Patologiniu nutukimu sergančių pacientų kepenų histologinių pokyčių vertinimas

Transcription

1 79 ISSN , ISSN (online) htt:// LIETUVOS CHIRURGIJA Lithuanian Surgery 2012, 11 (3 4), Patologiniu nutukimu sergančių acientų keenų histologinių okyčių vertinimas The histological liver evaluation in morbidly obese subjects Karolis Čekas 1, Gintautas Brimas 1, Arvydas Laurinavičius 2, Aušrinė Barakauskienė 3 1 Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas, M. K. Čiurlionio g. 21, LT Vilnius 2 Valstybinis atologijos centras, P. Baublio g. 5, LT Vilnius 3 UAB Patologijos diagnostika, P. Baublio g. 4, LT Vilnius 1 Vilnius University Faculty of Medicine, M. K. Čiurlionio str. 21, LT Vilnius, Lithuania 2 National Centre of Pathology, P. Baublio str. 5, LT Vilnius, Lithuania 3 JSC Patologijos Diagnostika, P. Baublio str. 4, LT Vilnius, Lithuania Tyrimo tikslas Įvertinti atologiniu nutukimu sergančių acientų keenų histologinius okyčius ir nustatyti galimus ryšius su demografiniais, kūno masės, laboratoriniais rodikliais bei gretutinėmis ligomis. Ligoniai ir metodai Persektyviajame tyrime dalyvavo 103 acientai, kuriems buvo atlikta laaroskoinė skrandžio ajuosimo reguliuojama juosta oeracija kūno masei mažinti. Jos metu 98 (95,1 roc.) acientams buvo atlikta keenų stulelinė biosija. Rezultatai Statistiškai atikimas ryšys siejo histologinius keenų rodiklius: 1) steatozę su vyriška lytimi ( = 0,012), asartataminotransferaze (AST) ( = 0,003), alaninaminotransferaze (ALT) ( = 0,003); 2) balioninę degeneraciją su AST (=0,036), gamaglutamiltransferaze (GGT) ( = 0,018); 3) skiltinį uždegimą su cukriniu diabetu (CD) ( = 0,006); 4) ortinį uždegimą su trigliceridais ( = 0,011), hiertenzija ( = 0,01), miego anėja ( = 0,028), hiertenzija su miego anėja ( = 0,033); 5) fibrozę su AST ( = 0,016), GGT ( = 0,013), trigliceridais ( = 0,011), CD ( = 0,006), hiertenzija ( = 0,04); 5) nealkoholinės keenų suriebėjimo ligos aktyvumo indeksą su kūno masės indeksu ( = 0,032), AST ( = 0,001), ALT ( = 0,012), GGT ( = 0,038), CD ( = 0,029); 6) fibrozės ir uždegimo indeksą su AST ( = 0,048), hiertenzija ( = 0,007), CD ( = 0,007). Išvados Didesnio laisnio steatozė koreliuoja su adidėjusiais asartataminotransferazės, alaninaminotransferazės, gama-glutamiltransferazės kiekiais. Didesnio laisnio keenų steatozė būdingesnė vyrams. Fibrozinių ir uždegiminių keenų okyčių sunkumą geriausiai atsindėjo asartataminotransferazė ir trigliceridai. Patikimas ryšys siejo cukrinį diabetą, miego anėją bei hiertenziją su nealkoholiniu steatoheatitu. Reikšminiai žodžiai: atologinis nutukimas, bariatrinė chirurgija, nealkoholinė keenų suriebėjimo liga, nealkoholinis steatoheatitas

2 80 K. Čekas, G. Brimas, A. Laurinavičius, A. Barakauskienė Objective To evaluate histological liver changes in morbidly obese atients and to look for ossible correlations with demograhic, body mass, laboratory arameters, comorbidities. Material and methods 103 atients included in our rosective study had been referred for the obesity surgery and 98 (95.1%) of them had liver biosies. Results Our study assessed significant relations of these arameters: 1) steatosis and male gender ( = 0.012), asartate transaminase (AST) ( = 0.003), alanine transaminase (ALT) ( = 0.003); 2) heatocellular ballooning AST ( = 0.036), gamma-glutamyltransferase (GGT) ( = 0.018); 3) lobular inflammation diabetes mellitus ( = 0.006); 4) ortal inflammation triglycerides ( = 0.011), hyertension ( = 0.01), obstructive slee anea ( = 0.028), hyertension with obstructive slee anea ( = 0.033); 5) fibrosis AST ( = 0.016), GGT ( = 0.013), triglycerides ( = 0.011), diabetes mellitus ( = 0.006), hyertension ( = 0.04); 5) nonalcoholic fatty liver disease activity score body mass index ( = 0.032), AST ( = 0.001), ALT( = 0.012), GGT ( = 0.038), diabetes mellitus ( = 0.029); 6) fibro-inflammation index AST ( = 0.048), hyertension ( = 0.007), diabetes mellitus ( = 0.007). Conclusions The severity of liver steatosis referably reflected asartate transaminase, alanine transaminase, gamma-glutamyltransferase. The severe liver steatosis was more common among men. The severity of liver fibrosis and inflammation referably reflected asartate transaminase, triglycerides. Diabetes mellitus, obstructive slee anea and hyertension significantly correlated with non-alcoholic steatoheatitis. Key words: morbid obesity, bariatric surgery, non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatoheatitis. Įvadas Pasaulio sveikatos organizacijos duomenimis, šiuo metu aie 1,1 milijardo žmonių turi antsvorio, beveik 500 milijonų žmonių (9,8 roc.) yra nutukę, aie 20 milijonų žmonių yra labai nutukę (kūno masės indeksas (KMI) > 50 kg/m²) [1]. Su nutukimu susijusios daugiau kai 30 įvairių ligų (hiertenzija, cukrinis diabetas ir kt.), kurių atsiradimo ir klinikinės eigos riklausomybė nuo adidėjusios kūno masės aiškiai įrodyta moksliniais tyrimais [2 6]. Tai at atologinis nutukimas yra dažnai susijęs su lengvu sisteminiu uždegimu, nealkoholine keenų suriebėjimo liga (NKSL) [7]. NKSL diagnozė riklauso nuo histologinių radinių ir aima didelę įvairovę ažeidimų (nealkoholinę steatozę (NAS), steatoheatitą (NASH) ir fibrozę, otencialiai ereinančią į cirozę), galinčių išsivystyti į keenų vėžį [8]. NKSL alitimas bendroje ouliacijoje įvairuoja nuo 3 roc. iki 24 roc. NKSL yač būdinga acientams, kurie asirenka bariatrinę chirurgiją svoriui mažinti: jiems NKSL nustatoma nuo 84 roc. iki 96 roc., iš jų roc. turi NASH, roc. fibrozę ir 2 12 roc. susisiekiančiąją fibrozę arba cirozę [9]. Darbo tikslas įvertinti atologiniu nutukimu sergančių acientų keenų histologinius okyčius ir nustatyti galimus ryšius su demografiniais, kūno masės, laboratoriniais rodikliais, gretutinėmis ligomis. Ligoniai ir metodai Leidimą atlikti ersektyvųjį vieno centro klinikinį tyrimą suteikė Lietuvos bioetikos komitetas 2008 metais lakričio 6 dieną (rotokolas Nr. 62). Į tyrimą buvo įtraukti 103 acientai, kuriems Vilniaus universitetinės ligoninės Santariškių klinikų (VUL SK) Pilvo chirurgijos centre nuo 2009 metų sausio 1 dienos iki 2010 metų sausio 31 dienos vienas chirurgas atliko laaroskoines skrandžio ajuosimo reguliuojama juosta oeracijas kūno masei mažinti. Jų metu 98 (95,1 roc.) acientams iš keenų arenchimos buvo aimti du stuleliai audinio, naudojant biosinę adatą ir automatinį biotatorių (Pro-Mag 2.2). Į tyrimą įtraukti ne jaunesni kai 18 metų ir ne vyresni kai 70 metų acientai, sergantys atologiniu nutukimu (KMI 40 kg/m² arba KMI 35 kg/m², kai yra su nutukimu susijusių gretutinių ligų). Neįtraukimo kriterijai: buvusi HCV, HBV infekcija, alkoholio vartojimas (> 20 g/dieną), kontraindikacijos atlikti laaroskoinę oeraciją, ankstesnė nutukimo gydymo oeracija, nėštumas ir aciento

3 Patologiniu nutukimu sergančių acientų keenų histologinių okyčių vertinimas 81 atsisakymas dalyvauti tyrime (žr. 1 av.). Informacinį sutikimą oeruotis asirašė visi acientai. Tyrimą vertino daugiadiscilinė komanda, kurią sudarė endokrinologas, gastroenterologas, dietologas, kardiologas, atologas ir abdominalinis chirurgas. Visiems agal tyrimo rotokolą įtrauktiems acientams buvo atlikta fizinis ištyrimas, antroometriniai, kraujo saudimo matavimai, kraujo tyrimas, 12 derivacijų liver disease activity score) steatozės (0 3), skiltinio uždegimo (0 3) ir heatocitų balioninės degeneracijos (0 3) balų suma. Pagal NAI NKSL gali būti lengva ( 2 balų), vidutinio sunkumo (3 4 balai) ir sunki ( 5 balai). Portinis uždegimas: 0 (nėra), 1 (yra). Fibrozė: 0 (nėra), 1 (nedidelė erisinusoidinė arba ortinė), 2 (didelė nesusisiekiančioji erisinusoidinė arba eriortinė), 3 (susisiekiančioji), 4 (keenų cirozė). Lėtiniam Oeruoti acientai N = 98 Įtraukimo į tyrimą kriterijai: amžius nuo 18 iki 70 metų atologinis nutukimas (KMI 40 kg/m 2 arba KMI 35 kg/m 2 ir gretutinės ligos) nesirgęs HCV, HBV alkoholio vartojimas <20 g/dieną aciento sutikimas dalyvauti tyrime. Keenų biosija N = 98 1 av. Įtraukimo į tyrimą kriterijai. HCV, HBV heatito C, B virusai elektrokardiograma, viršutinės virškinimo trakto dalies endoskoija, ilvo sonoskoija. Tai at buvo amatuota kūno masė, riebalinei kūno masei (RKN) įvertinti atlikta kūno sudėties (laštakos ir ėdos bioelektrinio imedanso) analizė. Viršnorminė kūno masė (VKM) askaičiuota naudojant formulę: VKM = kūno masė (kg) normali kūno masė (kg). Normali kūno masė buvo nustatoma agal formulę: (ūgis metrais)² 25. Keenų atologinis tyrimas atliktas Valstybiniame atologijos centre. Keenų morfologiniai okyčiai vertinti balais: steatozė 0 (išlitusi < 5 roc.), 1 (5 33 roc. 2 (34 66 roc.), 3 (> 66 roc.); heatocitų balioninė degeneracija 0 (balioninių ląstelių nėra), 1 (kelios), 2 (daug); skiltinis uždegimas 0 (židinių nėra), 1 ( 2), 2 (3 4), 3 (> 4). NKSL sunkumas buvo vertinamas naudojant nealkoholinės keenų suriebėjimo ligos aktyvumo indeksą NAI (angl. nonalcoholic fatty uždegimui neriklausomai nuo steatozės įvertinti naudotas fibrozės ir uždegimo indeksas (fibrozės, ortinio ir skiltinio uždegimų balų suma). Naudojant šį metodą keenų ažeidimo nėra, kai balų suma lygi 0, nedidelį ažeidimą rodo 1 arba 2 balai, didelį > 2 balai [7]. Laboratorinei analizei kiekvienam tiriamajam o 12 val. nakties badavimo buvo aimtas veninio kraujo mėginys. VUL SK Laboratorinės diagnostikos centre standartiniais laboratorijos metodais vertinta agrindinė liidų aykaitos rograma (bendrasis cholesterolis (Chol), trigliceridai (TG), didelio tankio lioroteinų cholesterolis (DTL-chol), mažo tankio lioroteinų cholesterolis (MTL-chol)), keenų biocheminiai rodikliai (AST, ALT, ŠF, GGT). Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant šias komiuterines rogramas SPSS (Socialinių mokslų statistikos aketas rogramai Windows, Čikaga, Ilinojus, JAV) ir Microsoft Excel 2007 (rogramai Win-

4 82 K. Čekas, G. Brimas, A. Laurinavičius, A. Barakauskienė dows ). Askaičiuoti kiekybinių rodiklių vidurkiai, standartinio nuokryio reikšmės (SDS). Kokybiniai rodikliai ateikti absoliučiaisiais skaičiais ir rocentine išraiška. Dviejų neriklausomų gruių kiekybinių rodiklių vidurkiams alyginti taikytas neorinis abiusis Stjudento t testas, esant trims ir daugiau neriklausomų imčių ANOVA. Nominalūs duomenys vertinti agal χ² kriterijų. Duomenų skirtumai buvo statistiškai atikimi, jeigu aklaidos tikimybės reikšmė < 0,05. Tyrimo rezultatai 103 acientų amžiaus vidurkis buvo 45,9 ± 11,7 (21 70) metų, vidutinė kūno masė 137,6 ± 24,4 (87,4 199,3) kg, KMI 47,5 ± 7,3 (35 68,3) kg/m², RKN 60,4 ± 12,9 (33,4 95,5) kg. Iš 103 acientų 69 buvo moterys (67 roc.) ir 34 vyrai (33 roc.). Nustatytų gretutinių ligų alitimas ateikiamas 2 aveiksle. Iš 103 acientų 33 (32 roc.) diagnozuotas antro tio cukrinis diabetas, 53 (51,5 roc.) gastroezofaginis refliuksas, 82 (79,6 roc.) arterinė hiertenzija, 29 (28,2 roc.) kvėavimo sistemos ligos (lėtinė obstrukcinė laučių liga, bronchinė astma), 28 (27,2 roc.) miego anėja (diagnozuota tik agal klinikinius simtomus), 21 (20,4 roc.) širdies ligos (aritmija, išeminė širdies liga, širdies neakankamumas), 19 (18,4 roc.) lytinės sistemos ligos (olicistinių kiaušidžių sindromas, nevaisingumas, mėnesinių ciklo sutrikimai, disfunkciniai kraujavimai), 28 (27,2 roc.) tulžies ūslės akmenligė, 62 (60,2 roc.) sąnarių ir nugaros skausmai, 34 (33 roc.) kojų venų varikozė, 6 (5,8 roc.) dramblialigė, 11 (10,7 roc.) soriazė, 24 (23,3 roc.) skydliaukės ligos (difuzinė mazginė struma), 9 (8,7 roc.) urologinės ligos (šlaimo nelaikymas, inkstų funkcijos neakankamumas), 13 (12,6 roc.) deresija ir 6 (5,8 roc.) ilvo sienos išvarža. Histologinio tyrimo metu keenų steatozė nustatyta 88 (89,8 roc.) acientams, heatocitų balioninė degeneracija 23 (23,4 roc.), skiltinis uždegimas 18 (18,3 roc.), ortinis uždegimas 59 (60,2 roc.), fibrozė 56 (57,1%) (žr. 3 av.). Vertinant agal lytį ženklesnė steatozė nustatyta vyrams ( = 0,012). Matoma tendencija, kad ortinis uždegimas būdingesnis vyresnio amžiaus acientams ( = 0,067). Statistiškai atikimai didesnės KMI reikšmės nustatytos esant didesnėms NAI reikšmėms ( = 0,032). Tai at matoma tendencija, kad svorio, KMI, VKM 2 av. Gretutinių ligų alitimas tar atologiškai nutukusių acientų

5 Patologiniu nutukimu sergančių acientų keenų histologinių okyčių vertinimas Histologinių keenų okyčių asiskirstymas roc., N = Steatozė Balioninė degeneracija Skiltinis uždegimas Portinė degeneracija Fibrozė 3 av. Histologiniai keenų okyčiai reikšmės būna didesnės esant ortiniam uždegimui, labiau išlitusiai fibrozei. Tačiau suskirsčius acientus į dvi grues (fibrozė yra (n = 42), nėra (n = 56)), svorio, KMI rodiklius su fibrozės buvimu susiejo statistiškai atikimas ryšys ( < 0,05). Statistiškai atikimai didesnės AST reikšmės nustatytos esant didesnio laisnio steatozei ( = 0,003), heatocitų balioninei degeneracijai ( = 0,036), fibrozei ( = 0,016), aukštesnėms NAI ( = 0,001), fibrozės ir uždegimo indekso reikšmėms ( = 0,048). Didesnės ALT reikšmės nustatytos esant labiau išlitusiai steatozei ( = 0,003), fibrozei (matoma tik tendencija, = 0,078), aukštesnėms NAI reikšmėms ( = 0,012). Reikšmingai didesnės GGT reikšmės nustatytos esant gausesnei heatocitų balioninei degeneracijai ( = 0,018), aukštesnėms NAI reikšmėms ( = 0,038), didesnio laisnio fibrozei ( = 0,013), steatozei (matoma tik tendencija, = 0,059). Tačiau suskirsčius steatozės grues į dvi (< 34 roc. (N = 60), 34 roc. (N = 38)) GGT arodė statistiškai atikimą ryšį ( = 0,031). 1 lentelė. Steatozės išlitimas agal 4 laisnius < 5 roc. (N = 15) 5 33 roc. (N = 45) vidurkis ± SD/ roc. (N = 24) vidurkis ± SD/ > 66 roc. (N = 14) vidurkis ± SD/ AST (U/L) 24,2 ± 13,5 27,2 ± 13,2 33,4 ± 14,5 42,0 ± 19,6 0,003 ALT (U/L) 28,2 ± 19,4 38,5 ± 28,5 57,3 ± 34,9 60,6 ± 29,7 0,003 GGT (U/L) 28,2 ± 17,9 38,6 ± 31,1 86,4 ± 134,2 78,43 ± 123,8 0,059 Vyrai 3 (9,1) 10 (30,3) 14 (42,4) 6 (18,2) Moterys 12 (18,5) 35 (53,8) 10 (15,4) 8 (12,3) 0,012 Hiertenzija (nėra) 7 (18,0) 8 (38,9) 3 (44,4) 0 (16,7) Hiertenzija (yra) 8 (10,0) 37 (46,3) 21(26,2) 14 (17,5) 0,008 CD (nėra) 12 (18,5) 33 (50,8) 11 (16,9) 9 (13,8) CD (yra) 3 (9,0) 12 (36,4) 13 (39,4) 5 (15,2) 0,079 AST asartataminotransferazė, ALT alaninaminotransferazė, GGT gama-glutamiltransferazė, CD cukrinis diabetas.

6 84 K. Čekas, G. Brimas, A. Laurinavičius, A. Barakauskienė Statistiškai reikšmingai adidėję TG nustatyti esant ortiniam uždegimui ( = 0,011) ir labiau išlitusiai fibrozei ( = 0,011). Cukrinis diabetas statistiškai reikšmingai dažniau nustatomas acientams, kuriems yra skiltinis uždegimas ( = 0,006), didesnio laisnio fibrozė ( = 0,006), steatozė (matoma tik tendencija, =0,079), didesnės NAI ( = 0,029), fibrozės ir uždegimo indekso ( = 0,007) reikšmės. Suskirsčius acientus agal steatozinius keenų okyčius į dvi grues (< 34 roc. (N = 60), 34 roc. (N = 2 lentelė. Heatocitų balioninė degeneracija Balioninių ląstelių rearate nėra (N = 75) Kelios (N = 16) Daug (N = 7) AST (U/l) 28,5 ± 14,1 33,4 ± 18,1 43,3 ± 18,0 0,036 GGT (U/L) 47,9 ± 61,6 46,8 ± 29,0 142,0 ± 246,0 0,018 CD (nėra) 53 (81,5) 10 (15,4) 2 (3,1) CD (yra) 22 (66,7) 6 (18,2) 5 (15,1) 0,074 3 lentelė. Skiltinis uždegimas Nėra (N = 80) Yra (N = 18) AST (U/L) 29,1 ± 14,9 36,1 ± 16,9 0,082 CD (nėra) 58 (89,2) 7 (10,8) CD (yra) 22 (66,7) 11 (33,3) 0,006 4 lentelė. Portinis uždegimas Nėra (N = 39) Yra (N = 59) Amžius (metais) 43,5 ± 11,1 47,8 ± 11,5 0,067 Svoris (kg) 133,0 ± 24,0 141,5 ± 25,0 0,097 KMI (kg/m²) 45,9 ± 6,6 48,7 ± 7,9 0,074 VKM (kg) 60,9 ± 19,8 68,2 ± 22,5 0,104 AST (U/L) 27,8 ± 17,1 32,1 ± 14,1 0,184 TG (mmol/l) 1,8 ± 0,7 2,6 ± 2,2 0,011 Hiertenzija (nėra) 12 (66,7) 6 (33,3) Hiertenzija (yra) 27 (33,8) 53 (66,2) Miego anėja (nėra) 33 (46,5) 38 (53,5) Miego anėja (yra) 6 (22,2) 21 (77,8) Hiertenzija ir miego anėja (nėra) 34 (45,9) 40 (54,1) Hiertenzija ir miego anėja (yra) 5 (20,8) 19 (79,2) KMI kūno masės indeksas, VKM viršnorminė kūno masė, TG trigliceridai 0,010 0,028 0,033

7 Patologiniu nutukimu sergančių acientų keenų histologinių okyčių vertinimas 85 5 lentelė. Fibrozės išlitimas agal tris grues 0 (N = 42) vidurkis±sd/ 1 (N = 22) vidurkis±sd/ 2 (N = 34) vidurkis±sd/ Svoris (kg) 132,3 ± 25,4 146,1 ± 28,8 140,1 ± 19,7 0,089 KMI (kg/m²) 45,6 ± 6,6 49,4 ± 7,9 48,8 ± 8,0 0,079 VKM (kg) 60,6 ± 21,6 73,5 ± 27,2 65,9 ± 16,0 0,074 AST (U/L) 26,2 ± 13,8 29,1 ± 12,8 36,3 ± 17,4 0,016 ALT (U/L) 39,0 ± 35,8 40,7 ± 27,3 54,4 ± 24,9 0,078 GGT (U/L) 29,7 ± 22,1 50,6 ± 36,9 87,4 ± 135,2 0,013 TG (mmol/l) 1,7 ± 0,6 3,0 ± 2,7 2,5 ± 1,8 0,011 Hiertenzija (nėra) 12 (66,7) 4 (22,2) 2 (11,1) Hiertenzija (yra) 30 (37,5) 18 (22, 5) 32 (40,0) 0,040 CD (nėra) 30 (46,2) 19 (29,2) 16 (24,6) CD (yra) 12 (36,4) 3 (9,1) 18 (54,5) 0,006 6 lentelė. NAI gruių rodiklių alyginimas 2 (N = 67) 3 4 (N = 23) 5 (N = 8) KMI (kg/m²) 46,4 ± 6,7 51,1 ± 9,2 46,8 ± 6,2 0,032 AST (U/L) 26,8 ± 13,1 35,4 ± 16,4 45,9 ± 19,5 0,001 ALT (U/L) 39,9 ± 32,7 48,9 ± 21,3 73 ± 25,6 0,012 GGT (U/L) 41,1 ± 32,4 93,8 ± 164,3 52,9 ± 23,3 0,038 CD (nėra) 50 (76,9) 12 (18,5) 3 (4,6) CD (yra) 17 (51,5) 11 (33,3) 5 (15,2) 0,029 7 lentelė. Fibrozės ir uždegimo indekso gruių rodiklių alyginimas Keenų ažeidimo nėra (N = 34) Nedidelis (N = 30) Didelis (N = 34) AST (U/L) 25,8 ± 15,0 30,3 ± 14,4 35,0 ± 16,0 0,048 Hiertenzija (nėra) 12 (66,7) 3 (16,7) 3 (16,7) Hiertenzija (yra) 22 (27,5) 27 (33,8) 31 (38,8) 0,007 CD (nėra) 24 (36,9) 25 (38,5) 16 (24,6) CD (yra) 10 (30,3) 5 (15,2) 18 (54,5) 0,007 38)), CD arodė statistiškai atikimą ryšį ( = 0,022). Tai at matoma tendencija ( = 0,074), kad CD dažniau nustatomas esant heatocitų balioninei degeneracijai. Hiertenzija yra statistiškai dažnesnė esant ortiniam uždegimui ( = 0,01), labiau išlitusiai steatozei ( = 0,008), fibrozei ( = 0,04), aukštesniam fibrozės ir uždegimo indeksui ( = 0,007). Portinis uždegimas statistiškai atikimai dažniau buvo nustatomas esant miego anėjai ( = 0,028) ir miego anėjai kartu su hiertenzija ( = 0,033). Visi kiti rodikliai (RKM, Chol, DTL-chol, MTLchol, ŠF) ir kitos gretutinės ligos neturėjo statistiškai atikimo ryšio su keenų histologiniais okyčiais.

8 86 K. Čekas, G. Brimas, A. Laurinavičius, A. Barakauskienė Rezultatų atarimas Suratimas aie NASH atogenezę vis dar yra diskutuotinas. Jau raėjo dešimtmetis, kai buvo asiūlyta dviejų smūgių (angl. two-hit ) hiotezė, aaiškinanti keenų okyčių rogresavimo stadijas sergant NKSL. Pirmas smūgis yra trigliceridų kauimasis heatocituose daugiausia dėl metabolinio balanso sutrikimo (nutukimo, atsarumo insulinui ir diabeto). Antras smūgis siejamas su tuo, kad liidų risiildę heatocitai tama labiau ažeidžiami kitiems faktoriams (citokinams ir oksidaciniam stresui), lemiantiems NAS erėjimą į NASH [10 13]. Neseniai ateikta alternatyvi teorija aie liotoksinę riebalų rūgščių reikšmę keenų ažeidimui, ereinančiam į NASH ir vykstančiam lygia greta su trigliceridų lašelių kauimusi (steatozės rogresavimu) [14]. Keletas studijų asiūlė neinvazinius metodus, kuriais būtų galima agrįsti NKSL diagnozę ir akeisti ligai nustatyti įrastai naudojamą keenų biosiją. Į šiuos algoritmus yra įtraukiami demografiniai rodikliai (amžius, lytis), įvairūs kraujo tyrimo rezultatai bei gretutinės ligos (hiertenzija, cukrinis diabetas) [15]. Vis dėlto šie žymenys nėra akankamai secifiški ir jautrūs, kad būtų galima atskirti arastą steatozę nuo NASH ir nustatyti fibrozę bei jos stadiją [16]. Tad keenų biosija vis dar lieka geriausias metodas NKSL diagnozei nustatyti ir ligos sunkumui vertinti. Mūsų tyrimo duomenimis, didesnio laisnio steatozė statistiškai atikimai būdingesnė vyrams. Tačiau matoma tik tendencija, kad ortinis uždegimas dažniau nustatomas vyresnio amžiaus acientams. Panašiuose straisniuose vyriškoji lytis yra riskiriama rie NKSL rizikos veiksnių [17], o su vyresniu amžiumi NKSL alitimas didėja [18]. Kūno masės rodikliai statistiškai atikimai koreliavo tik su sunkesniu keenų ažeidimu: KMI didesnės reikšmės nustatytos esant aukštesniam NAI, o didesnis svoris ir KMI esant fibrozei. Tai at astebėta tendencija, kad didesnis KMI yra būdingesnis ortiniam uždegimui. Tokius rezultatus galime aaiškinti tuo, kad acientai agal kūno masės rodiklius nebuvo lyginami su sveikąja ouliacija. Esant sunkesniam keenų ažeidimui AST reikšmės buvo didesnės beveik su visais histologiniais keenų rodikliais, NAI bei fibrozės ir uždegimo indeksais. Tik esant ortiniam ir skiltiniam uždegimui statistinio atikimumo nebuvo, nors ir tais atvejais AST kiekio kraujyje vidurkis buvo didesnis. Straisniuose teigiama, kad šiek tiek adidėję serumo aminotransferazių kiekiai yra irmiausiai nustatomas akitimas sergant NKSL. Vis dėlto kiti autoriai teigia, jog keenų fermentų reikšmės tokiais atvejais gali būti normos ribose net iki 78 roc. acientų [19, 20]. Kalbant aie ALT statistiškai atikimas ryšys nustatytas su didesniu keenų steatozės laisniu ir NAI indekso reikšmėmis. Literatūroje rašoma, kad ištisas histologinių okyčių sektras gali būti randamas acientams, kurių ALT reikšmės yra normalios [21, 22], o tiek ALT, tiek AST kiekio adidėjimas arastai būna nedidelis, kai ir mūsų tiriamiesiems mažiau kai 4 kartus nei viršutinė normos riba [20, 23]. Mūsų tyrimo duomenimis, GGT kiekio statistiškai reikšmingas adidėjimas nustatytas esant gausesnei heatocitų balioninei degeneracijai, aukštesnėms NAI reikšmėms, labiau išlitusiai steatozei ir fibrozei. Straisniuose rašoma, kad GGT kiekis serume dažnai būna adidėjęs NKSL sergantiems acientams ir yra susijęs su didesniu mirtingumu [24, 25]. Tai at nurodoma, kad adidėjusios serumo GGT reikšmės yra susijusios su ažengusia fibroze ištirtų 50 acientų duomenys arodė, kad rognozuojant ažengusią fibrozę agal GGT lotas o AUROC kreive lygus 0,74, o jei GGT yra 96,5 U/L, šio rodiklio jautrumas rognozuojant ažengusią fibrozę yra 83 %, o secifiškumas 69 % [26]. Statistiškai reikšmingai adidėję TG kiekiai nustatyti esant ortiniam uždegimui ir labiau išlitusiai fibrozei. Straisniuose šis rodiklis ateikiamas kai vienas iš žymenų, įeinančių į neinvazyvius NAS diagnostikos modelius [16]. Šarminės fosfatazės kiekis kartais randamas adidėjęs, bet retai būna vienintelis akitęs keenų funkcijos rodiklis [27]. Mūsų tyrimo duomenimis, šarminės fosfatazės nesiejo atikimas ryšys nė su vienu rodikliu. Cukrinis diabetas turėjo atikimą ryšį su daugeliu keenų histologinių okyčių rodiklių: skiltiniu uždegimu, fibroze, steatoze, aukštesnėmis NAI, fibrozės ir uždegimo indekso reikšmėmis. Straisniuose teigiama, kad cukrinis diabetas yra vienas iš veiksnių, lemiančių metabolinio balanso sutrikimą organizme, dėl kurio heatocituose kauiasi trigliceridai ir susergama NKSL [12]. Mūsų tyrimo duomenimis, arterinė hiertenzija statistiškai atikimai dažniau nustatyta esant didesniems

9 Patologiniu nutukimu sergančių acientų keenų histologinių okyčių vertinimas 87 steatoziniams ir fibroziniams keenų okyčiams, esant ortiniam uždegimui bei aukštesniam fibrozės ir uždegimo indeksui. Kiti tyrėjai teigia, kad arterinė hiertenzija yra vienas iš NASH rizikos veiksnių, riklausančių metaboliniam sindromui [9], tai at vienas iš žymenų, įeinančių į NASH diagnostikos metodus [16]. Mes nustatėme, kad esant miego anėjai bei miego anėjai kartu su hiertenzija statistiškai atikimai dažnesnis buvo ortinis uždegimas. Lėtinę intermituojančią hioksiją, asireiškiančią atologiniu nutukimu sergantiems acientams, arašančiuose straisniuose teigiama, kad ši būklė, be sisteminio uždegimo, gali skatinti ir okyčius keenyse, būti neriklausomas arastos steatozės erėjimo į NASH veiksnys [7]. Išvados Esant didesnio laisnio steatozei nustatyti statistiškai reikšmingai adidėję asartataminotransferazės, alaninaminotransferazės, gama-glutamiltransferazės kiekiai. Didesnio laisnio keenų steatozė būdingesnė atologiniu nutukimu sergantiems vyrams. Fibrozinių ir uždegiminių keenų okyčių sunkumą geriausiai atsindėjo asartataminotransferazė ir trigliceridai. Cukrinis diabetas turėjo atikimą ryšį su daugeliu keenų histologinių rodiklių: didesnio laisnio skiltiniu uždegimu, fibroze, steatoze, aukštesnėmis nealkoholinės keenų suriebėjimo ligos aktyvumo, fibrozės ir uždegimo indeksų reikšmėmis. Hiertenzija tar atologiniu nutukimu sergančių acientų buvo labiausiai alitusi gretutinė liga. Jai esant statistiškai atikimai dažniau rasti didesni steatoziniai ir fibroziniai keenų okyčiai, tai at ortinis uždegimas, didesnis fibrozės ir uždegimo indeksas. Mūsų tyrimo duomenimis, esant miego anėjai, hiertenzijai ir cukriniam diabetui statistiškai atikimai dažniau buvo nustatomas nealkoholinis steatoheatitas. LITERATŪRA 1. Obesity and overweight. WHO media centre [internet, fact sheet No. 311, udated March 2011, cited March 2011]. Available from: <htt:// /fac tsheets/ fs311/ en/index.html> 2. Haslam DW, James WP. Obesity. Lancet 2005 Oct 1; 366(9492): Grundy SM. Obesity, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab Jun; 89(6): Field AE, Coakley EH, Must A, Sadano JL, Laird N, Dietz WH, Rimm E, Colditz GA. Imact of overweight on the risk of develoing common chronic diseases during a 10-year eriod. Arch Intern Med 2001 Jul 9; 161(13): Must A, Sadano J, Coakley EH, Field AE, Colditz G, Dietz WH. The disease burden associated with overweight and obesity. JAMA 1999 Oct 27; 282(16): Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. Metabolic syndrome a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation. Diabet Med 2006 May; 23(5): Aron-Wisnewsky J, Minville C, Tordjman J, Lévy P, Bouillot JL, Basdevant A, Bedossa P, Clément K, Péin JL. Chronic intermittent hyoxia is a major trigger for non-alcoholic fatty liver disease in morbid obese. Heatology 2012; 56: Fassio E, Alvarez E, Dominguez N, Landeira G, Longo C. Natural history of nonalcoholic steatoheatitis: a longitudinal study of reeat liver biosies. Heatology 2004; 40 (4): Clark JM: The eidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in adults. J Clin Gastroenterol 2006; 40(Sul 1): S Utzschneider KM, Kahn SE. Review: the role of insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91 (12): Farrell GC, Larter CZ. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis. Heatology 2006; 43: S99 S Day CP, James OF. Steatoheatitis: a tale of two hits? Gastroenterology 1998; 114 (4): Guturu P, Duchini A. Etioathogenesis of Nonalcoholic Steatoheatitis: Role of Obesity. Insulin Resistance and Mechanisms of Heatotoxicity. Int J Heatol 2012; 2012: Neuschwander-Tetri BA. Heatic liotoxicity and the athogenesis of nonalcoholic steatoheatitis: the central role of nontriglyceride fatty acid metabolites. Heatology 2010; 52 (2): Dowman JK, Tomlinson JW, and Newsome PN. Systematic review: the diagnosis and staging of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatoheatitis. Alimentary Pharmacology and Theraeutics 2011; 33 (5): Wieckowska A, and Feldstein AE. Diagnosis of nonal-

10 88 K. Čekas, G. Brimas, A. Laurinavičius, A. Barakauskienė coholic fatty liver disease: invasive versus noninvasive. Seminars in Liver Disease 2008; 28 (4): Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the eidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatoheatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: Frith J, Day CP, Henderson E, Burt AD, Newton JL. Non-alcoholic fatty liver disease in older eole. Gerontology 2009; 55(6): Browning JD, Szczeaniak LS, Dobbins R, et al. Prevalence of heatic steatosis in an urban oulation in the United States: imact of ethnicity. Heatology 2004; 40 (6): Torres DM, and Harrison SA. Diagnosis and theray of nonalcoholic steatoheatitis. Gastroenterology 2008; 134 (6): Mofrad P, Contos MJ, Haque M, et al. Clinical and histologic sectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values. Heatology 2003; 37 (6): Fracanzani AL, Valenti L, Bugianesi E, et al. Risk of severe liver disease in nonalcoholic fatty liver disease with normal aminotransferase levels: a role for insulin resistance and diabetas. Heatology 2008: 48 (3): Pratt DS, and Kalan MM. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymtomatic atients. The New England Journal of Medicine 2000; 342 (17): Haring R, Wallaschofski H, Nauck M, Dörr M, Baumeister SE, and Völzke H. Ultrasonograhic heatic steatosis increases rediction of mortality risk from elevated serum gamma-glutamyltransetidase levels. Heatology 2009; 50 (5): Ruhl CE, and Everhart JE. Elevated serum alanine aminotransferase and gamma-glutamyltransferase and mortality in the United States oulation. Gastroenterology 2009; 136 (2): Tahan V, Canbakan B, Balci H, et al. Serum gammaglutamyltransetidase distinguishes non-alcoholic fatty liver disease at high risk. Heato-Gastroenterology 2008; 55 (85): Pantsari MW, and Harrison SA. Nonalcoholic fatty liver disease resenting with an isolated elevated alkaline hoshatase. J Clin Gastroenterol 2006; 40 (7):