznej. 1980; Uloza V, Pribuišienė R, Goštautas A. MMPI personality characteristics of the patients with vocal cord nodules and polyps. International symposium Care of professional voice and phonomicrosurgery, September 25-27, 1997, Athens, Greece. Book of abstracts p Veyrac M, Hagelsteen M, Bories P, Fabreguettes P. Gastro-esophageal reflux, personality study by the Minnesota Multiphasic Personality Inventory (MMPI). Ann Gastroenterol Hepatol (Paris) May; 23(3): Sobčik LN. Standartizirovannyj mnogofaktornyj metod issledovanij ličnosti. Met.ruk. Moskva, Straipsnis gautas 2007 m. vasario 7 d., aprobuotas 2007 m. gegužės 10 d. Received February 07, 2007, accepted May 10, teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

77 moksliniai tyrimai LĖTINIO VENINIO NEPAKANKAMUMO ĮVERTINIMAS PO KOJŲ PAVIRŠINIŲ VENŲ OPERACIJŲ. PENKERIŲ METŲ REZULTATAI ASSESMENT OF CHRONIC VENOUS INSUFFICIENCY AFTER SUPERFICIAL VEIN SURGERY OF LEGS. 5-YEARS FOLLOW-UP R. DAGILAITIS, V. TRIPONIS, I. GUDGALYTĖ Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto, Širdies ir kraujagyslių ligų klinika Clinic of Cardiovascular Diseases, Faculty of Medicine, Vilnius University, Vilnius, Lithuania Rolandas Dagilaitis SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: lėtinis veninis nepakankamumas, trofinė opa, varikozė, flebektomija. DARBO TIKSLAS. Nustatyti chirurginio gydymo poveikį opos gijimui, įvertinant opos, giliųjų venų vožtuvų būklę tolimu pooperaciniu laikotarpiu ir venų varikozės recidyvų dažnį. LIGONIAI IR METODAI. Į tyrimą buvo įtraukti 67 ligoniai, kuriems m. atlikta paviršinių išsiplėtusių kojų venų operacija dėl veninės trofinės opos. Stebėjimo laikotarpis iki 5 metų. Prieš chirurginį gydymą visi ligoniai buvo tiriami dvigubo skenavimo metodu, įvertinant poodinių ir giliųjų venų būklę. Atokiu periodu ligoniams buvo atliktas ultragarsinis dvigubo skenavimo tyrimas. Tyrimo metu tiriamasis buvo vertikalioje padėtyje. Buvo tiriami didžiosios, mažosios poodinės, šlaunies ir pakinklio venų diametras ir refliukso laikas. Refliukso laikas skaičiuotas pagal doplerinę kreivę naudojant distalinę kompresiją. Grįžtančio kraujo srovė, kuri buvo registruojama ilgiau kaip 0,5 s, buvo laikoma teigiamu refliuksu. REZULTATAI. Segmentinis refliuksas šlaunies venoje rastas 7 (10,4 proc.), pakinklio venoje 2 (3 proc.), ašinis refliuksas 2 (3proc.) ligoniams. Dekompensuotos perveriančios šlaunies venos buvo 21 ligoniui, blauzdos perveriančių venų vidinėje grupėje 32, išorinėje grupėje 15 ligonių. Dekompensuota kita poodinė vena 7 (10,4 proc.) ligoniams. Po 5 metų opos buvo užgijusios 66 (94,3 proc.), neužgijusios 4 (5,7 proc.) atvejais. Iš šių keturių dviem (2,85 proc.) buvo dekompensuota kita poodinė ir perveriančios venos, dviem (2,85 proc.) tik perveriančios venos. Iš šių 4 opų tik viena nebuvo užgijusi per visą stebėjimo laiką. Likusios trys tai opos recidyvai, atsiradę praėjus > 2 metams po operacinio gydymo. SUMMARY KEY WORDS: chronic venous insufficiency, venous ulcer, varicose veins, phlebectomy. OBJECTIVE. To evaluate the impact of varicose vein surgery on ulcer healing, to assess the deep vein valve function and to determine ulcer recurrence rate during follow-up. PATIENTS AND METHODS. The study comprised 67 patients with venous ulcers who underwent varicose vein operations in Five year follow-up results were surveyed. All patients were investigated by ultrasound duplex scan preoperatively and postoperatively during follow-up focusing on both superficial and deep vein reflux as well as vein wall changes. The diameters of the great and the small saphenous veins as well as the femoral and the popliteal vein were measured. The reflux time was calculated by doppler curve obtained by distal compression. Reflux was considered to be pathological if it s time exceeded 0.5 s. RESULTS. Segmental reflux of the femoral vein was detected in 7 (10.4%), of the popliteal vein in 2 (3%), axial reflux in 2 (3%) patients. Incompetent valves of perforated veins at the thigh were found in 21 patient, at the medial aspect of the leg in 32, at the lateral aspect of the leg in 15 patients. Incompetence of valves of other subcutaneous vein was present in 7 (10.4%) patients. Ulcers healed in 66 (94.3%) patients at 5 years. In 4 (5.7%) cases ulcers remained unhealed. Of these four, in 2 (2.85%) other subcutaneous vein and perforating veins presented reflux, in 2 (2.85%) the reflux was revealed only in perforating veins. Of these 4 ulcers, only one unhealed during follow-up. The remaining three were attributed to relapses that occurred at > 2 years of follow-up. teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 191

78 moksliniai tyrimai IŠVADOS. Venų varikozės recidyvų dažnis buvo 75,7 proc., tačiau, praėjus 5 metamas po paviršinių venų pašalinimo operacijų, ligoniams aktyvios opos nustatytos tik 4 atvejais, todėl galima teigti, kad chirurginis gydymas sumažina LVN laipsnį ir patikimai apsaugo ligonį nuo opos. CONCLUSION. The radical treatment of varicose veins results in high rate of ulcer healing with inconsiderable expectation of relapses. ĮVADAS Lėtinis veninis nepakankamumas (LVN) yra dažniausia kojų trofinių opų priežastis [1-3]. Įvairių autorių duomenimis, LVN sudaro apie 70 proc. visų trofinių opų etiopatogenetinių faktorių. Tai gali būti poodinių, perveriančių arba giliųjų venų vožtuvų nesandarumas. Taip pat gali būti ir kombinuotas šių sistemų pažeidimas. Dėl sutrikusios veninės kojų kraujotakos trofinių opų būna 0,3 1 proc. žmonių, o vyresniems kaip 65 metų net 3,5 proc. [4-8]. Lėtinės trofinės opos pablogina gyvenimo kokybę ir darbingumą. Gydant konservatyviai galima pasiekti visišką opos užgijimą, tačiau jos atsinaujina labai dažnai. Chirurginis LVN ir kartu trofinių opų gydymas yra pirmiausiai pasirinktinas metodas. Jis labai pagreitina opos užgijimą, palengvina ligos simptomus, pagerina gyvenimo kokybę ir padidina darbingumą [9]. Lietuvoje nei veninių ligų paplitimas, nei gydymo rezultatai plačiau netyrinėti, neįvertinti ir mūsų šalyje labiausiai paplitę gydymo metodai. Lietuvos kraujagyslių chirurgijos draugijos duomenimis, šalies ligoninėse padaroma apie 4-5 tūkstančius venų operacijų per metus, bet jų rezultatai dar nėra analizuoti. Darbo tikslas buvo nustatyti chirurginio gydymo poveikį opos gijimui, įvertinant opos, giliųjų venų vožtuvų būklę tolimu pooperaciniu laikotarpiu ir venų varikozės recidyvų dažnį bei priežastis. TYRIMO MEDŽIAGA IR METODAI Pacientai. Į atsitiktinių imčių, prospektyvinį tyrimą buvo įtraukti 67 ligoniai, kuriems m. atlikta paviršinių išsiplėtusių kojų venų operacija dėl veninės trofinės opos. Stebėjimo laikotarpis iki 5 metų. Pasirinkti šie atrankos ir atmetimo kriterijai: Atrankos kriterijai 1. Sergantieji paviršinių venų varikoze esant perveriančių venų nepakankamumui ar jam nesant ir esant trofinei opai (C6 pagal CEAP) 2. Pacientai, nesirgę kliniškai reikšmingomis ligomis; jų priešoperaciniai apžiūros ir laboratoriniai duomenys neparodė vidaus organų patologijos: a. psichikos sutrikimų b. onkologinių ligų c. kaulų ir raumenų bei sąnarių ligų, ribojančių judėjimą d. pacientai, kuriems iki tol nebuvo atliktos veninę kraujotaką koreguojančios operacijos. Atmetimo kriterijai Iš tyrimo išbraukti pacientai, kuriems, anamnezės, apžiūros ar laboratorinių tyrimų duomenimis, buvo nustatyta ši patologija: 1. potrombotinis sindromas 2. sumažėjusi kojų arterinė kraujotaka: kulkšnies/žasto indeksas ( KŽI) < 0,9 3. ne veninės kilmės kojų edema 4. cirkuliarinės trofinės opos 5. trauma 6. cukrinis diabetas Ligonių, kurie neatvykdavo patikrinimui pagal nustatytą grafiką, gydymo rezultatai toliau nebebuvo vertinami. Prieš chirurginį gydymą visi ligoniai buvo tiriami dvigubo skenavimo metodu, įvertinta poodinių ir giliųjų venų būklė. Buvo pažymima, kuriose vietose yra dekompensuotos perveriančios venos. Gydymą sudarė: 1. Išsiplėtusių poodinių venų pašalinimas, perrišant dekompensuotas perveriančias venas. 2. Opos gydymas hidrokoloidiniais tvarsčiais. 3. Kompresinė terapija II kompresijos klasės kojinėmis ne mažiau kaip 1 mėn. Buvo atliekami šie chirurginiai veiksmai: 1) safenofemoralinės jungties uždarymas krosektomija; 2) didžiosios poodinės venos, (v. saphena magna), pašalinimas flebektomija; 3) safenopoplitinės jungties uždarymas; 4) mažosios poodinės venos (v. saphena parva) pašalinimas, jeigu jos vožtuvai pažeisti; 5) poodinių dekompensuotų perveriančių venų perrišimas virš fascijos arba po fascija. Chirurginiu būdu buvo šalinamos tik venos, kuriose buvo randamas refliuksas. Sveikos venos profilaktiškai nebuvo šalinamos. Visiems pacientams po operacijos kraujavimo ir kraujosruvų susidarymo profilaktikai buvo taikoma kompresinė terapija didelio tamprumo elastiniais bintais. Trečią parą po operacijos juos keitėme antros kompresinės klasės kompresinėmis kojinėmis. Kompresinę terapiją pacientams rekomendavome naudoti 192 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

79 moksliniai tyrimai tol, kol visiškai opa užgis, ir kompresinę terapiją tęsti iki 6 mėnesių. Ultragarsinio tyrimo metodika. Ultragarsinis dvigubas skenavimas (UDS) buvo atliktas General Electric Logic 700 aparatu, naudojant 5 Mhz linijinį daviklį. Tyrimo metu tiriamasis buvo vertikalioje padėtyje. Buvo tiriami didžiosios, mažosios poodinės, šlaunies ir pakinklio venų diametras bei refliukso laikas. Tokiu pat būdu buvo vertinamos ir perveriančios šlaunies ir blauzdos venos. Venos diametras buvo matuojamas išilginiame pjūvyje ligoniui stovint. Refliukso laikas skaičiuojamas pagal doplerinę kreivę naudojant distalinę kompresiją. Grįžtančio kraujo srovė, kuri buvo registruojama ilgiau kaip 0,5 s, buvo laikoma teigiamu refliuksu. Statistika. Pasirinktas reikšmingumo lygmuo α=0,05 (duomenys laikomi patikimais, kai p<0,05). Nominalūs duomenys, esant dviem nepriklausomoms imtims, vertinti pagal proporcijų lygybės kriterijų, esant dviem priklausomoms imtims pagal Maknemaro kriterijų, esant trims ir daugiau nepriklausomoms imtims pagal χ 2 kriterijų. Normalūs duomenys, esant dviem nepriklausomoms imtims, vertinti pagal stjudent T testą, esant trims ir daugiau nepriklausomoms imtims pagal ANOVA. Dvireikšmių požymių dažnių lentelių analizei, kai n>20, naudotas χ 2 kriterijus su Yates korekcija tolydumui [10-12]. Rezultatų analizė atlikta programa SPSS REZULTATAI Tirti 67 pacientai. Tyrime dalyvavo 44 moterys ir 23 vyrai. Amžius svyravo nuo 35 iki 78 metų operacijos dieną. Amžiaus vidurkis 61 ± 1,09 metai. Tirta 70-ies kojų veninė kraujotaka. Trims ligoniams buvo operuotos abi kojos dėl veninės kilmės trofinių opų. Prieš operaciją dvigubo skenavimo metodu nustatyta, kad 57 (72,9 proc.) tiriamiesiems buvo didžiosios poodžio venos (v. saphena magna) vožtuvų nepakankamumas, 8 (11,4 proc.) refliuksas per nepakankamumus mažosios poodžio venos (v. saphena parva) vožtuvus, 7 (10 proc.) ir v. saphena magna, ir v. saphena parva vožtuvus, kitiems 4 (5,7 proc.) poodinių kamienų vožtuvų nepakankamumo nebuvo. Nevisavertės perveriančios venos nustatytos 63 (90,0 proc.) pacientų. Visi ligoniai turėjo išreikštus LVN požymius (trofinė opa, kojos tinimas, skausmas, naktinis mėšlungis). Apklausiant ligonius, praėjus 5 metams po radikalaus gydymo, klinikinių skundų turėjo 12 pacientų. Visais atvejais tai buvo kojos tinimas, sunkumo jausmas kojoje, atsirandantis į dienos pabaigą. Ištyrus ligonius dvigubo skenavimo metodu buvo rasta: segmentinis refliuksas šlaunies venoje 7 (10,4 proc.), pakinklio venoje 2 (3 proc.), ašinis refliuksas 2 (3 proc.) ligoniams. Dekompensuotos perveriančios šlaunies venos buvo 21 ligoniui, blauzdos perveriančių venų vidinėje grupėje 32, išorinėje grupėje 15 ligonių. Dekompensuota kita poodinė vena 7 (10,4 proc.) ligoniams. Ligoniai stebėti 5 metus. Po 5 metų opos buvo užgijusios 66 (94,3 proc.), neužgijusios 4 (5,7 proc.) atvejais. Iš ligonių, kuriems opos neužgijo, dviem (2,85 proc.) buvo dekompensuota kita poodinė ir perveriančios venos, dviem (2,85 proc.) tik perveriančios venos. Iš šių 4 opų tik viena nebuvo užgijusi per visą stebėjimo laiką. Likusios trys, tai opos recidyvai, atsiradę praėjus > 2 metams po operacinio gydymo. Didesnio ar mažesnio laipsnio poodinių venų varikozės recidyvas nustatytas 53 (75,7 proc.) atvejais. Visais atvejais buvo stebėtos dekompensuotos perveriančios venos ir 6 atvejais nepakankama v. saphena parva. DISKUSIJA Vienas iš svarbiausių LVN gydymo principų yra sumažinti ar pašalinti refliuksą (venų chirurgija, kompresinė terapija). Nepašalinus priežasties, sukėlusios venostazę, bet koks vietinis opos gydymas yra neveiksmingas [9, 13]. Etiopatogenezinis gydymas venų chirurgija buvo taikyta visiems tiriamiesiems. Kompresinė terapija nebuvo savarankiškas gydymo metodas: ji taikyta po operacijos, kol visai užgijo opa. Tiriamųjų amžius svyravo nuo 35 iki 78 metų, vidurkis buvo 61 ± 1,09 metai. Atrankos kriterijai mažai skyrėsi nuo literatūroje aprašomų LVN tyrimų. Todėl savo tyrimo duomenis mes galėjome palyginti su kituose šaltiniuose paskelbtais duomenimis [14-17]. Literatūroje teigiama, kad doplerometrija turi būti pirmasis instrumentinis tyrimas, taikomas veninei sistemai tirti [1, 18, 19, 20]. Tai labai jautrus, tačiau mažai specifiškas tyrimas giliųjų galūnių venų ligoms nustatyti [18, 20]. Įvairių autorių duomenimis, proc. atvejų LVN atsiranda dėl VSP, VSM bei perveriančių venų nepakankamumo ir net 32 proc. atvejų LVN dėl giliųjų venų vožtuvų nepakankamumo [21, 22]. Teigiama, kad 13 proc. tokių sergančiųjų būna mišrus refliuksas poodinių ir giliųjų venų [23]. Todėl mes, dopleriu nustatę paviršinių kamienų refliuksą, giliųjų venų praeinamumui, vožtuvų būklei įvertinti (pacientams, kuriems nebuvo giliųjų venų vožtuvų nepakankamumo, nebuvo tirti) visiems tiriamiesiems atlikome dvigubo skenavimo tyrimą [24-26]. Tai neinvazinis, nesukeliantis komplikacijų, naudojamas kojų venų patologijai nustatyti ir stebėti po paskirto gydymo tyrimas. teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 193

80 moksliniai tyrimai Doplerometrijos būdu įvertinome visų pacientų galūnių arterinę kraujotaką, išmatavę KŽI. Literatūros duomenimis, KŽI mažesnis kaip 0,9 rodo galūnių arterinės kraujotakos nepakankamumą [19, 20, 27, 28]. Tyrime atrinktos tik tos veninės opos, kurios atsirado dėl paviršinių venų varikozės. Ar paviršinių venų varikozės nesukėlė giliųjų venų refliuksas, nustatėme ultragarsiniu dvigubo skenavimo metodu, kuris labai tiksliai parodė grįžtamosios kraujo srovės trukmę. Normalus refliukso per veninį vožtuvą laikas yra iki 0,5 s, nes didesnis refliukso laikas peržengia fiziologinio refliukso ribas [29]. Ultragarsinis dvigubo skenavimo metodas pripažintas pačiu patikimiausiu vertinant giliųjų ir paviršinių venų patologiją, ypač giliųjų venų vožtuvų pažeidimus ir refliuksą [18, 19, 30-35]. Didelis jo privalumas, kad jis neinvazinis. Vis dėlto kai kurie autoriai teigia, kad UDS turi spragų įvertinant giliųjų venų funkciją ir nustatant dubens venų patologiją. Hach W. straipsnyje [36] pateikti kamieninės varikozės ir perforatorių dvigubo skenavimo tyrimų rezultatai, kurie rodo, kad ultragarsinis tyrimas daro 12 proc. paklaidą nustatant v. saphena magna refliuksą. Tuomet, kai nesutampa klinikinių ir ultragarsinių tyrimų duomenys, prieš flebektomijos operaciją reikia daryti ascendentinę flebografiją, kuri tiksliai parodo refliukso lokalizaciją ir gali pakeisti operacijos planą [36, 37]. Dauguma autorių rekomenduoja funkcinę flebografiją arba klasikinę flebografiją, atliekamą ligonį paguldžius ir rentgeno stalą pastačius 45 laipsnių kampu [36, 37]. Galima sutikti su šiais autoriais, kad funkcinė flebografija suteikia daug informacijos, paro do ne tik refliuksą, obstrukcinius procesus dubens venose, bet ir veninio kraujospūdžio pokytį giliosiose venose krūvio metu, fiksuoja vaizdą rentgenogramose. Vienintelį flebografijos privalumą prieš UDS galima įžvelgti, kad ji tiksliai dokumentuoja vaizdą, kuris gali būti reikalingas sprendžiant teismines problemas. Tačiau tiriant ligonius, sergančius paviršinių venų varikoze, svarbiausia nustatyti, kuriose veninės sistemos dalyse yra veninis refliuksas. Kaip rodo kitų autorių [38, 39] ir mūsų tyrimo rezultatai, UDS yra visiškai pakankamas tyrimas tiksliai nustatyti LVN priežastį ir numatyti tolimesnio gydymo taktiką. Reikia pripažinti, kad UDS diagnostinis tikslumas priklauso nuo tiriančiojo patirties ir tinkamos atlikimo technikos. Jei tyrėjas įgudęs, tai UDS yra laikomas pagrindiniu metodu kojų venų patologijai nustatyti [24-26]. Ištyrus šiuo metodu ligonius, buvo nustatyta, kad 72,9 proc. tiriamųjų buvo didžiosios poodžio venos, v. saphena magna, vožtuvų nepakankamumas, 11,4 proc. refliuksas per nepakankamumus mažosios poodžio venos, v. saphena parva, vožtuvus, 10,0 proc. ir v. saphena magna, ir v. saphena parva baseinų, kitiems 5,7 proc. poodinių kamienų vožtuvų nepakankamumo nebuvo. Nevisavertės perveriančios venos nustatytos 90,0 proc. pacientų. Literatūroje pateikiami panašūs sergančiųjų veninėmis opomis dėl poodinių venų varikozės dvigubo skenavimo duomenys: didžiosios poodinės venos, v. saphena magna, refliuksas nustatomas proc. sergančiųjų, mažosios poodinės venos, v. saphena parva, proc. [23, 40]. Gautais duomenimis, praėjus vidutiniškai 5 metams po operacinio gydymo ir kompresinės terapijos, trofinės opos atsinaujino tik keturiais atvejais iš 70. Dviem atvejais priežastis buvo atsiradęs kitos poodžio venos (VSP) vožtuvų nesandarumas, dar 2 atvejais refliuksas nustatytas perveriančiose venose. Trofinės opos užgijo 66 atvejais (94,3 proc.). Literatūroje aprašomi kiek blogesni nei mūsų atokūs rezultatai. Stacey 1988 m. atliktame tyrime aprašo 76 proc. užgijusių opų per 12 mėnesių [41], Bradbury 1993 m. 79,1 proc. [42], Ghaury 1998 m. 53 proc. [43], tačiau šie autoriai gydė ne vien tik dėl paviršinių venų varikozės susidariusias opas, todėl jų rezultatai šiek tiek blogesni. Wijnand B. van Gent 2006 m. ir Alfred Obermayer 2006 m. tyrė tik opų dėl paviršinių venų varikozės gijimą. Jo duomenimis, po operacijų užgijo atitinkamai 83 proc. po 24 mėnesių [38] ir 87 proc. po 18 mėnesių [39]. Visais atvejais po operacijos buvo taikyta kompresinė terapija. Galima stebėti tendenciją, kad tobulėjant supratimui apie trofines opas ir diagnostinėms priemonėms veninės kilmės trofinių opų rezultatai su kiekvienais metais gerėja. Refliuksui mažinti svarbi kompresinė terapija. Literatūros duomenimis, tinkamai parenkant ir taikant kompresinę terapiją, taip pat sėkmingai, kaip ir šalinant refliukso priežastį chirurginiu būdu, galima užgydyti venines opas, tačiau opos recidyvų dažnis gerokai didesnis taikant tik konservatyvų gydymą [44-47]. Kompresinių kojinių teigiamas poveikis veninei kraujotakai nurodomas daugelyje literatūros šaltinių [9, 27, 48-53]. Kompresinę terapiją pacientams rekomendavome naudoti tol, kol visiškai opa užgis, ir ją tęsti iki 6 mėnesių. Kiek laiko reikia tęsti kompresinę terapiją, literatūroje yra labai mažai duomenų. Pooperaciniu periodu rekomenduojama naudoti kompresinę terapiją ne mažiau kaip 3 savaites. [54] Remiantis atliktų tyrimų duomenimis, galima teigti, kad ilgalaikis kompresinių kojinių nešiojimas po operacinio gydymo labai sumažiną recidyvų dažnį [55]. Giliųjų venų pokyčiai ir segmentinio refliukso atsiradimo mechanizmas bus nagrinėjamas tolimesnio darbo metu. 194 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

81 moksliniai tyrimai IŠVADOS Dvigubo skenavimo tyrimas yra tikslus ir visiškai pakankamas LVN diagnostikai ir gydymo taktikai nulemti. Venų varikozės recidyvų dažnis buvo 75,7 proc., tačiau, praėjus 5 metamas po paviršinių venų pašalinimo operacijų, ligoniams aktyvios opos nustatytos tik 4 atvejais, o subjektyvūs ligonių skundai 17,1 proc., todėl galima teigti, kad chirurginis gydymas sumažina LVN laipsnį ir patikimai apsaugo ligonį nuo opos. LITERATŪRA 1. Callam MJ. Epidemiology of varicose veins. Br J Surg. 1994; 81: Nelzen O, Bergqvist D, Lindhagen A. The prevalence of chronic lower-limb ulceration has been underestimated: results of a validated population questionnaire. Br J Surg. 1996; 83: Baker SR, Stacey MC, Singh G, Hoskin SE, Thompson PJ. Aetiology of chronic leg ulcers. Eur J Vasc Surg. 1992; 6: Andersson E, Hansson C, Swanbeck G. Leg and foot ulcer prevalence and investigation of the peripheral arterial and venous circulation in a randomized elderly population. An epidemiological survey and clinical investigation. A An epidemiological survey and clinical investigation. Acta Derm Venereol. 1993; 73: Perrin M. Rationale for surgery in the treatment of venous ulcer of the leg. Phlebolymphology. 2004; 45: Nelzén O, Bergqvist D, Lindhagen A. The prevalence of chronic lower- limb ulceration has been underestimated: results of a validated population questionnaire. Br J Surg. 1996; 83: Nelzén O, Bergquist D, Fransson I, Lindhagen A. Prevalence and aetiology of leg ulcers in a defined population of industrial workers. Phlebology. 1996; 11: Etufugh CN, Phillips TJ. Venous ulcers. Clin Dermatol. 2007; 25(1): Triponis VJ. Veninių trofinių opų gydymas kompresijos metodu ir hidrokoloidiniais tvarsčiais Čekanavičius V, Murauskas PM. Statistika ir jos taikymai. Vilnius: TEV, 2000; 240 p. 11. Khan HA, Sempos CT. Statistical Methods in Epidemiology. New York, Oxford, 1989; 250 p. 12. Rašymas A, Sapagovas J, Skučas J. Informatikos pradmenys. KMA. 1993; 57 p. 13. Rucley CV, Bradbury AW. Recurrence of venous le ulcers. Phlebolymphology. 1998; 18: Ruckley C, Fowkes F, Bradbury A. Venous disease. Epidemiology, management and delivery of care. Springer, p. 15. Raju S. Venous insufficienty in the lower limb and stasis ulceration: changing concepts in management. Ann Surg. 1993; 21: Wenert V. Epidemiologie et socio- economie des maladies veineuses en Allemagne. Phlebologie. 1993; 46: Novo S, Avellone G, Pinto A, Davi G et al. Prevalence of primitive varicose veins of the lower limbs in a randomized population sample of Western Sicily. Int Angiol. 1988; 7: Magnusson M, Ka. lebo P, Lukes P, Sivertsson R, Risberg B. Colour Doppler ultrasound in diagnosing venous insufficiency. A comparison to descending phlebography. Eur J Vasc Endovasc Surg 1995; 9: Barnes RW: Doppler techniques for lower-extremity venous disease., In Zwiebel WZ (ed): Introduction to Vascular Ultrasonography. Philadelphia, PA, Grune & Stratton, 1986; Raju S, Frederick R. Evaluation of methods for detecting venous reflux - perspectives in venous insufficiency. Arch Surg. 1990; 125: Bjellerup M, Åkesson H. The role of vascular surgery in chronic leg ulcer. The report from a specialised leg ulcer clinic. Acta Derm Venerol. 2002; in press. 22. Magnusson MB, Nelzén O, Risberg B, Sivertsson R. A colour Doppler ultrasound study of venous reflux in patients with chronic leg ulcers. Eur J Endovasc Surg. 2001; 21: Adam DJ, Naik J, Hartshorne M, Bello M, London NJM. The diagnosis and management of 689 chronic leg ulcers in a single-visit assessment clinic. Eur J Endovasc Surg. 2003; 25: Chang JB. Textbook of angiology. Springer, Hobson R, Lynch T. Role of vascular laboratory in the diagnosis of venous disease. In: Rob and Smith. Operative surgery. London Bandyk D, Sumner D. Clinical research trials using noninvasive vascular testing. J Vasc Surg. 1998; 15: Ramelet AA., Monti M. Phlebology. The guide. Elsevier, Amsterdam, 1999; 445 p. 28. Schröder F, Diehm N, Kareem S, Ames M, Pira A, Zwettler U et al. A modified calculation of ankle-brachial pressure index is far more sensitive in the detection of peripheral arterial. J Vasc Surg. 2006; 44(3): Labropoulos N, Tassiopoulos AK, Bhatti AF, Leon L. Development of reflux in the perforator veins in limbs with primary venous disease. J Vasc Surg., 2006; 44(3): Szendro G, Nicolaides A. Duplex scaning in the assessment of deep venous incompetence. J Vasc Surg. 1998; 4: Talbot SR. B-mode evaluation of peripheral veins. Semin Ultrasound, CT, MR. 1988; 9: Lensing AWA, Prandoni P, Brandjes D, et al. Detection of deep-vein thrombosis by real-time B-mode ultrasonography. N Engl J Med. 1989; 320: Lundh B, Fagher B: The clinical picture of deep vein thrombosis correlated to the frequency of pulmonary embolism. Acta Med Scand. 1981; 210: Polak JF, Culter SS, O Leary DH: Deep veins of the calf: Assessment with color Doppler flow imaging. Radiology. 1989; 171: Foley WD, Middleton WD, Lawson TL, et al: Color teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 195

82 moksliniai tyrimai Doppler ultrasound imaging of lower-extremity venous disease. AJR. 1989; 152: Hach W, Hach-Wunderle V. Über die Notwendigkeit der Phlebographie vor Operation einer Stamm-oder Perforansvarikose. Gefaesschirurgie. 1997; 2: DePalma RG, Kowallek DL, Barcia TC, Cafferata HT. Target selection for surgical intervention in severe chronic venous insufficiency: Comparison of duplex scanning and phlebography. J Vasc Surg. 2000; 32(5): van Gent WB, Hop WC, van Praag MC, Mackaay AJ, de BoerEM, Wittens CH. Conservative versus surgical treatment of venous leg ulcers: A prospective, randomized, multicenter trial. J Vasc Surg. 2006; 44(3): Obermayer A, Göstl K, Walli G, Benesch T. Chronic venous leg ulcers benefit from surgery: Long-term results from 173 legs. J Vasc Surg. 2006; 44(3): Adam DJ, Bello M, Hartschorne T, London NJM. Role of superficial venous surgery in patients with combined superficial and segmental deep venous reflux. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2003; 25: Stacey MC, Burnand KG, Layer GT, Pattison M. Calf pump function in parents with healed venous ulcers is not improved by surgery to the communicating veins or by elastic stockings. Br J Surg. 1988; 75: Bradbury AW, Stonebridge PA, Callam MJ, Rucley CV, et al. Foot volumetry and duplex ultrasonography after saphenous and subfascial perforating vein ligation for recurrent venous ulceration. Br J Surg. 1993; 80: Ghauri ASK, Nyamekye AJ, Grabs AJ, Farndon JR, Whyman MR, Poskitt KR. Influence of a Specialised Leg Ulcer Service and Venous Surgery on the Outcome of Venous Leg Ulcers. Eur J Enovasc Surg. 1998; 16: Partsch H. Compression therapy of the leg. J Am Acad Dermatol. 1991; 17: Rucley CV. Treatment of venous ulceration. Compression therapy. Phlebology. 1992; Suppl 1: Stemmer R. Bases théorique et pratique de la compression. J Mal Vasc 1992; 17: Nelson EA, Bell- Syer SEM, Cullum NA. Compression for preventing recurrence of venous ulcers (Cochrane Review). In: The Cochrane Library,1,2001. Oxford: Uptade Software. 48. Saveljev VS. Trofičeskije jazvy. In: Flebologija. Moskva: Medicina, p Fletcher A, Cullum N, Scelton TA. A systematic review of compression treatment for venous leg ulcers. Br Med J. 1997; 315: Barwell J, Whyman MR, Poskitt KR. Venous ulcer healing by four-layer compression bandaging is not influenced by the pattern of venous incompetence. Br J Surg. 2000; 87(8): Christopoulos D, Nicoloides AN, Belcaro G, Duffy P. The effect of elastic compression on calf muscle pump function. Phlebology. 1990; 5: Stöberl C, Gabler S, Partsch H. Indikatiosgerechte Bestump-fung-Messung der venösen Pumpfunktion. Vasa. 1989; 18(1): Partsch H. Improvement of venous pumping in chronic venous insufficiency by compression dependant on pressure and material. Vasa. 1984; 13: Biswas S, Clark A, Shields DA. Randomised Clinical Trial of the Duration of Compression Therapy after Varicose Vein Surgery. Eur J Vasc Endovasc Surg. In Press, Corrected Proof, Available online 2 February Zamboni P, Cisno C, Marchetti F, Mazza P, Fogato L, Carandina S, et al.. Erratum to Minimally Invasive Surgical Management of Primary Venous Ulcers vs. Compression Treatment: a Randomized Clinical Trial. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2003; 26(3): Straipsnis gautas 2007 m. vasario 28 d., aprobuotas 2007 m. balandžio 12 d. Received February 28, 2007, accepted April 12, teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

83 moksliniai tyrimai PIRMOJI LAPAROSKOPINIŲ SPERMATINIŲ VENŲ LIGACIJŲ OPERACIJŲ PATIRTIS VILNIAUS MIESTO UNIVERSITETINĖJE LIGONINĖJE FIRST EXPERIENCE OF LAPAROSCOPIC SPERMATIC VEIN LIGATION OPERATIONS IN VILNIUS CITY UNIVERSITY HOSPITAL D. ŠILINIS 1,2, E. GATELIS 2, A. GRADAUSKAS 3,4, V. KEINA 2 1 Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Gastroenterologijos, nefrologijos, urologijos ir abdominalinės chirurgijos klinika 2 Vilniaus miesto universitetinė ligoninė, Urologijos skyrius 3 Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Vidaus ligų pagrindų ir slaugos katedra 4 Vilniaus miesto universitetinė ligoninė, Bendrosios chirurgijos klinika 1 Vilnius University, Faculty of Medicine, Clinic of Gastroenterology, Nephrology, Urology and Abdominal Surgery 2 Vilnius City University Hospital, Department of Urology 3 Vilnius University, Faculty of Medicine, Department Fundamentals of Internal Diseases and Nursing 4 Vilnius City University Hospital, Clinic of General Surgery Darius Šilinis darius.silinis@one.lt SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: varikocelė, laparoskopinė spermatinių venų ligacija. Darbo tikslas. Sėklinio virželio uogienojinio rezginio venų išsiplėtimas varikocelė, dažna vyrų liga, pasitaikanti apie proc. tiriamų m. vyrų, apie 40 proc. jų sukelianti nevaisingumą. Ši liga gydoma atliekant išplėstų venų sklerozavimą arba chirurgiškai operuojant (Lopatkino, Ivanisevičiaus, Palomo, mikroskopinis metodai). Pastaraisiais metais atvirą operaciją baigia išstumti laparoskopinė spermatinių venų ligacija. Šio darbo tikslas yra parodyti laparoskopinio varikocelės gydymo privalumus. LIGONIAI IR METODAI. Vilniaus miesto universitetinėje ligoninėje 2004 m. balandžio 5 d. buvo atlikta pirmoji laparoskopinė spermatinių venų ligacijos operacija, o per 2 metus jų buvo atlikta 32. Visiems ligoniams buvo kairės pusės I-III o varikocelės, nustatytos šauktinio amžiaus jaunuoliams arba vyrams, kurie kreipėsi dėl skausmų sėklidėse ir nevaisingumo. Operacijos buvo atliekamos titano kabutėmis perspaudžiant ir perkerpant spermatines venas, stengiantis išsaugoti sėklidės arteriją. REZULTATAI. Hospitalizacijos vidutinis laikas 4, 7 d. Į namus ligoniai išrašyti vidutiniškai antrą parą po operacijos. Pooperaciniu periodu 59 proc. ligonių skausmui malšinti naudota 1-3 ampulės analgetikų SUMMARY KEY WORDS: varicocele, laparoscopic spermatic vein ligation. BACKGROUND/OBJECTIVE. Varicocele is a frequent disease of males. It occurs in % of all examined males years age, 40 % of them suffer from infertility. The main methods to treat that disease are sclerosation of dilated spermatic veins or surgical operations (Lopatkin, Palomo, Ivanisevits and microcsopic). In recent years a new method laparoscopic spermatic vein ligation is impelmented in everyday practice. The aim of this study is to show the advantages of laparoscopic method. PATIENTS AND METHODS. The first laparoscopic spermatic vein ligation in Vilnius City University Hospital has been performed on April 5, 2004, since then 32 such surgeries were completed during 2 years. In all cases, I-III degree left side varicocele has been diagnosed in young males complaining from pain in testicles or infertility. During operation, spermatic veins are ligated by titanic clips and cut, trying to save testicular artery. RESULTS. The mean time of hospitalization was 4.7 days. Majority of patients were discharged from the hospital on the second day after operation. In postoperative period, 59% of patients needed 1-3 doses of analgesics (Tramadol, Ketonal, Analgin, Diclac). Du- teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 197

84 moksliniai tyrimai (tramadolis, ketonalis, analginas, diklakas įprastinėmis dozėmis), 41 proc. ligonių skausmo malšinti visai nereikėjo. Operacijos trukmė min., vidutiniškai 43 min. Operacinės ir pooperacinės komplikacijos: 11 (34,4 proc.) atvejų buvo nedidelis kraujavimas iš testikuliarinių venų ar arterijų, kurį pavyko sustabdyti laparoskopiškai, vidutinis kraujo netekimas 7 ml, 2 atvejais po operacijos buvo susidaręs pneumoscrotum, 1 ūmi virusinė respiratorinė infekcija. IŠVADOS. Laparoskopinės spermatinių venų ligacijos operacijos privalumai yra nedidelė operacinė pilvo sienos trauma, kas sukelia nestiprius skausmus po operacijos, greitas darbingumo atgavimas ir ligonio grįžimas į įprastą gyvenimo ritmą, puikus kosmetinis efektas, mažas komplikacijų skaičius. Įvaldžius operacinę techniką, atsiradus patyrimui, ši operacija tampa greitu, saugiu ir efektyviu varikocelės operacinio gydymo būdu. būtų ekskliuduoti navikai, kurie, spausdami sėklidės venas ar apatinę tuščiąją veną, gali sukelti varikocelę. Gydymo principas nutraukti grįžtamąjį veninio kraujo tekėjimą iš magistralinių venų į sėklidės veną [6]. Nechirurginis gydymo metodas venų skleroterapija. Suleidus sklerozuojančius preparatus, užkemšamos venos, likviduojama varikocelė. Šios procedūros privalumai: atliekama vietinėje nejautroje ambulatoriškai, visa tai trunka apie 30 min., prognozuojamas greitas pasveikimas, nebūna pooperacinės hidrocelės. Neigiaration of operation was from 20 to 95 min., average 43 min. Complications: in 11 cases (34.4%), bleeding from testicular veins or arteries was arrested laparoscopically (mean blood loss 7 ml), in 2 cases, pneumoscrotum ocurred, in 1 case acute viral respiratory infection. CONCLUSIONS. Advantages of laparoscopic spermatic vein ligation are: minimal exploration trauma of abdominal wall, minimal pain after operation, fast patient s return to work and active everyday life, excellent cosmetic effect, low complication rate. This type of operation is a safe and effective method in varicocele treatment. ĮVADAS Sėklinio virželio uogienojinio rezginio venų išsiplėtimu varikocele serga apie 15 proc. vyrų m. amžiaus, iš jų kairės pusės 85 proc., abipusiu 11 proc., dešinės pusės 4 proc. Dažniausiai ši liga diagnozuojama, kai ligonis kreipiasi dėl skausmų, veržimo mašnelėje, kosmetinio defekto dėl išsiplėtusių venų, nevaisingumo ar apžiūrint profilaktiškai. Apie 40 proc. vyrų nevaisingumo priežastis varikocelė, todėl ankstyva šios ligos diagnostika ir gydymas yra svarbūs infertiliškumo profilaktikos veiksniai. Šio darbo tikslas įvertinti laparoskopinį varikocelės gydymo metodą [1, 2]. TYRIMO OBJEKTAS Kairioji sėklidės vena įteka į kairiąją inksto veną, dešinioji į apatinę tuščiąją veną (1 pav.). Varikocelė atsiranda, kai veninis kraujas negali laisvai nutekėti iš sėklidės (esant veninio kraujo slėgio skirtumams dėl sėklidės venų vožtuvų nepakankamumo, jų anomalijų, esant trombozei ar kompresijai iš išorės, pvz., navikui). Sutrikus veninio kraujo nutekėjimui ir sumažėjus testosterono kraujyje kiekiui, sumažėja sėklidės dydis. Atsiradus veninei stazei, vystosi sėklidės hipertermija, dėl to sutrinka spermatogenezė, gali vystytis nevaisingumas [3, 4, 5]. Diagnozė nustatoma apžiūrint stovintį ar gulintį ligonį, kai aiškiai yra matomos plačios, išplėstos, it vynuogių kekė spermatinės venos sėkliniame virželyje. Diagnozei patikslinti naudojama doplerografija, echoskopija. Varikocelės priežasčiai nustatyti būtina atlikti inkstų, retroperitonio tarpo echoskopiją, kad 1 pav. Veninio kraujo nutekėjimo iš sėklidžių schema 198 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

85 moksliniai tyrimai ma: naudojami rentgeno spinduliai, kontrastinės ir skleruozuojamosios medžiagos, dažnesni recidyvai [7, 8]. Chirurginio gydymo metodai: 1) sėklidės venos galas sujungiamas su bendrosios klubo venos šonu (Lopatkino metodas); 2) perrišamos ir perpjaunamos sėklidės venos (Ivanisevičiaus metodas); 3) perrišamos ir perpjaunamos sėklidės arterija ir venos (Palomo metodas). Šio metodo privalumas trumpesnė operacijos trukmė, perimamos visos venos [3]; 4) laparoskopiniu būdu perspaudžiamos titaninėmis kabutėmis ir perkerpamos spermatinės venos [9, 10]; 5) mikroskopinis varikocelektomijos būdas. mm troakaras su optika į pilvo ertmę ir apžiūrima pilvo ertmė. Per du 1,0 cm ir 0,5 cm pjūvius dešinėje ir kairėje klubinėse srityse įkišami darbiniai troakarai (2 pav.). Sėklidės kraujagyslės nesunkiai randamos ir gerai matomos klubinėse srityse šalia klubinių kraujagyslių virš vidinio kirkšnies kanalo žiedo (3 pav.). Laparoskopinių operacijų trukmė įvaldžius aparatūrą ir operavimo techniką apie min., trumpas pooperacinis laikotarpis (1-2 dienos), dėl mažų operacinių pjūvių geras kosmetinis efektas (2 pjūviai po 1 cm, 1-0,5 cm ilgio), nestiprus skausmas po operacijos, greitas ligonio darbingumo sugrįžimas (5 dienos) tai yra šio operacinio gydymo metodo privalumai. Gresiantys pavojai operuojant šiuo operaciniu būdu galimybė pažeisti vidaus organus, sukelti kraujavimą, tačiau šios komplikacijos pasitaiko retai [11, 12, 13]. LIGONIAI IR METODAI Vilniaus m. universitetinėje ligoninėje daugelį metų buvo atliekamos varikocelių operacijos modifikuotu Ivanisevičiaus metodu, perrišant spermatines venas sėkliniame virželyje kirkšnies kanalo srityje m. balandžio 5 d. atlikta pirmoji laparoskopinė varikocelės operacija. Per 2 metus atlikta 32 tokios operacijos. Ligonių amžius nuo 19 iki 44 metų, vidurkis 25,5 metų. Visiems ligoniams buvo kairės pusės I-III o varikocelės (I-25 proc., II-16 proc., III-59 proc.), diagnozuotos profilaktinio patikrinimo metu ar esant simptomatikai ir ligonio skundams (skausmai sėklidėje, jos atrofija, palpuojamos venos kapšelyje, esantys vaisingumo sutrikimai). Sėklidės atrofija buvo 15-ai pacientų, normalios sėklidės buvo 17-ai pacientų. Gretutinę patologiją turėjo 6 pacientai 2 atvejai opinė liga, po 1 atvejį inkstų akmenligė, arterinė hipertenzija, atopinis dermatitas, Hodžkino limfoma. Prieš operaciją atlikta inkstų, retroperitoninio tarpo echoskopija tikslinant varikocelės priežastį, papildomos patologijos nerasta. Operacijos atliktos esant bendrajai nejautrai. Atlikimo technika. Per 1 cm pjūvį žemiau bambos srityje suformuojamas pneumoperitoneum, įkišamas 10 2 pav. Endoskopinės varikocelės operacijos pradžia 3 pav. Sėklidės kraujagyslės (vaizdas per endoskopą) teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 199

86 moksliniai tyrimai 4 pav. Sėklidės venų atidalijimas 2) 2 atvejais susidarė pneumoscrotum, dujos rezorbavosi savaime per pirmą pooperacinę parą; 3) 11 atvejų (34,4 proc.) buvo nedidelis kraujavimas dėl pažeistų venų ar arterijų, kraujavimas sustabdytas papildomai klipuojant ar elektrokauteriu koaguliuojant kraujuojančias vietas. Kraujo netekimas 1-15 ml, vidutiniškai 7 ml. Hospitalizacijos trukmė 2-10 dienų, vidurkis 4,7 dienos. Ligoniai išrašyti vidutiniškai antrą pooperacinę dieną. Po operacijos visiems ligoniams skirtas antibiotikas gentamicinas po 80 mg 3 k./d. infekcinių komplikacijų profilaktikai 2-6 dienas, vidutiniškai 2,9 dienos. Po operacijos analgetikai (Ketonal 100 mg, Tramadol 100 mg, Diclac 75 mg, Analgin 1,0 g į/m.) dėl skausmų leisti 1-3 kartus 19 ligonių (59 proc.), 13 ligonių (41 proc.) skausmo malšinimo visai nereikėjo. Pooperacinė komplikacija buvo viena ūmi respiratorinė virusinė infekcija (ŪRVI), pacientas karščiavo 4 dienas iki 38 C. Dar 5 ligoniams buvo subfebrilus karščiavimas 1 parą po operacijos kaip reakcija į operacinę traumą. 5 pav. Sėklidės venų perspaudimas Perkirpus virš kraujagyslių pilvaplėvę disektoriumi išdalinamos 2-4 spermatinės venos, iš kurių 1-2 magistralinės, o kitos smulkesnės, stengiantis atskirti ir išsaugoti arteriją (4 pav.). Venos perspaudžiamos titaninėmis kabutėmis ir perkerpamos (5 pav.). Pilvaplėvės defektas yra nedidelis, todėl jis nesiuvamas. Išleidžiamas CO2, ištraukiami troakarai, pjūviai susiuvami. Pooperaciniame periode skiriami analgetikai ir antibiotikai. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS Operacijos trukmė min., vidurkis 43 min. Papildomi patologiniai radiniai operacijos metu 7 atvejais rastos potrauminės ar pooperacinės pilvaplėvės sąaugos, kurios, esant reikalui, buvo atidalintos, 2 atvejais papildomos kepenų skiltys, kurios didesnės prognostinės reikšmės neturėjo. Operacinės komplikacijos: 1) 2 atvejais buvo punktuotas preperitoninis tarpas ir buvo sunkumų suformuojant pneumoperitoneum, kas atlikta papildomai punktuojant pilvaplėvės ertmę per bambą; IŠVADOS Varikocelę operuojant laparoskopiškai padaroma minimali pilvo sienos trauma, nes atliekami tik labai nedideli odos pjūviai, o pilvo siena tik nežymiai sužeidžiama, dėl to po operacijos skausmai būna nedideli, sunaudojama labai nedaug analgetikų arba jų visai nereikia. Dėl tos pačios priežasties ligonis greičiau tampa mobiliu ir darbingu, o dėl mažų pjūvių yra puikus pooperacinis kosmetinis efektas. Visa tai lemia puikų ekonominį efektą. Įvaldžius operacinę techniką, aparatūrą ir atsiradus įgūdžiams, sutrumpėja operacijos trukmė, mažėja komplikacijų skaičius, trumpėja hospitalizacijos ir pooperacinis laikas. Tai saugus ir efektyvus metodas gydant varikocelę, be to, tai puikus būdas tobulinti operacinius įgūdžius, ruošiantis sudėtingesnėms laparoskopinėms urologinėms operacijoms atlikti. LITERATŪRA 1. Ledda A. Vascular Andrology. Erectile Dysfunction, Priapism and varicocele. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag; p Bumblys D, Jocius K, Lukoševičiūtė A, Radavičius A, Reingardienė D, Sinkevičius Č. Urologija. Vilnius: Mokslas; p Huk J, Fryczkowski M, Bihun M, Poliac R. Laparoscopic varicocele ligation the comparative assessment of artery-ligating and artery-preserving varicocelectomy. Wiadomosci Lekarskie. 2001; 11(12): Iselin CE, Almagbly U. Safety and efficiency of laparos- 200 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

87 moksliniai tyrimai copic varicocelectomy in one hundred consecutive cases. Urol Int. 1997; 58(4): Kass EJ, Marcol B. Results of varicocele surgery in adolescents: a comparison of techniques. J Urol. 1992; 148(2): Jocius K, Enzinas Ž. Laparoskopinis varikocelės gydymas. Medicina. 1997; 33: Mickevičius R, Žilaitienė B, Zdanavičius R. Antegradinės skrotalinės skleroterapijos įtaka sėklinio virželio venų spindžiui sergant varikocele. Medicina. 2004; 40(5): Mickevičius R, Bosas P. Varikocelės dažnumas vyrams po echoskopijos. Medicina. 2002; 38 (1): Keina V, Kryžauskas V. Pirmųjų laparoskopinių varikocelektomijų patirtis. Lietuvos Chirurgija. 2004; 2 (2): Sautter T, Sulser T, Suter S, Gretener V, Hauri D. Treatment of varicocele: A prospective randomized comparison of laparoscopy versus antegrade sclerotherapy. Europ Urol. 2002; 41: Nyirady P, Kiss A, Pirot L, Sarkozy S. Bognar Z, Csontai et al. Evolution of 100 laparoscopic varicocele operations with preservation of testicular artery and ligation of collatral vein in children and adolescents. Europ Urol. 2002; 42: Donoran JF, Jr., Winfield HN. Laparoscopic varix ligation with Nd:YAG laser. J Endourol. 1992; 6(2): Matsuda T, Ogura K, Uchida J, Fujita I, Terachi T, Yoshida O. Smaller ports result in shorter convalescence after laparoscopic varicocelectomy. J Urology. 1995; 153: Straipsnis gautas 2007 m. sausio 29 d., aprobuotas 2007 m. kovo 14 d. Received January 29, 2007, accepted March 14, 2007 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 201

88 medicinos istorija A BRIEF HISTORY OF ERGOTISM: FROM ST. ANTHONY S FIRE AND ST. VITUS DANCE UNTIL TODAY APSINUODIJIMO SKALSĖMIS ISTORIJA: NUO ŠV. ANTANO UGNIES IR ŠV. VITO ŠOKIO IKI MŪSŲ LAIKŲ V. LAPINSKAS Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Vidaus ligų, šeimos medicinos ir onkologijos klinika Vilnius University, Clinic of Internal Diseases, Family Medicine and Oncology Vincas Lapinskas vlapinskas@berlin-chemie.com SUMMARY KEY WORDS: ergotism, St.Anthony s Fire, St.Vitus s Dance, antimigrenic drugs, history. OBJECTIVE. This review is devoted to the history and current manifestations of ergotism. MATERIAL AND METHODS. A review of available sources of medical, biological and historical literature, including Internet search engines (PubMed, msn.com and others). RESULTS. Ergotism appeared in Europe in the early Middle Ages and manifested itself in gangrenous or convulsive forms. Between 1085 and 1927 epidemics of convulsive ergotism were widespread east of the Rhine in Europe. The main features of ergotism history and its clinical manifestations are reviewed. A connection between ergotism symptoms and some of the most important Medieval demographic, historic, and social events is discussed. A short history of the discovery of antimigrenic drugs is presented. New cases of ergotism due to overuse of serotoninergic drugs used for the treatment of migraine and to important pharmacokinetic interactions are reviewed. CONCLUSIONS. Ergotism has had a great influence on many European demographic, historic, and social events; religious movements; and art. Physicians must be aware of ergotism symptoms due to the overuse of ergot and triptan group drugs and to the important interactions with macrolides and HIV-protease inhibitors. SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: apsinuodijimas skalse, Šv. Antano ugnis, Šv. Vito šokis, antimigreniniai vaistai, istorija. DARBO TIKSLAS apžvelgti apsinuodimų skalse istoriją, pagrindines intoksikacijos formas, skalsių alkaloidų savybes, antimigreninių vaistų kūrimo etapus. Apsinuodijimai skalse (ergotizmas) Europoje pradėti registruoti 9 amžiuje, pradėjus naudoti maistui ruginę duoną. Iki pat 20 a. apsinuodijimai pasireikšdavo masiniais protrūkiais gangrenine arba traukuline forma. Dėl skalsės alkaloidų imunitetą slopinančių savybių, intoksikacijos turėjo neigiamą poveikį Europos demografijai maro epidemijų metu. Skalsės alkaloidų haliucinogeninės savybės turėjo neabejotiną įtaką raganų medžioklei viduramžiais ir įvairių religinių judėjimų atsiradimui renesanso laikotarpiu. Nustačius ligos priežastį, iš skalsės išskirti gryni alkaloidai, vartojami migrenai ir kitoms ligoms gydyti. Nustačius serotonino reikšmę migrenos patogenezėje ir skalsės alkaloiodų struktųrą, buvo sukurti triptanai nauji veiksmingi vaistai migrenai gydyti. Pastaruoju metu padažnėjo ergotizmo atvejų dėl piktnaudžiavimo antimigreniniais preparatais bei kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos su HIV-proteazės inhibitoriais ir makrolidais. Gydytojai turėtų žinoti tokios sąveikos ir piktnaudžiavimo anmigreniniais vaistais reikšmę. INTRODUCTION Ergot of rye (Secale cornutum) is a disease of cereals that is caused by the fungus Claviceps purpurea. In fact, the name ergot comes from the French word argot, which means spur [1]. There are 32 recognized species of ergot. The fungus produces alkaloids (mycotoxins) that cause ergotism in humans and animals. Six of the most important pairs of ergot alkaloids have been iso- 202 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

89 medicinos istorija Fig. 1 Ergot on rye spike lated. Only L-enantimers (ergotamine, ergocristine, ergometrine, etc.) possess significant vasoconstrictive and neurotoxic activity. They all are derivatives of lysergic acid [2]. Susceptibility to infection among crops increases with any condition that prolongs flowering, so, cool, wet weather and wet soils favor germination of the ergot bodies. The proportion of the compounds produced vary with the species. Thus, a person who has lived through ergot poisoning once may experience different symptoms another time. ERGOTISM AND ITS CLINICAL MANIFESTATIONS Poisoning attributed to ergot of rye is referred to as ergotism. There are a couple of very early references to ergot. It was probably the noxious pustule in the ear of grain noted on an Assyrian cuneiform tablet of around 600 BC. One of the sacred books of the Parsees (400 BC to 300 BC) mentions grasses that cause pregnant women to drop the womb and die in childbirth. In spite of this fact, rye was not eaten by ancient Greeks and Romans, so there are no undisputed references to ergotism in the literature of that period. It was not until the Christian era began and rye was introduced into western Europe that written accounts of ergot poisoning began to be found. A very early outbreak of ergotism was documented in the Rhine Valley in 857 [1]. Ergotism has two forms: gangrenous (St.Anthony s Fire) or convulsive (St.Vitus Dance). In gangrenous ergotism, people experience nausea and pain in the limbs. Quite often bodily extremities turn black, dry, and become mummified, causing the infected limbs to spontaneously break off at the joints. Spontaneous abortion also occurred frequently. The initial burning sensation led to the Latin name ignis sacer, which means Holy Fire. This human malady was Fig. 2 Ergot sclerotia so horrible that in 1093 a religiuos order, the Order of Hospitallers of St. Anthony, was founded in southern France to help those afflicted. Since St.Anthony was the patron saint, the malady was named St.Anthony s Fire. Monks built over 370 hospitals and those who came often did find relief from ergotism. This was probably due to the absence of rye bread from the patients diet during their care in the hospital [1]. Convulsive ergotism is characterized by nervous dysfunction painful seizures and spasms simulating convulsions. In some cases this is accompanied by hallucinations, mania or psychosis. This form of ergotism has been suggested as a possible scientific explanation for some of the outbreaks of dancing mania, a phenomenon that occurred primarily in mainland Europe from the 14th to the 17th centuries and that was characterized by mass hysteria, uncontrolled ecstatic body movements, convulsions, and hallucinations. An Italian variant was known as tarantism because the sick were believed to have been bitten by the tarantula spider, for which the only cure was thought to be frenetic dancing to certain music, which supposedly dissipated the poison from their blood. In order to exorcise the demons thought to be causing the mania, people often prayed to St. Vitus (martyr, died c.303) from Sicily, who became the patron saint of dancers. The term St. Vitus Dance, however, refers to a syndrome known as Sydenham s chorea, which is totally unrelated to manic dancing. Ergotism was probably not the only cause of dancing mania - other factors triggered by adverse social circumstances were also involved [3]. The gangrenous and convulsive forms of ergotism could occur concurrently (mixed forms). The reason teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 203

90 medicinos istorija for the prevalence of gangrenous ergotism west of the Rhein River and of convulsive ergotism east of the river is not clear to this day.. Most probably, it depended on the species of ergot and, consequently, qualitative/ quantitative content of mycotoxins. The last reported outbreak, which caused more than 200 cases and 4 deaths, occured in 1951 in Pont St.Esprit, although this claim seems to be controversial. DISCLOSING THE CAUSES OF ERGOTISM W. Thelius, a German physician, gave an account of an epidemic that raged in the Kingdom of Hesse in He was one of the first to attribute the cause of ergotism to grain. In 1670, a French physician, Dr.Thuillier, determined that ergotism wasn t an infectious disease. He also noted that it occurred in poor rural areas rather than in highly populated, unsanitary urban areas. Looking for the cause of ergotism he determined the source to be food. He noticed the ergots in a field rye. The peasants were eating the ergot rye in the form of bread. Thuillier also noticed that in years that the cockspurs filled the rye heads that Holy Fire raged through the countryside and hundreds died. But farmers didn t believe him and considered ergot to be harmless [1]. In 1853, Louis Rene Tulanse, an early mycologist, worked out the life cycle for the ergot of rye. Tulanse performed numerous experiments and concluded that the ergot was a fungus. He also knew that ergot had been used by alchemists in their potions to hasten child birth. These ergots were not to be eaten by humans or animals because they contained poisonous alkaloids. So, the cause of ergotism was disclosed at last. According to modern psychopharmacology, ergotism (especially convulsive) may represent serotonergic overstimulation of the CNS (i.e., the serotonin syndrome)[4]. by the next generation, unless other factors were involved. Matossian believed that as ergot seriously weakened the immune system, consumption of grains infected with ergot increased the mortality. During the plague men were often forced to consume substandard food that more than likely was contaminated with mold. It was known that after the plague, the winters were unusually cold. In those years rye would be more likely to survive than wheat. Ergot poisoning is also known to reduce fertility and cause spontaneous abortions. Recovery of population had stopped almost for a century [5]. ERGOTISM AND WITCHCRAFT When large numbers of people came down with the symptoms of ergotism, especially convulsions and hallucinations, many in the 16th and 17th centuries concluded that they must have been victims of witchcraft and witches were blamed for the symtoms. Some contemporary researchers have even examined the possible role of ergotism in the Salem, Massachusetts witch trials of Witch hunts hardly occured where people did not eat rye [5, 6]. ERGOTISM AND RELIGIOUS MOVEMENTS In the 1740s, the so called Age of Rationalism, ergot symptoms became a mark of holy, not demonic possession. Visions, trances and spasms were read as religiuos ecstasy. Chronic intake of ergot, resulting in a wide variety of neuropsychiatric and vascular symptoms, is shown also to coincide with various mystical movements, such as the early Pietist movement in Germany, Sabbateanism and Chasidism [7]. The latest movement is directly related to LSD (Lysergic acid diethylamide). LSD became famous in the 1960s through the notoriety of two Harvard psychology pro- ERGOTISM, BUBONIC PLAGUE AND OTHER HISTORICAL EVENTS Europe during the high Middle Ages, the 1100s- 1200s, was in a period of relatively good health and population growth. However, this ended between , when a major epidemic of the bubonic plague struck. It is estimated that 1/3 of Europe s population died as a result of the plague. Although the death toll on this occasion was high, a depression in the population of Europe lasted untill This puzzled historians because even with such a high number of deaths, population recovery should have occurred Fig. 3 Albert Hoffman with a model of LSD molecule 204 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

91 medicinos istorija fessors, R.Albert and T.Leary, who proposed the motto turn on, tune in, and drop out and who accelerated the psychodelic drug movement in middle class America. Careless experiments with college students on psychoactive drugs were enough cause to have both of them booted out of Harvard. In 1966 Leary organized the League of Spiritual Discovery, for which LSD was a sacrament. The US government convicted Leary of possession of LSD and marijuana, but he esacaped to Algeria and spent several years there in prison. Albert was trained by a guru in India, and under a new name, Bab a Ram Dass, created a following that seeks a meditative high. ERGOTISM IN ART Strange human behaviour impressed artists of the Middle Ages and later the Renaissance. M.Grunewald, who painted in the Rhine valley at the time of Albert Durer and Lucas Cranach, despicted figures with abnormal postures simulating focal and generalized dystonia. It is likely that patients with chronic ergotism modelled for M.Grunewald and his paintings are the first artistic representations of dystonia. Hyeronimus Bosch in his St.Anthony s triptych (and in The procession of the cripples ) painted people with amputated and mummified feet; a strange figure half human, half vegetable; and an egg-shaped structure belching smoke and flame. Actually, the odd vegetable creature is painted in the shape of a mandrake root. Mandrake was the herb used to stanch the feverish pains of St.Anthony s Fire. The egg-shaped building is exactly in the shape of an apothecary s retort the distillery used to reduce medicinal herbs [8-10]. This topic the temptation of St.Anthony was used many times by numerous later painters, including S.Dali and others. ISOLATION OF ERGOT ALKALOIDS Attemps were made from the mid - 19th century onwards to isolate the active alkaloids from ergot. Ergotoxine, isolated by G.Barger and H.Dale in 1906, was initially thought to be a pure substance, but later was found to be a mixture of four alkaloids. The first of these alkaloids, ergotamine, which is still used for the treatment of acute migraine, was isolated by A.Stoll in Ergometrine was isolated by C.Moir and H.W.Dudley in In 938, A.Hoffman and A.Stoll, derived d-lysergic acid diethylamide (LSD). It was thought to be relatively uninteresting until A.Hoffmann accidentaly ingested a small quantity of the drug. In 1943, A.Hoffmann synthesized dihydroergotamine, marketed for the treatment of hypertension and later for migraine [1]. Sandoz chemists discovered yet another important antimigraine drug, methysergide. Used for daily preventive therapy rather than abortive treatment of migraine, methysergide is a serotonin antagonist, whereas ergotamine is a serotonin agonist. The main limitations for the use of ergot alkaloids is the relative high incidence of side effects. Overuse is associated with the development of a chronic drug rebound headache and risk of ergotism. Methysergide is capable of causing fibrotic complications. Other ergot drugs have been suspected of having this potential as well [11-12]. The ergot alkaloids are structurally related to the biogenic amines, serotonin, norepinephrine and dopamine. Because of their structural similarities with the neurotransmitters, they exert wide-ranging effects on adrenergic, dopaminergic and serotoninergic receptors. Several clinical and experimental observations confirm that serotonin has a major role in producing or maintaining a migraine attack. A new era in antimigraine drugs began in 1973 with efforts to synthetize more selective serotonin agonists among triptans. The first sumatriptan was introduced in 1991 [11]. Fig. 4 Saint Anthony Fig. 5 Saint Vitus ERGOTISM TODAY Overuse of ergot alkaloids for the treatment of acute migraine is associated with the development of a chronic drug rebound headache and risk of ergotism. So, general practitioners and physicians should be aware of the possible ergotism arising from prolonged or excessive use of ergot medicines [13]. It is also known that some drugs, including macrolides and antiretrovirals (used for the treatment of AIDS patients) interfere with ergotamine metabolism [14-16]. These agents are strong cytochrome P-450 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 205

92 medicinos istorija (CYP3A4) inhibitors. Drug interactions may be most apparent when patients are stabilised on the affected drugs (ergotamine, triptans) and the CYP3A4 inhibitor is then added to the treatment regimen. Thus, ergot concentrations are probably increased to toxic amounts because HIV-protease inhibitors and macrolides block ergotamine metabolism [13-14, 16]. Clinically, it manifests in painful sensations in the legs, headache due to vasospasm of cerebral arteries, sometimes abdominal pain, even with the necrosis of intestines. Multiple cases of vasospastic stenoses and occlusions were demonstrated by duplex sonography or angiografic investigation. Doctors should be aware of these harmful interactions, and any administration of ergot alkaloids (or triptans) should be discontinued when antiretroviral therapy is started in patients with HIV infection [16]. Ergometrine and methylergometrine are still used for the treatment or prevention of postpartum haemorrhage and to accelerate involution. Although comparatively small quantities of ergot alkaloids appear in milk, neonates are especially sensitive to them. Sometimes these alkaloids are associated with severe complications, including convulsions and apnoe. Ergometrine is shown to lower prolactin levels, which may decrease lactation. So, exercise caution when these drugs are administered to a nursing woman [18]. CONCLUSIONS Ergotism has had great influence on European demography as well as many historical, political, and social events, religious movements, and art. Physicians must be aware of ergotism symptoms due to the overuse of ergot alkaloids and antimigrenic drugs of the triptan group as well as important interactions with macrolides and HIV-protease inhibitors. REFERENCES 1. De Costa C. St.Anthony s fire and living ligatures: a short history of ergometrine. Lancet. 2002; 359: Vaistiniai augalai (autorių kolektyvas). Vilnius: Mintis, 1973, p Donaldson LJ, Cavanagh J, Rankin J. The dancing plague: a public health conundrum. Public Health. 1997; 111(4): Eadie MJ. Convulsive ergotism: epidemics of serotonin syndrome? Lancet Neurol. 2003; 2(7): Matossian MK. Mold poisoning: an unrecognized English Health problem, Med Hist. 1981; 25(1): Woolf A. Witchcraft or mycotoxin? The Salem witch trials. J Toxicol Clin Toxicol. 2000; 38(4): Packer S. Jewish mystical movements and the European ergot epidemics. Isr J Psychiatry Relat Sci. 1998: 35(2): De Yebenes GJ, de Yebenes GP. Dystonia in the painting of Mathias Grunewald. Epidemic ergotism in the late middle ages. Arch Neurobiol (Madr). 1991; 54(2): Dequeker J, Fabry G, Vanopdenbosch L. Hieronymus Bosch ( ): paleopathology of the medieval disabled and its relation to the Bone and Joint Decade Isr Med Assoc J. 2001; 3(11): Dixon LS. Bosch s St.Anthony Triptych An Apothecary s Apotheosis. Art Journal. 1984; 44(2): Hart C. Drugs for migraine. Modern Drug Discovery, 1999; 2(2): Hofmann A. Historical view on ergot alkaloids. Pharmacology. 1978; 16 Suppl 1: Magee R. Saint Anthony s fire revisited. Vascular problems associated with migraine medication. Med J Aust. 1991; 154(2): Ausband SC, Goodman PE. An unusual case of clarithromycin associated ergotism. J Emerg Med. 2001; 21(4): Blanche P, Rigolet A, Gombert B, Ginsburg, Salmon D, Sicard D. Ergotism related to a single dose of ergotamine tartrate in an AIDS patient treated with ritonavir. Postgrad Med J. 1999; 75: Liaudet L. Severe ergotism associated with interaction between ritonavir and ergotamine. BMJ. 1999; 318: Zavaleta EG, Fernander BB, Grove MK, Kaye MD. St.Anthony s fire (ergotamine induced led ischemia) a case report and review of the literature. Angiology. 2001; 52(5): Aeby A, Johansson AB, De Schuiteneer B, Blum D. Methylergometrine poisoning in children: review of 34 cases. J Toxicol Clin Toxicol. 2003; 41(3): Straipsnis gautas 2006 m. gruodžio 20 d., aprobuotas 2007 m m.balandžio 18 d. Received December 20, 2007, accepted April 18, teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

93 medicinos istorija RENTGENO IR RADŽIO SPINDULIŲ BIOLOGINIO POVEIKIO PASEKMĖS CONSEQUENCES OF BIOLOGICAL IMPACT OF ROENTGEN AND RADIUM RAYS B. ROŽINSKAS 1, V. LAPINSKAS 2 1 Vilniaus miesto universitetinės ligoninės Radiologijos skyrius 2 Universitetinės Santariškių ligoninės Pulmonologijos ir radiologijos klinika 1 Department of Radiology, Vilnius City University Hospital 2 Clinic of Pulmonology and Radiology, Vilnius University hospital Santariškių klinikos SANTRAUKA REIKŠMINIAI ŽODŽIAI: jonizuojantis spinduliavimas ir jo poveikis personalui. Straipsnyje aprašomi nukentėję ir mirę nuo jonizuojančio spinduliavimo gydytojai, inžinieriai, technikai, medicinos seselės ir kiti darbuotojai. ĮVADAS. Tuo metu visas pasaulis buvo susižavėjęs naujais tik ką atrastais rentgeno ir radžio spinduliais. Tai pradėjus naudoti medicinoje daug aptarnaujančiojo personalo nukentėjo ir mirė nuo piktybinių auglių, nes nežinojo jų pavojingo poveikio gyvam organizmui. DARBO TIKSLAS. Parodyti tuo laiku susidariusią situaciją, kai medikai, inžinieriai puolė šį metodą taikyti įvairių ligų diagnostikai ir gydymui nežinodami jų kenksmingo poveikio gyvam organizmui. Dėl to nukentėjo šimtai niekuo nekaltų žmonių ir mirė didelėse kančiose nuo piktybinių spindulinių pakenkimų m. V.K. Rentgenas atrado X spindulius, 1896 m. A. Bekerelis radioaktyviuosius. V.K. Rentgenas parašė savo preliminarinį pranešimą Apie naujos rūšies spindulius. Šis pranešimas išliks mokslo istorijoje pavyzdžiu, kaip be galo daug svarbaus galima pasakyti trumpais ir tiksliais žodžiais. Pranešimas buvo tik pusantro puslapio, jį sudarė 17 trumpų tezių. Tačiau V.K. Rentgenui teko išgyventi ir sunkiausią pradinį, kupiną nesėkmių X spindulių panaudojimo medicinoje laikotarpį, kai nuo jo atrastų spindulių nukentėjo tiek daug gydytojų, inžinierių, technikų, rentgeno laborantų, sanitarių metais medicininėje spaudoje buvo ypač daug rašoma apie tai, kad X spinduliai tiriamiesiems sukėlė odos nudegimą, medicinos personalui ir inžinieriams bei technikams piktybinius odos auglius. Taigi tik biologinis X spindulių poveikis Rentgenui SUMMARY KEY WORDS: ionising radiation and it s impact upon personnel. In the paper, doctors, engineers, technicians, nurses and other personnel that were injured or died due to ionising radiation. buvo nežinomas. Nors ir labai gaila, bet tai tapo aišku tik nukentėjus dideliam skaičiui aptarnaujančiojo personalo. Nukentėjusiųjų nuo jonizuojančio spinduliavimo yra ir Lietuvoje. Iki 1965 m. Lietuvoje veikė dar du atviros sistemos rentgeno diagnostiniai ir vienas rentgeno terapinis aparatai: vienas Vilniuje, Šv. Jokūbo ligoninėje (Rentgeno skyriaus vedėjas dr. V. Krotovas), antras Kaune, Laisvės alėjoje, privatus gyd. E. Jacevičaitės universalus (diagnostinis ir terapijos) rentgeno aparatas. Tuo laiku pradėti naudoti portatyviniai rentgeno aparatai, kurie buvo skirti tik rentgeno nuotraukoms sunkiems ligoniams palatose ar operacinėse. Tačiau chirurgai traumatologai šiuos aparatus naudojo kaulų lūžių fragmentams rentgenoskopuojant atkurti. Tų lūžgalių korekcija trukdavo keliolika minučių, o kartais ir ilgiau. Taip traumatologai nuotraukų režimu (kai dozės galia būdavo rentgenų per minutę) atkurdavo kaulų lūžius. Dėl to nuo apšvitos Lietuvoje nukentėdavo daugiausiai chirurgai. Iš jų pažymėtini Geležinkelininkų ligoninėje dirbęs chirurgas Borisas Efrosas, Nemenčinėje chirurgė Regina Urbonavičiūtė ir jos padėjėjas. Gydytoją su spinduliniu abiejų rankų pirštų radiodermatitu ir spindulinėmis opelėmis teko siųsti į Maskvos profpatologijos institutą. Antrasis dėl mažesnio spindulinių pažeidimų turėjo mesti praktinę chirurgiją ir pereiti į anesteziologiją. Kelios rentgeno laborantės susirgo lėtine spinduline liga. Pati pirmoji buvo rentgeno laborantė Onutė Šakalienė, dirbusi Šv. teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 207

94 medicinos istorija Jokūbo ligoninės rentgeno kabinete. Ji dirbo prie atviros sistemos rentgeno aparato be jokios apsaugos. Keli rentgenologai ir kelios rentgeno laborantės dėl įvairių spindulinių pažeidimų turėjo keisti specialybę. Gydytojas Danielius Alseika dirbo Vilniuje, Lietuvių ligoninėje, su atviros sistemos rentgeno aparatu be specializacijos rentgenologijoje. Susirgo spinduline liga ir 1936 m. gegužės 9 d. mirė. Tai buvo pirmoji spindulinė auka Lietuvoje. Netgi kabineto nuotraukoje matyti, kad po ekranu nėra apsauginės prijuostės, apsauginio ekrano (širmos), gydytojui apsauginių pirštinių ir apsauginės prijuostės. Vienas iš žymesnių spindulinių pažeidimų įvyko Kauno m. antrojoje ligoninėje, kai budintis chirurgas vėlai vakare atėjusiam pacientui su portatyviniu aparatu apie pusvalandį ieškojo fossa poplitea srityje įstrigusios adatos. Adatą surado, tačiau po dviejų savaičių pacientei išsivystė didelė spindulinė opa, kuri keletą mėnesių neužgijo. Nukentėjo ir chirurgo pirštai. Ligonė parašė skundą Sveikatos apsaugos ministerijai, kurį teko tirti tuo laiku vyr. radiologu dirbusiam Vincui Lapinskui. Chirurgas, žinoma, ligonei nieko blogo nenorėjo, pats apšvitino savo rankas. Tačiau jis ėmėsi rentgenologo darbo tam neturėdamas specialaus pasiruošimo ir nepasikonsultavęs su rentgenologu. Alytaus statybininkai pasistatė penkių aukštų gyvenamąjį namą bendrabutį ir pirmą aukštą atidavė statybininkų poliklinikai. Čia be Sveikatos apsaugos ministerijos vyriausiojo radiologo žinios buvo sumontuotas Diagnomax rentgeno diagnostinis aparatas. Virš rentgeno kabineto gyveno statybininkų šeima. Kai visa statybininkų šeima pradėjo blogai jaustis, parašė skundą Sveikatos apsaugos ministrui. Šeima iš to buto buvo iškelta, o pats butas buvo paverstas sandėliu. Teko uždaryti daugelį privačių rentgeno kabinetų, sumontuotų daugiabučiuose namuose: gydytojo Markevičiaus Naugarduko gatvėje, Vilniuje, gydytojo G.Ivanterio Pylimo gatvėje, doc. J.Runkevičiaus Žvėryne, gydytojo J.Bieloglovio Antakalnio gatvėje, Vilniuje, gydytojos E. Jacevičaitės Laisvės alėjoje, Kaune. Gydytojas A.Laurinavičiaus Kaune, K. Donelaičio gatvėje, Gydytoja A.Biliūnienė Kaune, Kęstučio gatvėje, savo bute turėjo trumpo atstumo rentgeno aparatą Bucky 10 egzemoms, neurodermatitams ir niežtinčioms dermatozėms gydyti, jį eksploatuoti galima ir gyvenamajame name. Doc. P. Jašinsko rentgeno kabinetas Kaune nebuvo uždarytas, nes pats docentas parašė pareiškimą, kad jis nors ir turi rentgeno aparatą, bet su juo nedirba. Kretingos poliklinikos mediniame name (be leidimo) buvo sumontuotas rentgeno diagnostinis aparatas. Virš rentgeno kabineto gyveno medicinos seselė. Išmatavus spinduliavimą seselės kambaryje nustatyta, kad dozės galia viršija 30 kartų leidžiamas normas. Teko tą kabinetą uždaryti. Tais laikais buvo tokia tvarka: šviečiant vaiką (jeigu nėra motinos) slaugė turėdavo laikyti tą vaiką ant rankų ir stovėti su juo už ekrano. Apsišvitindavo slaugės. Atsižvelgiant į visas tas nelaimes, buvo išleistas specialus Sveikatos apsaugos ministerijos įsakymas, griežtai draudžiantis su portatyviniais rentgeno aparatais šviesti ligonius ar atkurti kaulų lūžius, būti slaugėms su vaikais už ekrano ir t. t. Tai buvo gydytojams aiškinama per specializacijos ar pasitobulinimo kursus, konferencijas, per spaudą m. balandžio 4 d. Hamburgo priemiestyje Ependorfe, prieš rentgeno instituto pastatą, kuriame daug metų dirbo prof. Albans Šenbergas, buvo pastatytas vokiečių rentgenologų draugijos lėšomis paminklas nukentėjusiesiems nuo jonizuojančio spinduliavimo visose pasaulio šalyse. Paminkle iškaltas užrašas: Paminklas skirtas rentgenologams ir radiologams, visų tautų gydytojams, fizikams, chemikams, technikams, laborantams, paaukojusiems savo gyvenimą kovai su jų artimųjų ligomis. Jie didvyriškai skynė kelią, kad rentgeno spinduliai ir radis būtų efektyviai naudojami medicinoje. Jų garbė nemirtinga. Toliau abėcėlės tvarka iškaltos 169 pavardės ir vardai žmonių, mirusių po ilgų ir sunkių kančių, kurias sukėlė spindulinės žaizdos ir vėžys, atsiradę po jonizuojančio spinduliavimo m. balandžio 4 d. išleista vokiečių garbės knyga Ehrenbuch der Radiologen aller Nationen m. šalia šio paminklo pastatyti dar du nedideli memorialiniai paminklai su 17 žuvusiųjų nuo jonizuojančio spinduliavimo pavardėmis m. išleistas Garbės knygos antrasis leidimas, tačiau joje jau ne 169, o 360 žuvusiųjų nuo rentgeno ir radžio spindulių pavardžių. Deja, šis sąrašas yra dar ne galutinis m. Berlyne išleistas Garbės knygos trečiasis praplėstas leidimas (Molinaus W., Holthausen H., Meyer H., Blackwell Wissenschaft Berlin,1992), kurioje nukentėjusiųjų skaičius dar padidėjo. Dažniausiai spindulinių pažeidimų simptomai pradeda reikštis palengva: atrofuojasi plaštakų ir pirštų prakaito ir riebalinės liaukos, iškrinta plaukai, oda tampa sausa. Toliau vystosi radiodermatitas, atsiranda įvairių keratozių, sustorėjimų, karpų, opų. Šis procesas lydimas nuolatinių didelių skausmų. Procesui plečiantis paliečiamas riešas, dilbis. Pažasties limfinėse liaukose išsivysto piktybinės metastazės, vėliau jos išsisijoja plaučiuose, kepenyse ir kituose organuose. Pradžioje ligoniai aukoja vieną, du ar tris pirštus, tačiau tas nepadeda. Tenka šalinti visus pirštus, plaštaką, dilbį, pagaliau amputuojama visa galūnė. Tačiau būna per vėlu, 208 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

95 medicinos istorija metastazės išsisėja visame organizme. Kaip matyti, tausojamosios operacijos nepadeda. Pagerėjimas esti tik laikinas. Mūsų nuomone, reikia atlikti iš karto radikalią operaciją. Tokia operacija dar gali išgelbėti ligonį. Taip vienam medicininės radiologijos pionierių H.Albans Šenbergui ( ) iš pradžių buvo amputuotas pakenktas dešinės rankos vienas pirštas, vėliau dar du, paskui visi likusieji pirštai. Po kiek laiko amputuota plaštaka, pusė dilbio, likusi dilbio dalis, dar vėliau distalinė dalis žasto, likusi dalis žasto egzartikuliacija visos likusios dešinės rankos dalies, šalinti dešiniosios pažasties dalies limfmazgiai. Iš viso jam buvo padaryta 18 tausojamųjų operacijų, tačiau tai jo neišgelbėjo iš mirties dėl išsivysčiusio vėžio ir jo metastazių. Prancūzų prof. J.Bergonje dėl tos pačios priežasties buvo operuota 14 kartų, prof. Levi Dornas 12 kartų, o bostonietis (JAV) V.Dodas (W.Dodd) net 46 kartus. Taip nuo spindulinio vėžio ir jo metastazių mirė Australijoje 4, Austrijoje 5, Danijoje 5, Didžiojoje Britanijoje 40, Čekoslovakijoje 18, Graikijoje 1, Jugoslavijoje 1, Ispanijoje 4, JAV 54, Japonijoje 19, Italijoje 29, Izraelyje 2, Lenkijoje 1, Olandijos Indijoje 1, Portugalijoje 2, Prancūzijoje 60, Rusijoje 13, Suomijoje 2, Vokietijoje 69, Švedijoje 7, Lietuvoje 1 (D. Alseika). Daugiausia mirė: radiologų (66), rentgenologų ( 98), rentgeno technikų (55), inžinierių (16), medicinos seselių (12), chirurgų traumatologų (6), radioaktyviųjų medžiagų vežėjų (3), vienas kunigas, kuris dirbo rentgeno stotyje ir savo kūno dalis naudojo kaip eksperimentinę medžiagą. Vienas fotografas, kuris fotografavo švitinamus procedūros metu ligonius, trys žuvo nuo elektros išlydžio rentgenoskopijų metu. Septyni mirė nuo sukeltos spindulinės leukemijos. Vienas stiklo pūtėjas, gaminęs Krukso ir Geislerio rentgeno vamzdelius ir juos bandęs praktikoje. Žuvusiųjų tarpe 10 profesorių, 7 docentai, 6 asistentai. 41 atveju specialybė, gimimo ir mirimo datos nenurodytos. Tačiau čia neišsami apskaita. Garbės knygose liko neįtraukti Kanadoje, Vidurio ir Pietų Amerikoje, Kinijoje, arabų, Mažosios Azijos, Afrikos, Pakistano, Indijos, Afganistano, Indonezijos ir kai kuriose kitose šalyse žuvę darbuotojai. Išvada: teisingas ir saugus jonizuojančio spinduliavimo panaudojimas duoda daug naudos, tačiau nemokėjimas juo naudotis gali atnešti skaudžių nelaimių, besibaigiančių dideliais skausmais, amputacijomis ir mirtimis. LITERATŪRA 1. Lapinskas V. Mediko gyvenimas. Vilnius, Lapinskas V. Radiacinės nelaimės. Mokslas ir gyvenimas. 1980; 6: Mackonis R. Senoji Vilniaus karta. Vilnius, Molinaus W, Holthausen H, Meyer H. Ehrenbuch der Radiologen aller Nationen. Berlin, teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 209

96 medicinos istorija ANGIOLOGINĖS DIAGNOSTIKOS RAIDA LIETUVOJE DEVELOPMENT OF ANGIOLOGICAL DIAGNOSTICS IN LITHUANIA D. TRIPONIENĖ Vilniaus universiteto Širdies ir kraujagyslių ligų klinika Clinic of Cardiovascular Diseases, Vilnius University, Vilnius, Lithuania Ankstyvosios moderniosios angiologinės diagnostikos pradžia Lietuvoje susijusi su Vilniaus medicinos draugijos, įkurtos 1805 m. gruodžio 12 d., veikla. Vilniaus medicinos draugijos archyviniai duomenys išlikę Vilniaus universiteto bibliotekos Rankraščių skyriuje. NUO LAENECO IKI RENTGENOLOGIJOS Paryžiaus profesorius Rene Teophile Laennecas 1816 m. išrado stetoskopą, pagrindė jo klinikinę vertę, įdiegė į praktiką 1819 m. ir aprašė beveik visus auskultacinius fenomenus. Gyd. V. Herberskis ir F. Rimkevičius, grįžę iš stažuotės Paryžiuje, supažindino Vilniaus gydytojus su auskultacija. Širdies ir kraujagyslių auskultacija Vilniaus universiteto klinikoje buvo įdiegta 1822 m. Vilniaus medicinos draugijos 1823 m. spalio mėn. protokolai rodo, kad prof. R. Th. Laennecas siūlytas tapti Vilniaus medicinos draugijos garbės nariu ir tais pačiais metais išrenkamas. Draugijos susirašinėjimas su Paryžiaus profesoriumi truko neilgai, nes prof. R. Th. Laennecas 1826 m. mirė nuo plaučių vėžio. Pirmoji disertacija apie auskultaciją Lietuvoje ir carinėje Rusijoje apginta Vilniaus universitete m. tai padarė Vilniaus gydytojas J. Očapovskis. Įdomūs duomenys Vilniaus medicinos draugijos archyve išlikę apie aneurizmų ir arterijų ligų diagnostikos pradžią ir susirašinėjimą su tuo metu Europoje garsiais gydytojais. Moderniosios diagnostikos pradžia leido Vilniaus chirurgams atlikti tokias operacijas: miego arterijos aneurizmos, klubinės arterijos aneurizmos, redukuotos kraujo apytakos operacijas, arterijų perrišimus. Jos parodo tuometinės Vilniaus medicinos progresyvumą. J.Očapovskio disertacijos apie auskultaciją (Vilnius, 1824) titulinis puslapis Skelbimas laikraštyje Vilenskij vestnik apie rentgeno spindulių demonstraciją (1896 m. balandžio 6 d.) 210 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

97 medicinos istorija Vilniaus universiteto bibliotekoje išlikusios šių angiologijos srities mokslininkų disertacijos: J. Domerio, V. Pelikano, S. Czernowskio, J. Šimkevičiaus, A. Velko. RENTGENOLOGIJOS PRADŽIA Vilhelmas Rentgenas ( ) 1895 metais atrado spindulius, vėliau pavadintus jo vardu. Praėjus 5 mėn. po spindulių atradimo, 1896 m. sausio 23 d. nepaprastame Vilniaus medicinos draugijos posėdyje gyd. A. Geršūnas skaitė pranešimą apie rentgeno spindulius ir pademonstravo plaštakos su įstrigusia adata rentgenogramą. O 1896 m. balandžio 6 d. Vilenskij Vestnik atspausdino skelbimą telegramą apie rentgeno spindulių demonstraciją. Pirmąjį rentgeno kabinetą Vilniuje atidarė gyd. F. Dembovskis 1896 m., antrąjį L. Stembo 1900 m. Gyd. L. Stembo labai aktyviai dalyvavo Vilniaus medicinos draugijos veikloje, demonstravo net 26 ligonius. Tarpusienio rentgenograma su gyd. L. Stembo parašu ( ) angiografiją (keičiant kasetes), 1965 m. taikė elektrorentgenografiją. Elektrorentgenografijos metodą su kraštiniu efektu, išrastą V. Triponio, TSRS išradimų komitetas pripažino 1967 m m. III Vilniaus m. ligoninėje V. Triponis atliko pirmąjį širdies zondavimą ir angiografiją. Nuo 1970 m. Vilniaus miesto universitetinėje ligoninėje įrengus aparatą Elema Schönander gyd. E. Kominsko vadovaujami gydytojai atliko jau visus moderniausius angiografinius tyrimus. Ultragarsinės diagnostikos raida aprašyta dr. S. Mičelytės 2004 m. knygoje Doplerinė ultragarsinė diagnostika. Ji tokia: 1964 m. Kauno politechnikos institute sukurtas pirmasis diagnostinis ultragarso aparatas Lietuvoje ECH-5. Kauno medicinos institute m. atliekami vaisiaus intrauteriniai tyrimai, šis tyrimas buvo pradėtas Vilniaus m. universitetinėje ligoninėje Akušerijos ir ginekologijos katedroje 1974 m. Pradininkai Akušerijos ir ginekologijos katedros asistentai J. Ališauskas ir J. Kurmanavičius. Vilniuje Onkologijos institute 1975 m. atlikta krūtų echoskopija (J. Gagiškis, J. Sabonis) m. japoniškas ultragarso aparatas Aloka įrengtas Kaune ir Vilniuje miesto universitetinėje ligoninėje. Pirmąjį kompiuterinės tomografijos tyrimą Lietuvoje atliko dr. Konstantinas Dobrovolskis 1985 m. kovo mėn. Vilniuje, Santariškių klinikose. Kaune kompiuterinės tomografijos tyrimas atliktas 1985 m. pabaigoje m. buvo 28 veikiantys kompiuterinės tomografijos aparatai. Magnetinio branduolinio rezonanso era Lietuvoje prasidėjo 1996 m. Pirmieji angiografinius tyrimus Lietuvoje pradėjo prof. Benjaminas Zacharinas ( ) ir Vaclovas Paprockas ( ) Gyd. V. Paprockas 1942 m. Medicinos žurnale publikavo straipsnį Arteriografija kaip diagnostikos priemonė ir angiogramas. Angiografijos tobulinimo seka tokia prof. A. Dirsė 1959 m. Šv. Jokūbo ligoninėje atliko vienmomentinę angiografiją (nekeičiant kasečių), 1964 m. III Vilniaus miesto ligoninėje prof. V. Triponis dvimomentinę APIBENDRINIMAS Šie visi istoriniai faktai turėtų sužadinti kuklumą, nes visi nauji diagnostikos metodai anksčiau buvo įdiegiami labai greitai. Diagnostikos metodai tampa vis tikslesni ir mažiau pavojingi, tačiau gydytojo intelektas tebėra pagrindinis veiksnys nustatant patologiją. Sėdinčio prie sudėtingos aparatūros gydytojo dėmesys ligoniui įgauna ypatingą svarbą. teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 211

98 naujienos ir ávykiai DAR KARTĄ APIE ALKOHOLIO KANCEROGENIŠKUMĄ Pasitarimo, vykusio š. m. vasario 6-13 d. Tarptautiniame vėžio tyrinėjimo centre Lijone (Prancūzija), duomenys ONCE MORE ON THE CARCINOGENICITY OF ALCOHOL On the materials of the meeting at the International Agency for Research on Cancer (Lyon, France, the 6th 13th Feb.) L. GRICIŪTĖ Vilniaus universiteto Onkologijos institutas SUMMARY The data on the prevalence and toxicity of alcohol as well as the results of epidemiological and experimental studies on possible association between alcohol consumption and cancer were reviewed. It was confirmed that regular alcohol consumption (50 gr. of ethanol dayly) increases the risk of oral cavity pharynx, larynx, esophagus and liver cancer. Also the association of female breast and colorectal cancer was established. No increase in risk for renal, urinary bladder cancer and non-hodkin s lymphoma was observed. Alcohol dehidrogenases oxidise ethanol to acetaldehyde - the main metabolite, which is carcinogenic. Alcohol may enhance the activity of other carcinogens. Overall evaluation of the discussion: Alcoholic beverages are carcinogenic to humans. Ethanol in alcoholic beverages is carcinogenic to humans. Nors tai, kad alkoholis yra 4-6 proc. mirtingumo nuo vėžio Vakarų Europoje, JAV ir kai kuriose kitose šalyse priežastis, buvo paskelbta epidemiologų R. Dolo ir R. Peto 1984 m., vis dar tebėra neišaiškintų su alkoholio kancerogeniniu poveikiu susijusių problemų. Epidemiologinių tyrimų rezultatai vis naujų vėžio lokalizacijų atvejais nurodo priežastinį ryšį su alkoholio vartojimu. Nėra iki galo suprasti kancerogeninio alkoholio poveikio mechanizmai. Siekiant apibendrinti pastarųjų dešimtmečių tyrinėjimų duomenis, į Tarptautinį vėžio tyrinėjimo centrą buvo pakviesti 26 ekspertai iš 15 šalių. Aptarti alkoholinių gėrimų vartojimo, paplitimo, jų toksiškumo, metabolizmo tyrinėjimo duomenys, apibendrinti epidemiologiniai eksperimentų su gyvūnais ir molekuliniu lygiu atliktų tyrimų rezultatai. Epidemiologinių tyrimų rezultatai patvirtino seniau pateiktus duomenis, kad yra neabejotinas priežastinis ryšys tarp burnos ertmės, ryklės, gerklų, stemplės, pirminio kepenų vėžio. Per 100 epidemiologinių tyrimų duomenys sieja su alkoholio vartojimu ir moterų krūties vėžį, o per 50 prospektyvinių ir atvejo-kontrolės metodais atliktų tyrimų tą patį ryšį nurodo ir su storosios žarnos vėžiu. Alkoholio vartojimo įtaka nenustatyta inksto, šlapimo pūslės, ne Hodžkino limfomos atvejais. Kai kurių abejonių kelia galimas ryšys su skrandžio vėžiu. Nepakanka duomenų alkoholio vartojimo svarbai nustatyti gimdos kaklelio ir prostatos vėžio atvejais. Kokie gėrimai yra daugiau, kokie mažiau pavojingi nenurodoma. Didžiausios reikšmės turi ne gėrimo rūšis, o etanolio kiekis jame. Laikoma, kad riziką susirgti minėtų lokalizacijų vėžiu sukelia 50 g etanolio bet kokiame gėrime kasdienis ar šiaip dažnesnis vartojimas, nors kai kurie epidemiologai laiko, kad moterų krūties vėžio rizika didėja kasdien vartojant net apie 10 g etanolio. Beje, pasitarime nepaneigta kardiologų nuomonė apie galimą profilaktinį nedidelio vyno kiekio poveikį širdies ir kraujagyslių ligų atvejais. Tačiau pabrėžta, kad tai būtent vynas ir nedideliu kiekiu. Vėžio profilaktikai nerekomenduojami jokie alkoholiniai gėrimai. Patvirtinta, kad etanolis sustiprina kitų cheminių junginių, pvz., tabako dūmų, kancerogeninį poveikį. Ypač tai išryškėja bandymuose su gyvūnais, kai jiems teikiami žinomi kancerogenai kartu su etanoliu ar alkoholiniais gėrimais. Pagrindinis etanolio metabolitas yra acetaldehidas, kurio kancerogeninis poveikis įrodytas eksperimentuose su gyvūnais. Apie 95 proc. etanolio metabolizuojama kepenyse, daug mažiau kituose organuose. Bendras toksinis ir kancerogeninis alkoholio poveikis labai priklauso nuo dviejų enzimų grupių: alkoholdehidrogenazių, oksiduojančių etanolį į acetaldehidą, ir aldehiddehidrogenazių, detoksikuojančių pastarąjį junginį. Aldehiddehidrogenazių deficitas yra vienas iš svarbiausių alkoholio kancerogeniškumą lemiančių veiksnių. Tai įrodyta japonų tyrimais, atliktais lyginant asmenų, vartojančių alkoholį ir turinčių įgimtą aldehiddehidrogenazių deficitą, ar jo neturinčių individų sergamumą stemplės vėžiu. Aldehiddehidrogenazių deficitas neretas tarp Azijos gyventojų. Kai pagrindinis alkoholio metabolitas acetaldehidas nesuardomas ar ardomas lėčiau, jo daugiau aptinkama kraujyje, daugiau DNR acetaldehido aduktų nustatoma limfocituose. Be tiesioginio genotoksinio po- 212 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

99 naujienos ir ávykiai veikio per acetaldehidą alkoholis sukelia lipidų peroksidaciją ir laisvųjų radikalų susidarymą bei sutrikdo antioksidacinę sistemą, tuo pragaištingai darydamas įtaką kancerogenezei. Tačiau jo poveikis neapsiriboja tik naviko formavimosi laikotarpiu. Jau atsiradusio naviko plėtotė turi įtakos slopinant imuninę sistemą ir trikdant lytinių hormonų balansą. Apibendrinus visą paskutinių dešimtmečių spausdintą medžiagą padarytos šios išvados: alkoholiniai gėrimai kancerogeniški žmogui; etanolis, esantis alkoholiniuose gėrimuose, kancerogeniškas žmogui; visi duomenys bus paskelbti Tarptautinio vėžio tyrinėjimo centro monografijų 96 tome (IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risk to humans, IARC, Lyon, France). NAUJIENOS APIE CINAMONĄ ARBA SENOVINIS PRIESKONIS CUKRAUS PRIEŠAS J. GAUČYTĖ-PINIKIENĖ UAB Mitela Medicinos skyriaus vedėja Šiandien kiekvienas gali pasimėgauti cinamonu pagardinta šviežia bandele ar silke, paruošta su šiuo prieskoniu. O buvo laikai, kai cinamoną dovanodavo tik karaliams! Cinamono vardas kilo iš malajiško žodžio kayu manis (saldus medis), iš ten perduotas į Artimuosius Rytus (hebrajų kalba vari- qinnâmôn), Graikiją (kinnámōmon). Cinamono rūšių yra daug ( skirtingi šaltiniai nurodo nevienodą skaičių, kuris ןומניק juoja nuo 50 iki 250). Pasaulyje populiariausios yra dvi rūšys tai Cinnamomum cassia (kinų cinamonas) ir Cinnamomum zeylanicum (Ceilono cinamonas). Ceilono cinamonas minimas dar Senajame Testamente, tačiau Vakaruose iki XVI amžiaus buvo žinomas tik Kinijos cinamonas. Kinijos cinamonas neturi ceiloniškajam būdingo saldumo ir jo žievelė kiek storesnė. KAS SIEJA CINAMONĄ SU MEDICINA? Pirmieji pranešimai apie gydomąsias cinamono savybes aptinkami kinų imperatoriaus Šen-Nung-Kvan (3 a. pr. Kr.) knygoje apie augalus, Hipokratas ir Paracelsas išgarsino jį kaip vaistą, normalizuojantį menstruacijas, pagreitinantį gimdymą, stiprinantį širdį. Kiek vėliau gydytojai apie cinamoną rašė: Cinamonas išjudina šlapimą ir organizmo skysčius, stiprina skrandį, širdį ir smegenis, palengvina gimdymą, mažina dujų susidarymą. Tačiau naudojamas dideliais kiekiais gali sukelti nerimą. Rekomenduojamas pagyvenusiems žmonėms, flegmatikams ir melancholikams, visiškai netinka ūmaus ir tulžingo temperamento jaunuoliams. Kinų ir japonų medicinoje cinamono nuoviras naudojamas kraujo krešumui mažinti, trombozės profilaktikai.tačiau visai neseniai ir beveik atsitiktinai išaiškinta dar viena unikali šio senovinio prieskonio savybė. NAUJAS ATRADIMAS Tai įvyko Beltstvilio (Merilendo valstija, JAV) Žemės ūkio departameno Maisto tyrimų centre, kur buvo tiriamas įprastų maisto produktų poveikis kraujo biocheminėms savybėms. Vienas tokių produktų buvo amerikiečių mėgstamas obuolių pyragas su cinamonu. Mes manėme, kad jis gerokai pakels cukraus kiekį kraujyje, vėliau pasakojo tyrėjai, tačiau apsirikome. Obuolių pyragas su cinamonu buvo reabilituotas! Būtent tada mokslininkai atkreipė dėmesį į cinamoną. Vėliau sekė Kalifornijos mokslininkų tyrimai, kurių rezultatais remdamiesi, jie teigė, kad cinamonas gali būti naudojamas cukrinio diabeto profilaktikai ir gydymui. Šiame prieskonyje labai daug proantocianidino vieno stipriausių antioksidantų. Gerai žinoma, kad ši medžiaga stabdo aterosklerozės atsiradimą, neutralizuoja daugelį toksinų. Kalifornijos universiteto profesorius Donaldas Greivsas kartu su kolegomis nustatė, kad cinamone esantis proantocianidinas skatina gliukozės patekimą į raumenų ląsteles, kartu mažina gliukozės kiekį kraujyje bei gliukozės panaudojimą energijos gamybai. Šie mokslininkai taip pat pastebėjo, kad proantocianidinas sustiprina insulino veikimą, taigi cinamono vartojimas turėtų palengvinti kasos beta ląstelių darbo krūvį, kasai reikėtų išskirti mažiau insulino. Tyrimų rezultatai leidžia teigti, kad cinamoną galima naudoti kaip pagalbinę priemonę sergant cukralige. Kiek vėliau Pakistane buvo atliktas nedidelis klinikinis tyrimas, kuriam vadovavo prof. D. Greivso mokinys ir kolega Ričardas Andersonas. Tyrimo tikslas buvo nustatyti, ar tikrai cinamonas turi įtakos gliukozės, trigliceridų, bendrojo cholesterolio, DTL ir MTL cholesterolio kiekiui sergančiųjų II tipo diabetu kraujyje ir koks cinamono kiekis reikalingas rezultatui pasiekti. Tyrime teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 213

100 naujienos ir ávykiai dalyvavo 60 II tipo cukriniu diabetu sergančių žmonių, po 30 vyrų ir moterų, kurių amžius 52,2 ± 6,32 metai. Tyrimo dalyviai buvo atsitiktinio parinkimo būdu suskirstyti į šešias grupes. 1, 2 ir 3 grupės vartojo atitinkamai po 1, 3 ar 6 gramus cinamono per dieną, atitinkamai 4, 5 ir 6 grupės vartojo tokį pat kiekį vizualiai taip pat atrodančių placebo kapsulių. Tyrimo dalyviai kapsules vartojo 40 dienų, po to buvo 20 dienų išsivalymo periodas. Po 40 dienų visose trijose grupėse cinamonas sumažino gliukozės kiekį nevalgius (18-29%), trigliceridų (23-30%), MTL cholesterolio (7-27%) ir bendrojo cholesterolio (12-26%). Placebo grupėje jokių ženklesnių pakitimų nebuvo stebima. DTL cholesterolio kitimai visose grupėse buvo labai nedideli. Tyrimo rezultatai leidžia numanyti, kad sergančiųjų II tipo diabetu dietą papildžius cinamonu, galima būtų išvengti ar sumažinti diabeto ir kardiovaskulinių ligų sukeliamus rizikos veiksnius. SENOVINIS PRIESKONIS Atradus unikalią cinamono savybę sustiprinti insulino receptorių jautrumą ir sumažinti cukraus kiekį kraujyje, tyrimai tęsėsi. Buvo pastebėta, kad gausiai ir ilgą laiką vartojant cinamono miltelius, šis prieskonis gali pradėti kauptis organizme, nes cinamono milteliai yra netirpūs, o labai mažas cinamono kiekis neduos norimo efekto, jeigu cukraus kiekis kraujyje jau pakilęs. Mokslininkai rado sprendimą cinamono ekstraktą, kuris turi teigiamą poveikį gliukozės ir kraujo lipidams ir išvengiama gryno cinamono vartojimo. PIRMAJAI PRIVAČIAI SERGANČIŲJŲ CUKRALIGE MOKYKLAI DEŠIMT METŲ JUZEFA ULECKIENĖ Lietuvos slaugytojų diabetologų draugijos pirmininkė Jei planuojate metams pasėkite sėklą, jei planuojate dešimtmečiams pasodinkite medį, jei planuojate amžiams mokykite visuomenę. Carolyn Edwards, Kanados diabeto asociacijos Diabeto mokymo skyriaus pirmininkė Prieš 17 metų universitetinėje Raudonojo kryžiaus ligoninėje įkurta pirmoji Lietuvoje sergančiųjų cukralige mokykla. Penkių dienų mokymo programą straipsnio autorė parsivežė iš stažuotės Vokietijoje, Diuseldorfo Heinricho Heinės universitetinėje klinikoje, kur studijavo profesoriaus M. Bergerio vadovaujamos mokslininkų grupės programą. Prieš 10 metų pirmąją privačią sergančiųjų diabetu mokyklą straipsnio autorė įkūrė Medicinos diagnostikos centre (V. Grybo g., Vilniuje). Savo žinias nuolat gilino įvairiuose mokymuose: Vokietijoje, Jungtinėse Amerikos Valstijose, Didžiojoje Britanijoje, Švedijoje ir kitose šalyse. Mokykloje sergantieji cukralige mokomi pagrindinių principų: savikontrolės juostelėmis nusistatyti gliukozės kiekį kraujyje; taisyklingai maitintis, apskaičiuoti suvalgytą maistą, angliavandenių, baltymų ir riebalų kiekį gramais. O kad būtų paprasčiau, angliavandenius skaičiuoti vienetais ( 1 AV atitinka g angliavandenių); pasirinkti tinkamą insulino dozę pagal nustatytą kraujo gliukozės rodiklį ir planuojamą suvalgyti angliavandenių kiekį (vienetais); suprasti aktyvios insulino terapijos (kai insulinas leidžiamas prieš kiekvieną pagrindinį valgymą) savikontrolės ir maisto apskaičiavimo privalumus; mokėti leistis insuliną ir žinoti tam tinkamiausias kūno vietas; suprasti hipoglikemijos (per mažas gliukozės kiekis kraujyje) ir hiperglikemijos (per didelis gliukozės kiekis kraujyje) bei ketoacidozės priežastis; tinkamai elgtis atsiradus pirmiesiems gliukozės mažėjimo ar gausėjimo kraujyje simptomams. 214 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)

101 naujienos ir ávykiai Slaugytoja diabetologė J. Uleckienė moko pacientę nustatyti gliukozės kiekį kraujyje Sergančiųjų cukralige mokykloje galima įsigyti literatūros, kuri padeda daugiau sužinoti apie ligą Kiekvienas cukriniu diabetu sergantis žmogus mokomas individualiai. Į mokymus kviečiami ir sergančiojo šeimos nariai, kad jis ne tik gautų moralinį palaikymą, patarimų, sulauktų pagalbos, bet ir geriau įtvirtintų žinias. Nuolatinis cukralige sergančiųjų mokymas, gera diabeto kontrolė garantuoja geresnius gydymo rezultatus. Tai padeda sulėtinti ar net sustabdyti komplikacijų progresavimą, gerina ligonio gyvenimo kokybę, trukmę, mažina grėsmę ligai progresuojant tapti invalidu. Taigi pacientų mokymas duoda naudą ne tik pačiam sergančiajam, bet ir neabejotiną privalumą valstybės ekonomikai, nes išvengiama milžiniškų lėšų komplikacijoms gydyti. Šio straipsnio autorė, remdamasi Diuseldorfo Heinricho Heines universitetinės klinikos mokslininkų grupės, vadovaujamos profesoriaus M. Bergerio, programa, parengė 5 dienų sergančiųjų cukralige mokymus Medicinos diagnostikos centre. I pamoka. Susipažįstama su pacientu, tvarkoma dokumentacija, surenkama anamnezė. Pacientui suteikiama bendroji informacija apie diabetą, išaiškinami savikontrolės pagrindai, hipoglikemijos priežastys ir jos vengimo būdai. Išdėstomi kojų priežiūros pagrindai. Sergantysis išmokomas pildyti ligos kontrolės dienyną. II pamoka. Pacientas mokomas tinkamai planuoti mitybą, apibūdinti maisto produktų grupes, apskaičiuoti angliavandenių ir energijos poreikį atsižvelgiant į savo fizinį aktyvumą. III pamoka. Ligonis susipažįsta su insulino leidimosi technika, preparato laikymo sąlygomis, švirkštais, injektoriais, insulino veikimu ir šalutiniu poveikiu, dozės korekcija. Pacientas gauna informaciją apie peroralinį gydymą. IV pamoka. Sergantysis gauna žinių apie hipoglikemiją, hiperglikemiją, ketoacidozę, šių negalavimų simptomus, vengimo būdus ir gydymą. Akcentuojama fizinio aktyvumo nauda, aptariami šeimos planavimo ir nėštumo klausimai. V pamoka. Aptariamos diabeto komplikacijos ir jų vengimo priemonės. Pacientai supažindinami su kontroliniais tyrimais, atsakoma į iškilusius klausimus. Sergančiųjų cukralige mokymas yra itin svarbus ir visą ligonio gyvenimą trunkantis procesas. Dar 1930 m. garsusis Amerikos diabetologas Elliot Joslin teigė, kad tik žinojimas, supratimas ir prisitaikymas lemia veiksmingą diabeto kontrolę. Diabetas brangiai kainuojanti liga, todėl svarbu išmokyti žmogų ją valdyti, kad išvengtų sunkių komplikacijų arba jas atitolintų. Sužinojęs, kad susirgo diabetu, žmogus išgyvena šoką, baimę, sielvartą, depresiją, o kartais net pykčio protrūkį. Tokiu atveju jam būtina ne tik medikų, bet ir šeimos bei draugų parama. Slaugytojas diabetologas padeda ligoniui suprasti, kas įvyko, suteikia žinių, kaip elgtis sergant diabetu, kaip kontroliuoti ligą. Sergantysis privalo įsisąmoninti, kad visa tai, tinkamas režimas turi įtakos gydymo rezultatams. Cukrinis diabetas skiriasi nuo kitų lėtinių ligų tuo, kad, siekiant geresnių gydymo rezultatų, pagrindinis vaidmuo tenka pačiam sergančiajam. Diabetas tampa gyvenimo būdu. Jo kontrolės tikslas gerinti ligonio savijautą, mažinti gliukozės kiekį kraujyje, stengtis šį rodiklį palaikyti kuo artimesnį sveiko žmogaus rodikliui. Siekiama užtikrinti gerą lipidų metabolizmą, stengtis atitolinti ir išvengti lėtinių komplikacijų. teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2) 215

102 naujienos ir ávykiai Diabetas valdoma liga. Koreguojant gyvenimo būdą, diabetą galima pažaboti. Diabeto mokykloje sergantieji išmokomi pagrindinių sėkmingo ligos kontrolės taisyklių: mitybos; fizinio aktyvumo; tinkamo medikamentų vartojimo; savikontrolės. Sergančiųjų diabetu mokymo poreikis vis didėja, nes cukrinis diabetas yra sparčiai plintanti lėtinė neinfekcinė metabolinė liga, pastaruoju metu įgaunanti epidemijos pobūdį. Sergamumas II tipo cukriniu diabetu didėja visose žmonių amžiaus grupėse. Manoma, kad 2025 m. pasaulyje juo sirgs apie 333 mln. gyventojų. Daugiau nei 2/3 diabeto atvejų tenka išsivysčiusioms šalims, jų nuolat daugėja ir Lietuvoje. Sveikatos apsaugos ministerijos duomenimis, 2006 m. Lietuvoje diabetu sirgo apie 70 tūkst. gyventojų. Nereti atvejai, kai ligonis nežino, kad serga. Šio nežinojimo kaina brangiai kainuoja ir žmogui, ir valstybei. Medicinos diagnostikos centro Diabeto mokykla savo realia kasdiene veikla prisideda prie sveikesnės mūsų visuomenės kūrimo. Tik sveiki, darbingi, kūrybingi ir laimingi žmonės tobulina ir turtina savo valstybę. LIX VILNIAUS UNIVERSITETO MEDICINOS FAKULTETO STUDENTŲ MOKSLINĖS DRAUGIJOS KONFERENCIJA MIGLĖ ŠUMKAUSKAITĖ VU Medicinos fakulteto Studentų mokslinės draugijos tarybos pirmininkė Šių metų balandžio 23 gegužės 3 dienomis vyko jau LIX Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Studentų mokslinės draugijos konferencija, organizuojama Vilniaus universiteto ir Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Studentų mokslinės draugijos. Beveik dvi savaites trukusios konferencijos metu buvo pristatyta šimtas mokslinių tiriamųjų studentų darbų, kuriuos, vadovaujami įvairių sričių specialistų, paruošė VU Medicinos fakulteto auklėtiniai ir svečiai iš Kauno medicinos universiteto. Didžiausia dalis šių metų konferencijoje perskaitytų darbų buvo iš pediatrijos, visuomenės sveikatos ir slaugos sričių. Konferenciją vainikavo gegužės trečią dieną Medicinos fakultete įvykęs baigiamasis posėdis, kurio metu buvo pakartotinai pristatyti 11 geriausiais pripažintų darbų. Didžiausią susidomėjimą ir vertinimo komisijos palankumą šių metų konferencijos baigiamojo posėdžio metu pelnė reabilitacijai, sporto ir fizinei medicinai atstovaujantis darbas Vilniaus universiteto fakultetų aplinkos pritaikymo studentams, Žurnalo Medicinos teorija ir praktika vyr. redaktoriaus pavaduotoja doc. med. dr. D. Triponienė sveikina baigiamojo posėdžio dalyvius Doc. A. Laurinavičius sveikina geriausio darbo autorius: T. Aukštikalnį, K. Bufaitę ir O. Šimaitytę 216 teorija ir praktika T. 13 (Nr. 2)